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Página 1 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 Patologia Patologia Pulmonar tipo de resumo: anotações de aula + conteúdo de livro O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer mais frequente do mundo, sendo o 2º mais frequente em homens e o 4º mais frequente entre as mulheres. Apesar de seu posicionamento não ser o número um de ambas as listas, ele é um câncer altamente letal. importância do diagnóstico precoce 6 • é um dos tipos mais agressivos de câncer, no qual 87% dos pacientes diagnosticados morrem devido à doença • a sobrevida em 5 anos é baixa • é um câncer que geralmente é detectado em estágios mais avançados, dificultando o seu tratamento O diagnóstico precoce auxilia no tratamento do câncer de pulmão, uma vez que quanto antes o quadro for indicado, menores as chances de já ter desenvolvido metástase e, sendo assim, maiores as chances de cura. Uma variedade de tumores benignos e malignos pode surgir no pulmão, porém 90% a 95% consistem em carcinomas, aproximadamente 5% são carcinoides brônquicos e 2% a 5% são neoplasias mesenquimais e outros tipos diversos. carcinomas O câncer de pulmão atualmente é o principal câncer diagnosticado com maior frequência no mundo e a causa de mortalidade por câncer mais comum no mundo todo. Isso se deve, em grande parte, aos efeitos carcinogênicos do tabagismo. A incidência de câncer de pulmão, entre as mulheres, tendeu a aumentar durante os últimos anos. Isso se relaciona com a maior utilização do cigarro por mulheres atualmente e uma maior susceptibilidade do organismo feminino aos efeitos deletérios carcinogênicos do cigarro. O câncer de pulmão ocorre mais frequentemente entre as idades de 40 e 70 anos, com uma incidência máxima na faixa etária de 50 ou 60. A carcinogênese é um processo, como já estudado, que ocorre em várias etapas e que, com o acúmulo de mutações, pode dar origem a um câncer. Ou seja, embora parar de fumar diminua o risco do desenvolvimento de câncer de pulmão, o indivíduo ainda pode desenvolver o quadro. etiologia e patogenia A maioria dos casos de câncer de pulmão surgem por um acúmulo gradual de anormalidades genéticas que transformam o epitélio brônquico benigno em um tecido neoplásico. A principal agressão ambienta que causa a lesão genética, nesse caso, é conhecida: a fumaça do cigarro. • tabagismo • riscos industriais • poluição do ar • genética molecular • lesões precursoras tabagismo 6 87% dos carcinomas de pulmão ocorrem em fumantes ativos ou naqueles que pararam recentemente. Em numerosos estudos retrospectivos, houve uma associação estatística invariável entre a frequência de câncer de pulmão e (1) a quantidade de fumo diário, (2) a tendência a inalar e (3) a duração do hábito de fumar. As mulheres apresentam maior suscetibilidade aos carcinógenos do tabaco que os homens. A interrupção do tabagismo por 10 anos reduz os riscos, mas nunca até os níveis de controle. Essencialmente, existe uma correlação linear entre a intensidade da exposição à fumaça do cigarro e o aparecimento de alterações epiteliais cada vez mais preocupantes, que começam com Página 2 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 metaplasia escamosa e progridem para displasia escamosa, carcinoma in situ e carcinoma invasivo. O fumo passivo ou a fumaça de tabaco ambiental contém numerosos carcinógenos humanos para os quais não existe um nível de exposição seguro. Estima-se que, a cada ano, aproximadamente 3.000 adultos não fumantes morram de câncer de pulmão como resultado da inalação passiva de fumaça. genética molecular 6 Acredita-se que as exposições citadas previamente (fumaça de cigarro, poluição do ar, radiação iônica, dentre outros) atuem ao causar alterações genéticas nas células pulmonares, que se acumulam e, eventualmente, provocam o fenótipo neoplásico. Um agrupamento familiar ocasional sugeriu uma predisposição genética, assim como o risco variável mesmo entre fumantes intensos. As tentativas de definir marcadores de susceptibilidade genética estão em andamento e, por exemplo, identificaram um papel dos polimorfismos no gene do citocromo P-450 CYP1A1. Pessoas com certos alelos de CYP1A1 apresentam maior capacidade de metabolizar pró-carcinógenos derivados da fumaça do cigarro e, como se pode imaginar, acabam possuindo um maior risco de desenvolvimento de câncer de pulmão. Vale lembrar que 25% dos cânceres de pulmão no mundo todo surgem em não fumantes, e estes são patogeneticamente distintos. Ocorrem mais comumente em mulheres, e na maioria constituem adenocarcinomas. Tendem a apresentar mutações EGFR, quase nunca apresentam mutações KRAS e as mutações p53, embora comuns, ocorrem com menor frequência. LESÕES PRECURSORAS São conhecidos 3 tipos de lesões precursoras (não-invasivas): • displasia escamosa e carcinoma in situ • hiperplasia adenomatosa atípica • hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares idiopáticas difusas É importante salientar que uma lesão precursora não obrigatoriamente irá evoluir a um quadro de câncer de pulmão, indicam apenas uma possibilidade que deve ser observada. Além disso, atualmente não é possível saber para qual tipo de câncer cada lesão precursora irá evoluir. As lesões precursoras não costumam aparecer em exames de imagem e, dessa forma, torna-se mais difícil sua identificação e acompanhamento para um diagnóstico precoce de câncer de pulmão, em caso de evolução. • em alguns casos, as lesões precursoras podem ser identificadas ao acaso e, dessa forma, deverão ser acompanhadas para que se possa observar sua evolução. hiperplasia adenomatóide atípica É uma lesão pequena de até 5mm, que aparece na microscopia como pneumócitos displásicos revestindo paredes alveolares fibróticas. Pode aparecer como lesão única ou múltipla e geralmente não evolui ao câncer. adenocarcinoma in situ O adenocarcinoma in situ possui uma maior chance de evolução à um quadro de câncer. São lesões menores que 3cm, passíveis de serem visualizadas em exames de imagem – facilitando sua identificação e acompanhamento. Na microscopia, aparecem como células displásicas que crescem ao longo do septo alveolar pré-existente. As células irão possuir mais atipias nucleares do que no caso da hiperplasia. Os adenocarcinomas in situ podem ser mucinosos ou serosos. Uma vez que ainda é um adenocarcinoma in situ (não invasor), se identificado, deve ser retirado (com margem), evoluindo para cura de um provável câncer futuro. classificação do câncer A classificação do tumor é importante para consistência no tratamento do paciente e porque fornece uma base para estudos epidemiológicos e biológicos. Página 3 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 • adenocarcionoma (mais frequente) • carcinoma de células escamosas • carcinoma de pequenas células • carcinoma de grandes células Para o uso clínico comum, contudo, os vários tipos histológicos de câncer de pulmão podem ser agrupados em dois grupos com base na probabilidade de metástases e respostas às terapias disponíveis: carcinomas de células pequenas (quase sempre metastáticos, resposta inicial alta à quimioterapia) e carcinoma de células não pequenas (menos frequentemente metastáticos, menos sensíveis). • a relação mais forte com o fumo está presente nos carcinomas de células escamosas e de células pequenas. adenocarcinoma É um tumor epitelial maligno com diferenciação glandular ou produção de mucina pelas células tumorais. O adenocarcinoma é o tipo mais comum de câncer de pulmão em mulheres e em não fumantes. Suas lesões em geral estão localizadas mais perifericamente e tendem a ser menores. A maioria é positiva para o fator de transcrição de tireoide-1 (TTF-1) e aproximadamente 80% contêm mucina. Os adenocarcinomas crescem mais lentamente que os carcinomas de células escamosas,porém tendem a apresentar metástases amplas e mais precoces. Os adenocarcinomas podem ser, histologiamente, menos ou mais diferenciados. Quimioterapia e radioterapia atuam melhor em tumores pouco diferenciados, uma vez que atuam sobre células em mitose (que se encontram em pouca quantidade em tumores bem diferenciados). carcinoma bronquioalveolar 6 Ocorre no parênquima pulmonar nas regiões bronquioalveolares terminais. Macroscopicamente, o tumor quase sempre ocorre nas porções periféricas do pulmão, seja como nódulo único ou, mais frequentemente, como múltiplos nódulos difusos, que, algumas vezes, coalescem para produzir uma consolidação semelhante a pneumonia. Os nódulos parenquimatosos apresentam transluscência mucinosa cinza, quando secreção está presente, mas em outras circunstâncias, aparecem como áreas sólidas, cinza- esbranquiçadas, que podem ser confundidas com pneumonia à inspeção macroscópica. A principal característica dos carcinomas bronquioloalveolares é seu crescimento ao longo de estruturas preexistentes, sem destruição da arquitetura alveolar. carcinoma de células escamosas É encontrado mais comumente em homens e está intimamente correlacionado a uma história de tabagismo. Histologicamente, este tumor é caracterizado pela presença de queratinização e/ou pontes intercelulares. A queratinização pode assumir a forma de pérolas escamosas (pérolas córneas) ou células individuais com citoplasma denso e acentuadamente eosinofílico. • esses aspectos são proeminentes nos tumores bem diferenciados, são facilmente vistos, mas não são extensivos em tumores moderadamente diferenciados, e são vistos focalmente nos tumores pouco diferenciados. Os carcinomas de células escamosas são geralmente precedidos por metaplasia escamosa e displasia do epitélio brônquico. O carcinoma de células escamosas possui um crescimento exofítico, podendo obstruir o brônquio e causar quadros respiratórios. Além disso, pode infiltrar o parênquima adjacente, carina e o mediastino, podendo haver necrose extensa ou cavidades. carcinoma de pequenas células Este tumor altamente maligno possui um tipo celular distinto. As células epiteliais são relativamente pequenas, com citoplasma escasso, bordas celulares pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular (padrão de sal e pimenta) e nucléolos ausentes ou pouco evidentes. Os carcinomas de células pequenas apresentam uma forte relação com o tabagismo (apenas cerca de 1% ocorre em não fumantes). Podem surgir nos brônquios principais ou na periferia do Página 4 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 pulmão e não existe uma fase pré-invasiva conhecida ou carcinoma in situ. São os tumores pulmonares mais agressivos e são virtualmente incuráveis por meio cirúrgico. São células que fazem muita mitose e, geralmente, acabam também produzindo necrose. Dificilmente são diagnosticados no início do seu desenvolvimento e, por isso, seu diagnóstico acaba sendo feito apenas quando já existe um quadro metastático. Todos os carcinomas de pequenas células são de alto grau, ou seja, todos muito agressivos. Além disso, podem possuir grânulos neuroendócrinos que geralmente estarão relacionados à produção hormonal. carcinoma de grandes células Este é um tumor epitelial maligno não diferenciado que não possui as características citológicas do carcinoma de pequenas células e diferenciação glandular ou escamosa. As células tipicamente apresentam núcleos grandes, nucléolos proeminentes e quantidade moderada de citoplasma. Os carcinomas de células grandes provavelmente representam carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas tão indiferenciados que já não podem ser reconhecidos por microscopia óptica. O carcinoma de grandes células é um diagnóstico de exclusão/diferencial, ou seja, primeiro se pensam em todos os outros tipos de carcinomas para, quando derem negativo, se pensar em carcinoma de grandes células. O diagnóstico é feito por meio de um estudo imunohistoquímico, no qual a presença ou ausência de marcadores específicos de cada carcinoma irá possibilitar a possível celularidade do tumor. • TTF1 +: adenocarcinoma pouco diferenciado • NapsinaA +: adenocarcinoma pouco diferenciado • P63/p40 +: escamoso pouco diferenciado • Todos os marcadores negativos: carcinoma de grandes células. agressividade e metástase A agressividade de um tumor se modifica conforme o tempo daquele tumor de realizar metástase, ou seja, quanto maior seu tempo para realização da metástase, maior a “janela de tempo” para o aparecimento de sintomas. O aparecimento dos sintomas é o que levará o paciente ao médico e, dessa forma, possibilitará a identificação do câncer antes da realização da metástase – melhora de prognóstico. No pulmão: escamoso é o tipo mais brando de câncer. Em caso de metástase, os carcinomas podem se estender a superfície pleural, pericárdio e cavidade pleural. Pode ocorrer por via linfática ou hematogênica, sendo comum a metástase para linfonodos traqueais, brônquios e mediastino. Disseminam-se precocemente por todo o corpo (com exceção do escamoso, que se dissemina mais tardiamente), podendo ser a primeira manifestação clínica de uma neoplasia pulmonar oculta • qualquer órgão pode ser acometido, com frequência suprarrenal, fígado, cérebro e ossos. curso clínico O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais insidiosas e agressivas do reino da oncologia. No caso real, é descoberta em pacientes por volta dos 50 anos de idade cujos sintomas têm vários meses de duração. As principais queixas de apresentação são: • tosse (75%) • perda de peso (40%) • dor torácica (40%) • dispneia (20%) Não raramente, o tumor é descoberto por sua disseminação secundária durante o curso de investigação de uma neoplasia aparentemente primária em outro local. Página 5 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 Todos os sintomas que aparecem em casos de tumores de pulmão são relacionados à quadros mais agressivos, que já fizeram invasão ou metástase. Por isso, o diagnóstico desse tipo de câncer geralmente só ocorre em casos já mais desenvolvidos do câncer. ´síndrome paraneoplásica Os carcinomas de pulmão podem ser associados a várias síndromes paraneoplásicas, algumas das quais podem preceder o desenvolvimento de uma lesão pulmonar não detectável. • Secreção de ADH (geralmente carcinoma de pequenas células) • ACTH - Síndrome de Cushing (geralmente carcinoma de pequenas células) • PTH ou seu peptídeo - Hipercalcemia (geralmente carcinoma de células escamosas) • Calcitonina - hipocalcemia (geralmente adenocarcinoma) • Gonadotrofina - ginecomastia (geralmente adenocarcinoma) • Serotonina e bradicinina - síndrome carcinoide (geralmente tumor carcinóide) A ocorrência de síndromes paraneoplásicas auxilia no diagnóstico citológico do tumor, uma vez que, por meio dos hormônios, é possível imaginar qual célula está compondo aquele nódulo. • tumores que produzem ACTH e ADH: geralmente carcinoma de pequenas células • tumores que produzem hipercalemia: carcinoma de células escamosas Os cânceres de pulmão apicais no sulco pulmonar superior tendem a invadir as estruturas neurais ao redor da traqueia, incluindo o plexo simpático cervical, e produzem um grupo de achados clínicos, que incluem dor severa na distribuição do nervo ulnar e síndrome de Horner (enoftalmia, ptose, miose e anidrose) no mesmo lado da lesão. Esses tumores também são chamados de tumores de Pancoast. tumores neuroendócrinos O pulmão normalmente contém células neuroendócrinas no interior do epitélio como células isoladas ou agrupamentos, os corpos neuroepiteliais. Embora virtualmente todas as hiperplasias de células neuroendócrinas pulmonares sejam secundárias a fibrose e/ou inflamação das vias aéreas, um distúrbio raro chamado hiperplasiade células neuroendócrinas pulmonares idiopáticas difusas parece ser o precursor para o desenvolvimento de múltiplos pequenos tumores e carcinoides típicos ou atípicos. Os tumores neuroendócrinos são classificados separadamente, uma vez que existem diferenças significativas em sua incidência, características clínicas, epidemiológicas, histológicas, moleculares e de sobrevida. • Tumorlets (pequenos tumores benignos neuroendócrinos, funcionam como lesões precursoras) • Carcinóides (tumores malignos, porém, de baixa malignidade) • Carcinoma de pequenas células • Carcinoma de grandes células neuroendócrino Os tumorlets são ninhos hiperplásicos de células neuroendócrinas, que geralmente não se transformam em lesão neoplásica invasiva. → ao serem identificados, deve ser acompanhado para observar seu desenvolvimento. carcinoides Sua incidência é igual nos dois sexos e geralmente se apresenta em pessoas que possuem menos de 40 anos de idade. → aproximadamente de 20-40% dos pacientes não são fumantes Os tumores carcinoides são neoplasias epiteliais malignas de baixo grau subclassificadas em carcinoides típicos e atípicos. Os carcinoides típicos não possuem mutações em p53 ou Página 6 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 anormalidades na expressão de BCL2 e BAX, enquanto os carcinoides atípicos exibem essas alterações em 20% a 40% e 10% a 20% dos tumores, respectivamente, podendo apresentar maior malignidade. Morfologicamente, os carcinoides podem surgir centralmente ou podem ser periféricos (maioria intrabrônquica). Ao exame macroscópico, os tumores centrais crescem como massas polipoides digitiformes ou esféricas, que se projetam comumente para a luz do brônquio, e, em geral, são cobertos por mucosa intacta. • centrais: massa polipoide esférica que se projeta na luz do brônquio, recoberta por mucosa intacta • periférico: sólido e nodular Na microscopia, se apresentam como formas organóides, trabeculares, em paliçada, faixas ou rosetas, separados por estroma de tecido conjuntivo. São células regulares, núcleos arredondados e uniformes. manifestações clínicas 6 As manifestações clínicas dos carcinoides brônquicos emanam de seu crescimento intraluminal, sua capacidade de sofrer metástases e a capacidade de algumas lesões elaborarem aminas vasoativas. Tosse persistente, hemoptise, prejuízo da drenagem de passagens respiratórias com infecções secundárias, bronquiectasia, enfisema e atelectasia são todos produtos derivados do crescimento intraluminal dessas lesões. Pode também apresentar ataques de diarreia, rubor e cianose, ocorrendo em apenas 10% dos tumores carcinoides (auxilia no diagnóstico do tumor carcinóide). tumores metastáticos O pulmão é o local mais comum de neoplasias metastáticas. Tanto carcinomas quanto sarcomas originados em qualquer parte do organismo podem se disseminar para os pulmões pelo sangue ou linfáticos ou por continuidade direta. O crescimento de tumores contíguos para os pulmões ocorre mais frequentemente nos carcinomas esofágicos e linfomas mediastinais. O padrão de crescimento metastático nos pulmões é bastante variável. Nos casos comuns, múltiplos nódulos discretos (lesões em bola de canhão) são difusos em todos os lobos, com a maioria presente na periferia. tuberculose pulmonar Entra como diagnóstico diferencial dos nódulos malignos. É uma doença crônica e sistêmica pulmonar causada por uma micobactéria. A tuberculose floresce em qualquer lugar com pobreza, aglomeração e doença debilitante crônica. Condições que aumentam o risco de tuberculose: diabetes melito, linfoma de Hodgkin, doença pulmonar crônica (como silicose), insuficiência renal crônica, desnutrição, alcoolismo e imunossupressão. • Morfologia: complexo de Ghon (lesão de parênquima pulmonar com envolvimento de nódulos regionais). tuberculose secundária É o padrão que surge em um hospedeiro previamente sensibilizado, que pode ocorrer logo em sequência de um quadro primário ou anos após a infecção inicial. • Início insidioso • Sintomas primários inespecíficos • Com a progressão da doença, o paciente pode apresentar hemoptise e dor pleurítica ED – NÓDULO pulmonar solitário O nódulo pulmonar solitário é definido como uma discreta, bem marginada, arredondado, com diâmetro igual ou menor que 3cm. São envoltos por parênquima pulmonar, não encostando no hilo pulmonar ou no mediastino, também não estando associados com adenopatias, atelectasias ou efusão pleural (acúmulo anormal de líquido na cavidade pleural, levando a uma dificuldade de expansão dos pulmões). A maioria dos nódulos pulmonares solitários são benignos. No entanto, é muito importante se considerar a hipótese de malignidade no diagnóstico diferencial desse nódulo, uma vez que quanto antes se identifica um nódulo maligno, mais fácil é de se combater o desenvolvimento desse nódulo, melhorando o prognóstico do paciente. Página 7 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 Mesmo que um nódulo tenha a possibilidade de se tornar uma neoplasia maligna, a primeira opção para identificação de malignidade desse lado não deve ser procedimento de biópsia. Deve-se sempre optar, primeiro, por procedimentos não invasivos. Caso esses não consigam identificar um resultado, pode-se utilizar biópsia. etiologia Os nódulos pulmonares podem ter diversas causas, como: • neoplásica maligna ou benigna (como carcinoma broncogênico, linfoma, hamartoma) • inflamatória associada ou não à inflamação (granuloma, artrite reumatoide) • congênita (má-formação artério-venosa) • infarto pulmonar • atelectasia redonda • impactação por muco • fibrose maciça progressiva diagnóstico • radiografia de tórax • tomografia computadorizada • PET scan • broncoscopia de fibra óptica • biópsia Além desses exames, existem alguns dados clínicos que são importantes na avaliação do nódulo pulmonar, adquiridos por meio da história do paciente e do exame físico. radiografia e tomografia 6 Existem alguns padrões a serem analisados em casos de radiografia de tórax e tomografia computadorizada, que auxiliam na identificação de malignidade ou não do nódulo. Tamanho Nódulos com tamanhos maiores do que 20mm tendem a ser mais malignos do que nódulos de tamanho menor. Ou seja, quanto maior o tamanho de um nódulo, maior o seu potencial de malignidade. Tempo de Crescimento Em geral, tempos de crescimento menores do que 1 mês sugerem algum processo infeccioso, enquanto tempos de crescimento de mais de 18 meses sugerem processo benignos como o granuloma, o hamartoma, dentre outros. Ou seja, o tempo de crescimento para um tumor maligno não deve ser nem muito rápido nem muito devagar. Calcificação Existem alguns padrões de calcificação mais relacionados a nódulos malignos e mais relacionados a nódulos benignos. • benignos: calcificação difusa, central, laminar, concêntrica e “em pipoca” • maligno: calcificação pontilhada e excêntrica Características de Borda Geralmente nódulos com bordas bem definidas, suaves e não noduladas podem indicar um nódulo benigno ou metástase. Já nódulos de borda muito irregular ou em “coroa” podem indicar nódulos malignos. Localização Os nódulos anexados à pleura, vasos ou fissuras provavelmente serão benignos. história do paciente 6 A maioria dos pacientes com nódulo pulmonar solitário são assintomáticas, sendo os nódulos geralmente detectados “acidentalmente” em algum exame. Apesar disso, alguns dados clínicos na história do paciente, quando o nódulo for identificado, podem auxiliar na diferenciação de malignidade: • história de fumo e quantidade fumada • exposição a fatores ocupacionais de risco para câncer de pulmão (como níquel, radônio) • viagem para áreas endêmicas de micoses ou com alta prevalência de tuberculose • história de tuberculoseou micose pulmonar exame físico 6 Embora não existam sintomas específicos para pacientes com um nódulo pulmonar, a clínica irá variar a depender do local do tumor. Alguns sintomas podem se apresentar a depender do local: • tosse persistente • hemoptise • febre • sons de respiração diminuídos Página 8 de 8 Stephanie Marie FMP - 53 hamartoma O hamartoma é o tipo mais comum de tumor de pulmão benigno. Ocorre principalmente em adultos e se localizam perifericamente. No geral, sua consistência é firme e semelhante a um mármore. Histologicamente, os hamartomas são constituídos de tecido epitelial em conjunto com outros tecidos, como gordura e cartilagem.
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