RESUMO FARMACOLOGIA

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FARMACOLOGIA
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-Referência: Goodman e Gilman, as bases farmacológicas da terapêutica 10 a 13ª ed. / Penildon Silva, Farmacologia. / Rang e Dale. / Farmacologia Ilustrada.
INTRODUÇÃO – CAP 1
Farmacologia estuda medicamento.
Pharmakón = veneno (se usado fora de um contexto).
Logie = estudo.
A diferença entre tratar e matar está relacionado com a dose.
O aumento da quantidade de qualquer medicamento é potencialmente danoso.
Desde 1600 a.C. – inicialmente era usado plantas, com o fim de saúde e espiritual.
Hoje: é uma ciência que estuda os medicamentos utilizados para tratar, prevenir ou diagnosticar doenças.
Medicamento: substância química com fim terapêutico com forma farmacêutica. Interação química entre o medicamento e o organismo.
No Brasil temos 3 tipos de medicamentos (do ponto de vista legal, não existe nenhuma diferença entre eles – ANVISA):
-Referência: é o inovador; o primeiro que foi para o mercado. Patente durante 10 anos, podendo, após esse período, ser criado as outras formas. Nome comercial. Maior custo.
-Similar: parecido com o de referência. EX: se o de referência é um comprimido vermelho, posso fazer esse como um comprimido azul. Nome comercial diferente do de referência. A partir de 2014, também deve ser bioequivalente. Acaba sendo o mais barato.
-Genérico (1999): deve ser bioequivalente ao de referência. Não tem nome comercial. 95% parecido; “iguais”.
-A diferença do genérico, similar e referencia pode acontecer, mas não no princípio ativo ou no sal, mas sim no veículo.
Droga: qualquer substância química que em contato com o organismo altera o seu funcionamento, exceto alimentos. Todo medicamento vem de uma droga.
Fármaco: é uma droga que possui mecanismo de ação esclarecido.
NDGA: agonista 5HT2V, que faz vaso dilatação cerebral, fazendo com que a compressão cerebral diminua, e assim, diminui a dor de cabeça. Se torna medicamento quando houver uma forma farmacêutica (comprimido).
LISTA 1
-Nimesulida: faringite – tratar a inflamação (proveniente de prostaglandina, que vem da cox), a nimesulida inibe a cox.
-Metilfenidato (ritalina): tratar o TDAH (transtorno, déficit de atenção e hiperatividade).
-Clonazepam (rivotril): tratar a insônia.
-Sinvastatina: trata hipercolesterolemia. Prevenir um evento isquêmico.
-Tropicamida: produz midríase (diagnosticar problemas no olho – oftalmo).
-Manitol: frutose, glicose; teste oral para medir glicose.
-Dramin: antiemético (prevenir enjoo). 
-Ciclofosfamida: droga anti-tumoral. 
Farmacocinética: quando um fármaco entra no corpo, o organismo começa imediatamente a processá-lo: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação (processos que dependem do seu transporte através das membranas celulares).
Farmacodinâmica: são os mecanismos de ação dos fármacos.
O receptor é responsável pela seletividade da ação farmacológica e pela relação quantitativa entre o fármaco e seu efeito. 
O período de ação terapêutica do fármaco no organismo pode ser entendido por sua farmacocinética e farmacodinâmica.
As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: peso molecular e configuração, grau de ionização, lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados não-ionizados, sua ligação às proteínas séricas e teciduais.
*A membrana plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco.
Farmácias comunitárias: farmácias que estão nas ruas. 
Desenvolvimento do fármaco: 20 anos. Obrigatoriamente o medicamento deve passar por uma série de ensaios.
-Obrigatoriedade de se esclarecer a pesquisa de seres humanos e o desenvolvimento de medicamentos (1946).
Fase pré-clínica: realizados em computadores, químicos, animais e cultura de células. – processo que dura 6 anos.
-Ação, via, teratogênico (possibilidade de afetar o desenvolvimento fetal), carcinogênico, IT (dose tóxica / dose efetiva).
Fase Clínica (humano):
-Fase I: 1 ano. Seleciono humanos saudáveis, que servirão para traçar a farmacocinética (o movimento do medicamento pelo corpo) em humanos desse medicamento.
-Fase II: 1-3 anos. Seleciono humanos com a condição (doença) – grupo pequeno (100-200 pessoas). Comparado com o padrão ouro (têm que provar que é melhor do que aquilo que já existe). 
-Fase III: 3-5 anos. 1.000 – 10.000 pessoas pelo mundo.
-Fase IV: 10 anos (tempo indeterminado). Farmacovigilância – detalhar todas as reações adversas, interações medicamentosas.
Esse medicamento que vai para o mercado, é o resultado de 250.000 candidatos de remédios que são excluídos nos testes.
O medicamento pode ir para o mercado a partir de aprovado na fase III, onde ela ganha o selo.
FDA: maior órgão que regula os produtos que são colocados no mercado mundial.
ANVISA: órgão regulador no Brasil.
*Drogas anti-tumorais são as únicas com perfil carcinogênico que vão para o mercado.
Quanto maior o IT (índice terapêutico), mais seguro é o fármaco.
TERMOS:
-Droga: qualquer substância química que altera o funcionamento do organismo, exceto alimento. EX: crack.
-Fármaco: é uma droga com estrutura química definida e com mecanismo de ação. EX: maconha, cocaína.
-Medicamento: é um fármaco com utilidade terapêutica com uma forma farmacêutica (comprimido, pó, ampola). EX: morfina. 
-Remédio: é qualquer substância ou técnica que produza alívio ao paciente.
-Droga de abuso: é qualquer coisa química que possa ser usada de maneira recreativa. 
-Bioequivalência: é um conjunto de testes que garante a similaridade entre produtos farmacêuticos. Garante a possibilidade de intercambiar entre um genérico, similar e ético. Ambos devem ter a mesma cinética, mesma dinâmica e mesma toxicologia. Ambos têm que apresentar a mesma biodisponibilidade, a mesma fase farmacêutica, o mesmo tempo de dissolução, mesmo tipo, tempo, concentração e efetividade de absorção, a produção dos mesmos metabólitos durante o metabolismo, mesmo tipo de expressão, o mesmo tempo meia vida e mesma fórmula farmacêutica.
-Biodisponibilidade: é a quantidade/concentração de medicamento que alcança o sangue. Depende como ele foi administrado ( 100% na veia= 0 absorvência, 100% biodisponibilidade), oral pode ter muita perda. É a concentração do fármaco que vai efetivamente chegar no sítio de ação, é a fração biodisponível.
-Veículo/inerte (QSP): vai veicular/tra	nsportar o medicamento até o consumo. EX: Diazepam (princípio ativo) 10mg tem 490mg de veículo. Não pode interagir com a substância e não pode fazer efeito sozinho.
-Dose: é a quantidade de medicamento administrado a cada vez. 
-Posologia: quantidade em determinado tempo (1cp 50mg de 8/8h).
-DE50: dose efetiva 50%. Pode significar duas coisas dependendo do contexto – a dose que produz metade de um efeito (se for algo mensurável de maneira quantitativa – ex diminuir temperatura) ou a dose que produz efeito em metade da população testada (se for algo mensurável de maneira qualitativa – ex anticoncepcional).
-DL50: dose letal 50%. Em qual dose metade da população vem a óbito. Logo, esse é o limite máximo. Está acima da concentração tóxica.
-O índice terapêutico (IT) pode ser uma divisão da DL50 pela DE50.
-Janela terapêutica: intervalo de prescrição. Está entre a concentração efetiva mínima (CEM) e a concentração máxima segura (CMS).
*As escalas dose x humano é logarítmica, e não linear.
EFEITOS:
-Esperados: desejado (motivo da prescrição) e indesejado (pode ser o efeito colateral – pode ser ruim- ou o efeito adverso – sempre é ruim - ). O que está na bula. 
-Inesperados: idiossincrasia (característica comportamental peculiar a um grupo ou a uma pessoa). Tendência própria do organismo, que causa no indivíduo uma reação particular quando exposto à ação de agentes exteriores; anafilaxia.
-Placebo: o efeito não é devido ao fármaco, está relacionado com o fato de que a pessoa tomou algum medicamento, independente de qual for. Serve para observar o percurso da doença. É o efeito decorrente da utilização apenas de princípio inerte.
Curva dose x efeito: serve para traçar um perfil comportamental frente ao efeito e à dose.
-O aumento da dose podelevar ao aumento do efeito, até que se encontre um máximo. A partir desse ponto (platô), o efeito não aumenta mais. 
-Curva de U invertida – com o aumento da dose, o efeito aumenta. No entanto, a partir de um ponto, com o aumento da dose, o efeito diminui. Isso pode ocorrer devido à uma lesão (quantidade de tecido diminui) ou devido à mecanismos compensatórios. 
-Programas de computador (AUC) dão o valor numérico da área sob a curva, para assim, poder comparar dois medicamentos diferentes. O medicamento que tiver a maior área é o melhor. 
Pico de disponibilidade: é quanto tempo demora para chegar ao máximo da concentração no sangue. Depois disso, a concentração no sangue diminui de maneira constante. Platô é a estabilização máxima.
O tempo que leva para a concentração do medicamento no sangue chegar à metade é o tempo de meia-vida do medicamento. É independente do tempo que ele leva para chegar ao pico.
Pergunta que poderá ser feita: Quantas meia vida são necessárias para que o paciente tenha no seu organismo 1% da dose administrada?
Primeira meia vida é quando o fármaco chega no 50%, segunda meia vida quando chega em 25%, terceira meia vida em 12,5%, ...
* Tempo de meia-vida não está relacionado com efeito. Quem controla o efeito é a janela terapêutica. 
	
FARMACOCINÉTICA
É o ramo da farmacologia que estuda o movimento do medicamento pelo corpo. É tudo o que o corpo faz com o fármaco.
Etapas da farmacocinética:
-Absorção.
-Distribuição.
-Metabolismo.
-Eliminação.
*Cada fármaco tem a sua farmacocinética.
*Nem todo medicamento passa por todas as etapas farmacocinética.
*Se passar por todas as etapas, obrigatoriamente a absorção tem que ser a primeira, e a eliminação a última. 
*Nem todo medicamento precisa chegar no sangue – ser absorvido. 
*Nem todo medicamento passa por metabolismo – se tantos % vai embora de forma inalterada, quer dizer que não sofre metabolização nenhuma. 
*Nem todo medicamento precisa ser eliminado – EX: medicamentos que agem na ideia de suplemento. 
*Os fármacos que vão para o SNC precisam ser mais lipossolúveis, pois tem que passar pela barreira hematoencefálica. 
ABSORÇÃO
-É um processo no qual há a saída do medicamento do local que foi administrado e a sua chegada ao compartimento central (sangue da grande circulação – veia cava). 
-Aquilo que é administrado diretamente na veia, não é absorvido. Está 100% no sangue, uma vez que não passou por um processo de absorção. Logo, a absorção é de 0%.
*Quanto mais for absorvido um anestésico local, menos ele faz efeito.
Fatores que influenciam a absorção:
1. Propriedades físico-quimico dos fármacos 
· Lipossolubilidade/Hidrossolubilidade
· Grau de ionização: pKa X pH do meio
· Tamanho das partículas e formulação farmacêutica 
2. Fatores fisiológicos 
· pH e fluxo sanguíneo no sitio de absorção 
· Área de superfície disponível p[ara absorção 
· Tempo de contato com a superfície de absorção 
· Espessura da membrana
Eliminaço pré-sistemica = metabolismo de primeira passage
3. Vias de administração
· Vias enterais, parentais e tópicas
Fatores relacionados com a absorção:
-Ao fármaco: tamanho (peso molecular - kDa) (quanto maior for o fármaco, é mais difícil de ser absorvido), solubilidade (quanto mais lipossolúvel, mais absorve), pH (quanto mais carregado eletricamente, menos atravessa a membrana).
*Se um fármaco ácido está em um lugar básico, ele ioniza e é menos absorvido. 
*Um medicamento com menos de 200kDa consegue passar pelos fosfolipídeos das membranas. Como, por exemplo, aspirina, nicotina e cafeína. No entanto, há medicamentos com estrutura tão grande, que não passa por nenhuma barreira, como, por exemplo, anfotericina B. Nesse caso, ele precisa ser injetado na veia ou inalado. 
-Ao meio: pH – estômago (1-3), intestino (5-8), inflamação (ácido), idade (se idoso ou criança, são menos extremos os pH). 
*[sal] = [A-] (substituir por 1); [ácido] = [AH] (substituir por x).
EX: aspirina tem pKa = 3,5. É tomado por VO. No estômago, que tem pH de 3, a cada uma molécula com carga, tem 1000 moléculas sem carga. Logo, essa aspirina atravessa de ambiente. Chega ao sangue que tem pH de 7,4, onde a cada molécula com carga, tem 0,001 molécula sem carga. Logo, ele não sai desse ambiente. No entanto, se tiver outro compartimento mais básico, ele consegue atravessar, mas ele tem dificuldade de voltar para o sangue, caracterizando o aprisionamento iônico (fármaco tem dificuldade de voltar para onde ele estava).
*EX: omeprazol, medicamento básico. Assim, se ele passar pelo estômago, fica muito ionizado e não é absorvido. Chegando no intestino (se o pH for de 8), ele consegue ser absorvido para o sangue. Chegando no sangue, que tem pH mais ácido do que o intestino, ele não consegue mais voltar para o intestino e sofre um aprisionamento iônico. 
Se o “fármaco A” quando esta no Ambiente 1 possui mil moléculas não ionizadas para cada 1 molécula ionizada. Já no Ambiente 2, há uma molécula não ionizada para cada mil ionizadas. Esse fármaco seria melhor absorvido no “Ambiente 1”, porque a forma não ionizada que atravessa a membrana. Quanto mais ionizadas tiver, menos atravessa membrana.
Regras:
-Fármaco ácido é absorvido mais facilmente em ambientes ácidos, porque ioniza menos.
-Fármaco básico é melhor absorvido em ambientes básicos, porque ioniza menos. 
*Se o medicamento é administrado por VO, este sofre uma reação, pois os alimentos podem ter características ácidas ou básicas. Dificultando ou ajudando a absorção. 
-Ao meio: vascularização (quanto maior vascularização, mais absorção), tempo (quanto mais tempo ficar no local, mais absorção) (Se em VO, tem que considerar o trânsito do TGI), área (quanto maior a área de contato, mais absorção).
-Tipo de membrana: quanto mais complexa for a membrana, mais difícil é de transpor a membrana, como, por exemplo, a barreira hematoencefálica e barreira placentária. 
Difusão simples: medicamento precisa ser pequeno e sem carga. 
Difusão facilitada: medicamento pode ser um pouco maior, hidrossolúvel (aquaporinas).
*Difusão simples e difusão facilitada: transportes passivos; não gastam energia; do mais concentrado para o menos concentrado. A facilitada envolve transportador (canal/proteína). 
Transporte ativo: medicamento que serão transportados com algum tipo de íon nas bombas, como, por exemplo, de Na/K ATPase, prótons, SGLT2. Gasto de energia. Pode acumular em determinado local, pois vai contra o gradiente de concentração. 
DISTRIBUIÇÃO
-É a saída do medicamento do sangue e a chegada em outros tecidos. 
*Diferente de circulação. Na circulação ele percorre o organismo junto com o sangue, sem sair da corrente sanguínea.
-Nem todo medicamento precisa ser distribuído. EX: anticoagulante. 
-Para o medicamento acumular em algum lugar, ele precisa ser muito distribuído. 
-Enquanto o medicamento estiver no sangue, ele vai precisar sair do sangue para encontrar um alvo, por exemplo, uma enzima específica em um local específico. No alvo ele vai estar de forma livre, e no sangue ele pode estar ligado a alguma substância, por exemplo, uma proteína. 
-O fármaco ligado circula melhor pelo organismo. E não tende a produzir efeito colateral/adverso.
-O fármaco livre é distribuído melhor no organismo. É distribuído, metabolizado, eliminado e tem a ação (tanto terapêutica, quanto o efeito adverso).
-Taxa de ligação à proteínas: próprio de cada medicamento.
*O fármaco ligado é proporcionalmente desligado e se tornam livres quando os fármacos que já estavam livres são eliminados. 
*Albumina: proteína transportadora mais importante, que se liga a medicamentos com caráter ácido.
*Glicoproteína alfa ácida: proteína transportadora mais importante, que se liga a medicamentos com caráter básico. 
*A quantidade de proteína disponível no sangue, influencia na quantidade de fármaco livre.
-VD: volume de distribuição; característica de cada fármaco; é uma medida de capacidade do medicamento sair do sangue e ir para o local indicado. Quanto menor o VD, menos ele sai do sangue. Quanto maior o VD, mais ele sai do sangue e vai para otecido indicado. Aqueles medicamentos com VD baixo, tem uma maior probabilidade de ser filtrado e ir para a urina. Dado em litros. 
-Quanto maior o VD, maior a probabilidade de ele acumular em algum lugar. 
-Locais com maior taxa de acúmulo de medicamento: tecido adiposo, ossos e músculos. 
-Pessoas com maior tecido adiposo, como têm mais tecido, o medicamento acumula mais.
-Se fosse possível, o melhor seria que receitássemos um medicamento que fosse ácido e um medicamento que fosse básico para que eles não entrem em competição pela mesma proteína, já que se utilizam de proteínas diferentes. Outra via é: a que um dos fármacos não se ligue a tal proteína; pois existem fármacos que não se ligam a proteínas e, todavia, existem fármacos que vão se ligar a proteínas diferentes. Agora se os dois se ligam em alta porcentagem na mesma proteína ocorre um problema pois um deles ficará muito Livre e ele livre é o cara que faz efeito e é o cara que se torna tóxico. 
O fármaco irá ficar na proteína até terminar o fármaco por exemplo, tem uma quantidade X de 100 microgramas e 1% livre. Esse 1% vai fazer o efeito dele e uma hora será eliminado então vai ficar 0%. Esse que estava na proteína volta a ser 100% e desses 100%, 1% vai para corrente sanguínea e 99% fica preso a proteína e esse 1% será eliminado criando um círculo até que o fármaco deixe de existir na corrente sanguínea.
A warfarina é anticoagulante e a Losartana anti-hipertensivo.
As ligações dos fármacos e proteínas são de modo saturável. Então aquela competição pelo fato de não ser seletivo e agora ser saturável, eu tenho dado problema, eu sempre vou ter no meu organismo ou uma quantidade de x ou de Albumina – caráter ácido - ou dessa outra proteína (alfa-ácido) – caráter básico - quando toda albumina estiver ocupada por um fármaco o restante do fármaco não vai mais ter onde se ligar, então vai ficar livre porque ela saturável. O fármaco vai se ligar na Albumina até que tenha Albumina para ser disponível para o fármaco, a hora que terminar Albumina, ele vai ficar livre.
Qual que é o problema disso paciente desnutrido? Paciente desnutrido tem pouca proteína sérica total, paciente com proteinuria, são os caras que já estão doentes e são esses que a gente precisa receitar alguma coisa. Então se o cara tem pouca proteína sérica por n motivos a quantidade que vai ficar disponível na corrente sanguínea do fármaco é maior porque ele não vai ter tanta Albumina assim para se ligar. Então tem que ficar de olho nesse cara pois não custa fazer um exame de proteínas totais que tem um custo muito baixo, porque senão você prescreve um fármaco que é 99% ligado à proteína, ou seja, espera-se, portanto que, somente 1% dele livre seja capaz de fazer efeito esse terapêutico, mas o cara nem tem proteína no sangue para que o fármaco seja ligado, portanto vai ficar um monte de fármaco Livre apresentando um monte de efeito adverso. 
METABOLISMO
-É o conjunto de reações químicas que o medicamento sofre; as quais os medicamentos serão submetidos.
-O fármaco passa por um metabolismo e dá origem a um metabólito.
-Nem todo medicamento passa por um metabolismo.
-O principal local de ocorrência do metabolismo é no fígado. No entanto, é possível ter metabolismo no plasma, na pele, no TGI. 
-O metabólito pode ser ativo, tóxico ou inativo. 
-Se o medicamento for eliminado pela urina, esse metabólito precisa ser mais hidrossolúvel. Não é sinônimo ser inativo e hidrossolúvel.
-Principal função da etapa metabolismo: metabolizar o fármaco, tornar ele mais hidrossolúvel para ser mais fácil a sua eliminação. Além disso, tornar a droga mais ionizável e menos ativa.
-Se der origem a alguém ativo ou tóxico, ele precisa ser metabolizado de novo para ai dar origem a alguém inativo. 
-Pode acontecer de passar pelo metabolismo e dar origem a outro fármaco ativo, que precisará passar pelo metabolismo de novo.
-O principal local de metabolismo do xenobiótico (estranho ao organismo) é no fígado. No entanto, pode acontecer em outros lugares como, por exemplo, o TGI, o pulmão, a pele e o plasma. 
Efeito/metabolismo de primeira passagem:
-VO.
-VR (via retal) – muito menos que a VO.
-Determinada quantidade é degradada quando passa pelo fígado. Logo, a dose do medicamento deve ser considerada esse efeito. Por exemplo, se o medicamento é de 100mg, e o efeito de passagem reduz 30mg, levando somente 70mg para o local correto. Logo, se o necessário é chegar 100mg no local adequado, a dose do medicamento deve aumentar para 130mg.
-É a quantidade/porcentagem de medicamento que é perdida ao passar pelo fígado.
-Desviar do efeito de primeira passagem: aumentar a dose ou trocar a via. 
-Medicamento que passa por metabolismo de primeira passagem tem biodisponibildiade menor em realação ao que não passa.
*Durante o metabolismo de efeito passagem, pode ser tanto de fase 1 ou de fase 2. 
Reações se for no fígado – tipos de metabolismo:
-Reações de fase 1 - funcionalização: são conduzidas por um conjunto de enzimas chamadas enzimas CYP450, como, por exemplo, a CYP3A4, a CYP2D6. São as reações mais bruscas, nas quais vai haver mudança na função orgânica do fármaco; mudar os agrupamentos funcionais. EX: reação de oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação. As reações de fase 1 não são saturadas, visto que as enzimas utilizadas não são gastas no processo. Assim, quanto mais substrato tiver, maior é a formação do produto. No entanto, as isoenzimas da CYP são moduladas por outros medicamentos, chamados de indutores ou inibidores da CYP. São mais bruscas, com mudança do agrupamento funcional. 
-Reações de fase 2: são chamadas de conjugação. O conjunto de enzimas que vai fazer parte se chama de transferases. Os conjugados podem ser uma série de produtos, sendo que os mais importantes serão a glutationa e o ácido glucurônico, além de estruturas que contém terminais sulfidrila. Normalmente depois da reação de conjugação, o fármaco se torna extremamente hidrossolúvel e vai para o rim. Além disso, ele se torna uma estrutura extremamente grande, com muita dificuldade de ir para os tecidos sem um grande transportador. Desse modo, as reações de fase 2 são chamadas de saturáveis, uma vez que em algum momento ela para, isso acontece quando acaba o que ela iria conjugar. 
*Quando o estoque do que vai ser conjugado terminar, torna a substância tóxica. 
*Pode passar por fase 1 e ser eliminado. Pode passar por fase 2 e ser eliminado. Pode passar por fase 1 e 2 e ser eliminado. Única coisa que não vai acontecer é ele passar por fase 2 e depois passar por fase 1. Pode ser eliminado sem passar por nenhuma fase. 
Fatores que afetam o metabolismo de fármacos:
-Variabilidade interindividual no perfil de metabolização e excreção: polimorfismo genético, doenças, sexo, idade, determinações ambientais. 
*A partir de 2 anos de idade, já é possível realizar a reação de fase 2. 
*Pico de metabolismo acontece com os 10 anos. 
Drogas indutoras da CYP: induz a atividade da CYP de maneira adversa. EX: rifampicina (induz todas as CYPs), carbamazepina. Pode precisar aumentar a dose do medicamento que já era administrado e passava pela CYP.
*Nicotina/ tabaco é indutor de toda CYP.
*CYP ajuda a eliminar a droga. Se é induzida, aumenta a eliminação dos medicamentos. Se é inibida, diminui a eliminação dos medicamentos.
Drogas inibidoras da CYP: inibe a atividade da CYP. Pode precisar diminui a dose do medicamento que já era administrado. EX: cetoconazol (inibe todas as CYPs).
ELIMINAÇÃO
-Processo no qual os fármacos são excretados do organismo. 
-Principais vias através das quais os fármacos e seus metabólitos são removidos do corpo: urina, bile, fezes, ar expirado (gás anestésico – sevofluorano), suor, saliva, leite (pode impedir a amamentação), lágrimas. *A principal via é a urina/ sistema renal. 
-Sempre que adiciona um OH torna a droga mais hidrossolúvel, facilitando a eliminação. 
Indicativos da função renal: concentração plasmática de creatinina (1,2 mg/dL), TFG (taxa de filtração glomerular) (< ou = 120 mL/min). 
-Se o rim não estiver funcionandocorretamente, tem-se que levar em conta que irá diminui a eliminação das drogas que são eliminadas via renal. 
*Existe algumas drogas que diminuem a função do rim. 
Biodisponibilidade: concentração no sangue. 
-Toda vez que tiver um aumento do metabolismo, aumenta a eliminação, diminuindo a sua biodisponibilidade no sangue. 
Comprometimento hepático (diminui o metabolismo): cirrose, hepatites, álcool.
-Exames para verificar o funcionamento do fígado: ALT e AST – enzimas que são expressas frente a lesão hepática. Valor de referência: 4 a 35 UI. 
Paracetamol (efeito clínico): ao passar pelo fígado por uma reação via CYP, tem a formação de ácido mercaptúrico (necrose), anilina (incapacidade do sangue em carregar oxigênio – metahemoglobinemia), entre outras (produtos tóxicos). No fígado a glutationa vai ser conjugada em uma reação de fase II, com a formação de um conjugado farmacologicamente inativo, sendo eliminado. Temos em média de 10g de glutationa disponível no fígado, se a quantidade de paracetamol tomada for maior que isso, o organismo vai começar a ter reações de intoxicação. Nesse caso, deverá ser administrado N-acetilcisteína (IV – intravenoso) (fluimucil – nome comercial), que é um precursor de glutationa. 
Clearance (CL) / depuração = eliminação com número (%); quantificado a quantidade em determinado intervalo de tempo. 
-Medida da eficiência do organismo em eliminar um fármaco.
-Volume de plasma livre de fármaco por unidade de tempo.
-CL sistêmico = CL renal + CL hepático + CL outros.
Cinética de 1º ordem: sistemas de metabolização e eliminação não saturados.
-Quanto maior a concentração no sangue, maior a eficiência da eliminação.
-Não pode tomar a quantidade total diária de uma só vez, deve ser realizado os intervalos de tempo.
Cinética de ordem zero: sistema de metabolização e eliminação passível de saturação.
-Tem uma taxa constante de eliminação, independente de quanto tem no sangue.
-Pode tomar a quantidade total diária de uma só vez.
A seguir há um gráfico de farmacologia cinética, o qual apresenta uma janela terapêutica, em que se tem uma concentração máxima segura e uma concentração efetiva mínima. Então para se ter sucesso no tratamento prescrito para o paciente com relação ao tempo, é interessante que ao longo do tempo o fármaco esteja numa concentração plasmática, se for o caso, sempre dentro dessa janela porque se em algum momento passar para baixo da concentração efetiva mínima, o paciente estará utilizando um fármaco fora de sua janela terapêutica, e se for superior a concentração máxima segura, há uma grande chance de acarretar a todos os efeitos tóxicos. Por isso é importante avaliar sempre o tempo de meia vida porque vamos pensar numa dose única via oral, um tratamento bem pontual, o paciente toma um comprimido e está resolvido o problema. Agora se for um tratamento crônico, será necessário manter uma concentração dentro da janela terapêutica. 
Eu posso pensar de duas maneiras, uma pessoa precisa de 200 mg por dia de um fármaco, então ele pode tomar um comprimido de 200 mg ou 4 comprimidos de 50 mg. Se ele tomar um comprimido de 200 mg por dia, é provável que o gráfico seja apresentado como está em azu (o que fica subindo e descendo), já se ele tomar 4 de 50 mg, é provável que o gráfico se apresente em Vermelho (o do meio).
Pergunta de prova: Quais as vantagens e desvantagens de cada uma das formas de administração do fármaco apresentadas acima?
Olhando do ponto de vista cinético e condições dinâmicas do organismo do paciente, 4 comprimidos de 50 mg seria muito melhor porque eu consigo manter uma estabilidade fisiológica no tratamento, uma quantidade exata por um determinado período de tempo contínuo. Pensando em um fármaco hipertensivo, é bom porque se mantêm uma constância de medicamento durante o dia. O único problema é que as pessoas não respeitam o horário de ingestão do medicamento. Se a pessoa que deveria tomar os 4 comprimidos de 6 em 6 hrs tomar as 10 da manha, 12 hrs, as 15 e 17:30, por exemplo, vai ocorrer um acúmulo de fármaco por um tempo e em um determinado momento do dia ocorrerá uma falta. O gráfico, nessa situação, fica assim:
Num outro gráfico, tempo x concentração, tem um fármaco A+B, um fármaco A e um fármaco B. Digamos que o fármaco A é o que o paciente faz uso crônico, pra diabetes, só que num determinado momento a pessoa tem dor de garganta e é prescrito o fármaco B.
Obs: depois o professor acrescentou ao gráfico uma situação A +D em que não se alterava a concentração de A.
O medicamento A, que é de uso crônico, não será mexido. Pensando em biodisponibilidade da concentração do fármaco A no plasma, o que poderia ser o fármaco C?
*um competidor com o fármaco A por proteínas plasmáticas, deixando o A em maior quantidade na forma de fármaco livre, se o fármaco A também for um que se liga por proteínas plasmáticas e se os dois tiverem o mesmo caráter químico (os dois sendo básico os ou dois ácidos);
*O C pode ser um inibidor de uma enzima que metaboliza o fármaco A;
No gráfico, o B pode ser um indutor enzimático (omeprazol, por exemplo) que aumenta o metabolismo do fármaco A, que é metabolizado/inativado, e por isso que eu tenho a concentração dele diminuída no plasma, se o A e o B utilizarem os mesmos mecanismo de metabolismo. Outro exemplo, o A pode ser um fármaco ácido e o B um fármaco que acabe aumentando o ph sanguíneo, facilitando a eliminação do A. O fármaco A pode ser um que é eliminado via renal, por exemplo, e o fármaco C pode ser um anti-inflamatório da classe do diclofenato que diminui taxa de filtração glomerular fazendo com que o A seja menos eliminado. O A e o D provavelmente tem mecanismos farmacocinéticos distintos, nos quais um não interfere no outro (fármaco D metabolizado por outro tipo de sistema; não altera atividade hepática; não altera atividade renal; não compete pelo mesmo tipo de proteína).
Explicação do exercício da aula passada:
Um paciente toma um comprimido de 200 mg, as 8 hrs da manha, com 50% de biodisponibilidade, pico de concentração 90 minutos após administração oral, meia vida de 3 hrs e concentração efetiva mínima de 12 mg.
A primeira coisa é por no gráfico. Ele tem efeito em 90 minutos, então vai dar aqui 9:30. 200 mg com 50% de biodisponibilidade são 100 mg. A cada 3 hrs essa concentração vai cair pela metade, então 9:30 (100 mg), 12:30 (50 mg), 15:30 (25 mg), 18:30 (12,5 mg). Só que a concentração efetiva mínima é de 12 mg e ele não pode ter menos do que isso, então a pessoa precisa tomar o medicamento antes das 18:30, então tem que tomar uma hora e meia antes (90 minutos) para que as 18:30 ele volte a ter 100 mg. Portanto ele terá que tomar o medicamento novamente as 17 hrs.
FARMACODINÂMICA
Mecanismo geral da ação dos fármacos.
Observar como ocorre a ação dos medicamentos.
O fármaco age no alvo farmacológico (pode ter o efeito esperado desejado, ou o efeito esperado indesejado). Essa interação entre o fármaco e o alvo farmacológico tende a ser o mais seletivo possível, no entanto, pode acontecer de pegar outros alvos.
Todo medicamento tem risco/problemas.
-Fármaco não cria função, apenas modula as funções existentes no organismo.
-Estuda efeitos bioquímicos (mediadores afetados), fisiológicos – interações dinâmicas.
-Identificar a ação das drogas.
-Interações entre droga e célula. 
-Caracterizar a sequência de ação.
As moléculas de fármacos precisam interagir (normalmente é uma interação fraca- chave – fechadura) (exercer alguma influência química) sobre um ou mais constituintes das células para promover uma resposta farmacológica.
Alvo farmacológico: enzima, transportador, canal iônico, receptor, DNA, proteína de citoesqueleto, imunofilina. 
Alguns fármacos vão interagir de maneira covalente (forte), no entanto, isso não é muito bom, porque o fármaco não desgruda do alvo e acaba se perdendo o alvo. 
A probabilidade da interação fármaco e alvo depende da disponibilidade dos componentes. Quem estiver em maior quantidade tem maior disponibilidade para ficar ligando/desligando.
Alvos farmacológicos: são todosos constituintes da célula em que existe a probabilidade de uma determinada droga interagir. EX: canais iônicos, enzimas, transportadores e receptores (4 mais importantes), tubulina, DNA, imunofilinas.
Receptores podem ser: ionotrópico (receptor ligado a um canal iônico), metabotropico, tirosina cinase e nuclease.
CANAL IÔNICO
Presentes na membrana plasmática, carioteca, mitocôndria.
A maioria dos canais iônicos são voltagem dependente. 
Para cada canal iônico entra uma determinada classe de íons. 
-Transporte íons.
Canais de sódio (NA+) de fibra Aδ
*Ex: canal de sódio no neurônio e canal de sódio no túbulo contorcido distal. No neurônio, pode ser a lidocaína que ocupa o espaço do canal inibindo o influxo de Na. No túbulo contorcido distal do néfron, funcionando como moduladores tiazídicos, pois aumentam o diâmetro do canal, facilitando o efluxo de Na e consequentemente de água (diurético). Os diuréticos eliminam sódio, consequentemente água e ele próprio. 
.
Bloqueador de canal: impedimento físico. A droga é projetada para obstruir o canal iônico. EX: lidocaína (mas pode ser qualquer “caina”), são os anestésicos locais; Nifedipina (bloqueia os canais de Ca+ e diminui a pressão arterial).
*Dromotropismo +: é porque existe uma rápida abertura e fechamento de canal, principalmente com característica despolarizante. EX: canal de cálcio. 
TRANSPORTADORES
Podem ser proteínas integrais ou parciais de membrana, na qual serão responsáveis por fazer transporte de substâncias maiores que os íons. 
A nível de sistema nervoso central:
-Transportadores neurais
-Transportadores vesiculares EX: VDAT, VSHT (transportador vesicular de serotonina).
Os medicamentos serão inibidores dos transportadores. 
Neurônio serotoninérgico: precisa ter transportador de triptofano, que sintetiza a serotonina. Se ela for produzida, expelida e sobra uma quantidade, o neurônio pode absorver novamente a serotonina pela recaptação seletiva de serotonina e o fármaco é um inibidor desse mecanismo. EX: fluoxetina, excitalopram.
-SERT: transportador de recaptação de serotonina. 
NET: transportador de norepinefrina.
-Se inibir a recaptação de norepinefrina ela fica mais na fenda, assim, o neurônio é estimulado a produzir mais norepinefrina. 
Fluoxetina: aumenta a serotonina na fenda sináptica. Inibe transportador.
Amitriptilina: aumenta a serotonina e a noradrenalina. Inibe transportador. 
ENZIMAS
É uma proteína catalítica – tem a capacidade de transformar um substrato em um substrato, ou então, degradar os produtos. 
A maioria dos medicamentos serão inibidores enzimáticos.
O ser humano tem mecanismos de reciclagem enzimática, porém eles funcionam até um certo ponto. O captopril age reversívelmente na enzima conversora de angiotensina (tensão vascular- aumenta a pressão arterial), tendo um inibidor dessa enzima, a angiotensina não será convertida, o que culminará na diminuição da PA. 
 
Anexo – usam a enzima para alguma coisa:
1-Pró-fármaco: fármaco inativo que precisa de uma enzima para se tornar um fármaco ativo. Usa uma enzima a favor dele. As enzimas podem ser alvo inicialmente. EX: enalapril (anti-hipertensivo) que se torna enalaprilato (feito isso porque esse medicamento sofre muito efeito de primeira passagem).
2-Falso substrato: tirosina que dá origem à dopa, que dá origem a dopamina, que dá origem à noradrenalina (aumenta a pressão arterial). Usa a enzima para alguma coisa. EX; metildopa (Aldomet)– transforma tudo em metil, assim, na hora de fazer o encaixe, não funciona, e dessa forma não aumenta a PA. Muito usado para tratar eclampsia – aumento da pressão arterial em gestantes. 
Ex: via de síntese de noradrenalina, no qual o aminoácido tirosina é convertido à dopa, dopa à dopamina, dopamina à noradrenalina, noradrenalina à finalmente adrenalina. São simpatomiméticas, pois ativam o sistema nervoso simpático. Pode haver como consequência hipertensão arterial. Para conter essa hipertensão arterial uma saída seria inibir essa via, entretanto é complicado porque a noradrenalina é importante para inúmeros processos. Assim é utilizado a metil-dopa (dopa metilada), pois ela entra nessa via por ser muito parecida com a dopa e é convertida a metil-dopamina, metil-dopamina à metil-noradrenalina. A enzima tirosina hidroxilase a reconhece se fosse a noradrenalina e inibe a cascata por feedback negativo. A metil-noradrenalina sintetizada pelo falso substrato não tem ação simpatomimética, o que controla a PA. Não é um processo seletivo. Hipertensivo seguro para gestante, para eclampsia. 
RECEPTORES
São entidades químicas com característica de sinalização.
Descreve as moléculas-alvo por meio das quais mediadores fisiológicos produzem seus efeitos.
Indica a molécula-alvo com a qual uma molécula de um fármaco tem que se combinar para desencadear o efeito específico. 
Para ser um receptor ele tem que ter 2 domínios, o domínio de ligação do ligante endógeno (é onde quem for ligar, liga), e o domínio efetor (que é quem executa alguma coisa naquele determinado local).
-O que muda entre as quatro famílias de receptor, é o domínio efetor.
Receptor ionotrópico: o domínio efetor é um canal iônico; transmembrana.
Receptor metabotrópico: o domínio efetor é uma proteína G; transmembrana.
Receptor tirosina cinase: o domínio efetor é uma cascata cinase; transmembrana.
Receptor nucelar: em última análise, o domínio efetor é o DNA; nuclear. 
O fármaco liga no domínio de ligação do ligante, mudando a concepção do receptor, resultando em diferenças no domínio efetor, que irá culminar nos efeitos. 
Receptor ionotrópico: 
-Transmembrana - o medicamento fica fora da célula, e o resultado final é intracelular. 
-O canal iônico possui o domínio de ligação do ligante, que é o lugar onde alguém vai ligar e que é distante e diferente do efetor, que pode abrir ou fechar. 
-Transmissão rápida. 
-EX: receptor nicotínico da acetilcolina (NAch) – o canal abre, acontecendo influxo de sódio, fazendo com que a célula despolarize. EX: pancurônio – antagonista à acetilcolina que estimula a contração, logo o pancurônio relaxa o músculo. 
-EX: receptor GABA A – o canal abre, ocorrendo influxo de cloro, fazendo com a célula hiperpolarize. Quem modula GABA, são os fármacos chamados BDZ (benzadiazepinicos) – agonista (estimula). 
-EX: receptor 5HT3 (serotonina) – o canal abre, ocorrendo influxo de sódio e cálcio, fazendo com que a célula despolarize. EX: Vonau – antagonista ao ZGQ.
-EX: receptor NMDA (glutamatérgico) – o canal abre, ocorrendo influxo de sódio e cálcio, fazendo com que a célula despolarize. EX: Memantina – antagonista. 
Antagonista: não quer dizer que ele faz ao contrário, quer dizer que ele impede tal efeito. 
*ZGQ: zona de gatilho de quimioceptor – estimula náusea e vômito. 
***Ionotrópico é diferente de inotrópico. Ionotrópico é o receptor ligado ao canal iônico (normalmente de neurotransmissor). Inotrópico significa força de contração cardíaca. 
Receptor metabotrópico:
-A proteína G faz o seu ciclo básico no entanto muda o efetor, o segundo mensageiro, o aumento ou a diminuição de alguma proteína.
-Gs: estimula. Subunidade alfa da proteína G. Enzima AC (adenilato ciclase), como resultado, aumenta o AMPc e aumenta a PKA. EX de receptores: β1, β2, β3 – adrenérgico. 
-Gi: inibe. Subunidade alfa da proteína G. Enzima AC, como resultado, diminui o AMPc e diminui a PKA. EX de receptores: M2 – colinérgico. 
-Gq: estimula. Subunidade alfa da proteína G. Enzima PLC (fosfolipase C), aumenta o Ip3 que aumenta o cálcio. Aumenta o DAG (diacilglicerol), e este, junto com o cálcio, aumenta o PKC. EX de receptores: α1 (adrenérgico); M3 (colinérgico).
-Go: inibe. Subunidade beta-gama da proteína G. Modula um canal de cálcio – para inibir alguma coisa, fecha o canal de cálcio. 
-Gk: inibe. Subunidade beta-gama da proteína G. Modula um canal de potássio – para inibir alguma coisa, abre o canal de potássio. 
*Para ser inibitório, é preciso deixar o interior de uma célula mais negativa.
Maneiras de hiperpolarizar uma célula: ou entra cloro, ou sai potássio.
Aumentar cálciointracelular é sempre excitatório. 
A saída do ligante no domínio de ligação ao ligante é o primeiro estímulo para que haja uma série de proteínas com a ação fosfatase, e estas são da família GAP (proteínas de ação GTP ase, ou seja, quebram o ATP). No entanto, se por acaso o ligante ficar muito tempo ligado, as proteínas do tipo GAT atuam sozinhas e quebram ele. Mas mesmo assim o receptor precisa ser internalizado, reciclado, para assim poder voltar ao meio externo. 
Vai acontecer duas coisas pro sinal parar: 
A primeira delas, essa interação eu falei que nem sempre é covalente, normalmente ela é só eletrostática, quando esse cara sair daqui é um sinal, é reconhecido e é ativada uma serie de enzimas chamadas GAP, que são fosfatases e vão arrancar um fosfato daqui, então em vez de três ele vai ficar com dois, quando virar GDP eles não ficam mais separados eles se juntam novamente e voltam para o estado em repouso. 
Então a primeira maneira de terminal o sinal é que o ligante se desligue. 
A segunda maneira de terminar, então digamos que o ligante ainda está ligado, eu tinha lá um alfa GTP e um beta gama, ai esta lá fazendo efeito e esse ligante não desliga, ai o organismo tem sistemas reguladores que ele mesmo ativa essa série de enzimas da família GAP, que são enzimas fosfatases, ai elas vão lá e retiram o fosfato e em vez de GTP eu vou ter um alfa GDP, então elas novamente vão se agrupar, quando elas voltarem é o estimulo suficiente para que o fármaco se desligue.
Esse conjunto de enzimas (GAP) pode ser ativado quando o ligante sai ou quando o ligante não sai, porque se o ligante ficar por muito tempo uma outra via ativa ela ai ele transforma em GDP novamente e todo o complexo volta, quando o complexo volta vai fazer uma alteração conformacional que vai expulsar o fármaco. 
Receptor sinérgico: EX – Gi/o; Gi/k. todas as subunidades da proteína G trabalham ao mesmo tempo. Por exemplo: a parte i está inibindo a adenilato-ciclato e a parte o está inibindo o canal de cálcio; os dois são inibitórios, ou os dois são estimulantes. DIMERIZAÇÃO DE RECEPTOR.
Quem estimula o receptor é agonista. 
Quem inibe o receptor é antagonista.
Pode ser perigoso a associação de medicamentos cuja via final é a mesma, pois vários tecidos vão estar estimulando ou inibindo a mesma coisa. 
-No entanto, se for modulado um modulador intermediário, os agonista ou antagonista do receptor não faram efeitos. EX: o dantroleno inibe a saída de cálcio do reticulo endoplasmático, logo, se eu estimular os receptores α1 ou M3 não terá efeito, pois ambos dependem da saída do cálcio da célula. 
Receptor tirosina cinase:
-Cascata de fosforilação.
-Depende disso: crescimento celular (proteínas RAS/RAF, BDNF – crescimento neural), arquitetura celular, a exposição de transportadores da membrana.
-EX: insulina. 
O mecanismo dele é um pouquinho diferente, então eu tenho lá o domínio de ligação, são também receptores de transmembrana, então eu tenho um domínio de ligação e um domínio efetor, a diferença é que o domínio efetor é ligado a uma proteína tirosina com atividade cinase, então eu tenho a tividade de fosforilar, de adicionar um fosfato. 
Então eu tenho vários receptores lá na membrana e eu vou ter a ligação de um ligante a um receptor, vai acontecer alguma coisa? Não vai acontecer nada, porque eu preciso que tenha a ligação de um ligante a outro receptor, quando tiver de dois em dois eles vão se dimerizar, já com o ligante ligado, depois de se dimerizar essa porção, tirosina cinase vai se auto fosforilar, então ela vai adicionar uma molécula de fosfato em cada recinto. Depois que o dímero estiver fosforilado vai ligar uma outra proteína com o grupamento funcional com resíduos tiol, ai pode ser uma serie, mas todas elas tem em comum um domínio tiol, esse domínio tiol se liga no dímero já fosforilado e também se auto fosforila. 
Depois eu tiver dois ligantes em um dímeros auto fosforilado ligado a uma outra proteína com domínio tiol já fosforilado, esse conjunto inicia uma cascata de transdução de sinal, que vai diferente para cada um desses, e só depois disso que eu vou ter um efeito. 
Receptor nuclear:
-Está no núcleo da célula, “nadando”, sem estar necessariamente ligado a alguém.
-O fármaco que utiliza esse receptor precisa ser muito lipossolúvel. 
-O fármaco pode ser translocado (carregado) até o núcleo, para encontrar o receptor nuclear. 
-A primeira coisa que o fármaco faz é estimular ou diminuir a transcrição gênica, depois disso o RNAm sai do núcleo e vai para o citoplasma. Esse RNAm que foi muito ou pouco transcrito, vai produzir muita ou pouca proteína. Esse aumento ou diminuição de proteína vai aumentar ou diminuir uma ação fisiológica, não necessariamente naquela célula. 
-Efeito muito lento/lerda.
-EX: anticoncepcionais, corticoides. 
*Receptor ionotrópico: muito rápido.
*Receptor metabotrópico: pouco rápido.
*Receptor tirosina cinase: lento.
*Receptor nuclear: muito lento. 
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
Dessensibilização: existe diminuição da quantidade de receptor porque ocorreu a sua internalização ou diminuição da sua eficiência por algum evento.
-É um dos motivos para que ocorra tolerância (para ter o mesmo efeito, é preciso aumentar a dose), o que acontece muito com os benzadiazepínicos.
-A célula enxerga aquele efeito como fora do normal, e para ela parar de responder, ela diminui a quantidade de receptor. 
Super-sensibilização: ocorre quando ou a célula aumenta o número de receptor ou quando os receptores são mais responsivos na mesma dose. 
-O mais comum é aumentar o número de receptores. 
-EX: hipertensão. Adrenalina está sendo liberada a mais, a célula reconhece a adrenalina e o efeito é uma pressão aumentada “normal”. Uma das terapias é utilizar um antagonista que liga a estes receptores, resultando em menor quantidade de receptores livres para a adrenalina. O organismo enxerga essa diminuição da pressão como anormal, fazendo assim, um aumento no número de receptores (super-sensibilização) para voltar ao “normal”. Ao longo do tratamento, há um controle novamente da pressão arterial. 
Ligação covalente de uma droga a um receptor:
-Ativação do receptor.
-Efeito – se for mais prolongado, a célula tem uma série de mecanismos como pela GAP ou arrestina vai haver inicialmente a interrupção do efeito e a internalização do receptor para que haja uma reciclagem.
-Internalização do receptor.
-Síntese de novos receptores.
A interação fármaco – receptor segue a lei da ação das massas: quanto maior a quantidade de fármaco e receptor, maior é a probabilidade de eles se encontrarem e interagirem. 
A capacidade de um fármaco interagir com o receptor se chama afinidade. Quem tem a maior afinidade, tem a maior probabilidade de interagir.
-Eficácia farmacodinâmica: é a capacidade de ativar o receptor.
-Eficácia clínica: é o efeito no paciente, e para ter um efeito no paciente, as vezes não é preciso ativar algum receptor. As vezes, é necessário inativar algum receptor. 
O fármaco que tem afinidade, se liga com o receptor, interage com o receptor, forma o complexo fármaco-receptor, mas não torna esse receptor ativo é denominado de antagonista. Consequentemente essa via não vai ser ativada, só que mesmo assim eu tenho reposta, porque? Porque quando esse fármaco interage com esse receptor, ou seja, ele tem afinidade, ele forma esse complexo fármaco-receptor e ao mesmo tempo ele está impedindo que outros caras, como por exemplo um ligante endógeno se ligue. 
-Agonista: é o fármaco que possui afinidade e eficácia. Tem a capacidade de ativar um receptor depois de estar ligado nele. 
-Antagonista: é o fármaco tem afinidade mas não tem eficácia farmacodinâmica. Normalmente, tem a eficácia clínica. 
*Qualquer substância endógena; não necessariamente é somente fármacos. 
-Agonista pleno: capacidade de produzir efeitos máximos, possuem alta eficácia. O tecido produz os efeitos máximos que ele pode produzir, aumentando a dose. Eficácia = 1. EX: adrenalina.
-Agonista parcial: capacidade de produzir efeitos apenas submáximos, possuem eficácia intermediária.O efeito não chega ao máximo, embora se liga e ativa o receptor. Eficácia 0<eficácia<1.
Potência dos agonistas depende da afinidade e da eficácia. 
Potência é uma grandeza que relaciona dose e efeito. Qualquer fármaco é passível de ter potência, independente de ser agonista ou não. É sempre relativo.
-É mais potente aquele medicamento que fizer mais efeito na menor dose. 
Figura A: os dois são agonistas plenos. No entanto, o primeiro é mais potente.
Figura B: A é agonista pleno. B é agonista parcial. O A é mais potente. 
Antagonismo:
-Farmacodinâmico: aquele em que eficácia é igual a 0. Liga o receptor (tem afinidade) mas não ativa o receptor. Pode ser competitivo reversível (liga por alguns m/s e desliga / superável com o aumento da dose) ou irreversível (se liga e não sai mais – ligação covalente/ insuperável). Pode ser não-competitivo.
*Normalmente, o antagonista vai ter uma afinidade muito maior em comparação com o agonista. 
-Outros antagonistas: significa inibição ou ao contrário. É importante quando prescreve o fármaco A e B ao mesmo tempo.
-Químico: duas substancias se combinam e o efeito do fármaco ativo é perdido. EX: se tomar uma droga ácida e outra básica ao mesmo tempo, ambas com água, uma vai neutralizar a outra e nenhuma vai ter efeito. 
-Farmacocinético: afeta a cinética da outra, reduzindo efetivamente a concentração da droga ativa em seu sítio de ação. EX: anticoncepcional + rifampicina – uma inibe a outra; a rifampicina vai favorecer o metabolismo e a eliminação do anticoncepcional. EX: medicamento básico + suco de abacaxi (o medicamento básico é absorvido mais fácil em ambiente básico, alterando a sua farmacocinética).
-Fisiológico: duas drogas produzem efeitos fisiológicos opostos. Uma anula o efeito da outra. EX: adrenalina + atenolol – um aumenta a pressão e outro diminui. EX: hemostático (promove coagulação) + anti coagulante. *Importante quando troca de ala nos hospitais.
*Antagonista competitivo: digamos que eu tenha um receptor colinérgico M3 (liga acetilcolina) (Gq) e um receptor adrenérgico alfa-1 (liga noradrenalina) (Gq). Os dois ativaram a fosfolipase C, que converteu P1P2 em IP3 e DAG. Independente se foi acetilcolina ou noradrenalina, o resultado nesta célula é a mesma coisa. 
*Buscopam é um antagonista competitivo. 
No antagonista competitivo reversível: é mantida a mesma inclinação da curva com o mesmo perfil de efeito; trata-se de um sistema superável (se eu aumentar a concentração de algo é possível superar esse problema).`
No antagonismo competitivo irreversível: é insuperável! “Não adianta adicionar “1000kg de agonista se 90% dos receptores estão ligados irreversivelmente e só há lugar para 10kg”
*Antagonista não-competitivo: acabar com P1P2. Independente da quantidade de noradrenalina ou acetilcolina, o efeito vai ser o mesmo. Não compete pelo receptor, mas influencia na ação do receptor. 
Antagonista deixa o receptor livre.
Do ponto de vista clinico, o gráfico do antagonista irreversível e do não-competitivo são iguais. Pois, em ambos os casos, independente de eu aumentar a dose do agonista, o efeito será o mesmo. 
Agonista inverso:
-Teoria dos dois estados: qualquer receptor mesmo em repouso, ele funciona. 
-EX: o receptor GABA A (ionotrópico – Cl) mesmo em repouso, tem um influxo de 2Cl-/mim. O agonista aumenta para 10 Cl-/min. O antagonista fica como estava (2 Cl-/min). Com o agonista inversa o receptor muda de conformação, tendo agora um influxo de 1Cl-/min.
-O receptor trabalha menos do que já estava trabalhando.
-Eficácia = -1.
-Quando ele se desligar, o receptor volta ao estado de repouso.
*A competição entre os agonistas é relativa à sua afinidade. 
SNA
-Função e divisão do SNA.
-Transmissão química no SNA.
-Transmissão colinérgica (acetilcolina – Ach). 
-Transmissão adrenérgica.
Transmissão colinérgica:
-Via muscarínico.
-Via nicotínico – SNC, gânglio, placa motora.
-Bloqueadores neuromuscular – fármacos importantes para a intubação do paciente.
-Agonistas e antagonistas colinérgicos.
-Inibidores da colineterase (enzimas colinérginérgicas).
O Sistema Nervoso Autônomo ou Visceral, como o próprio nome diz, funciona independentemente de nossa vontade e tem por função regular o ambiente interno do corpo.
-Controla a atividade dos sistemas digestório, cardiovascular, excretor e endócrino.
-Ele contém fibras nervosas que conduzem impulsos do sistema nervosos central aos músculos lisos das vísceras e à musculatura do coração. 
O sistema nervoso autônomo divide-se em:
-Sistema nervoso simpático.
-Sistema nervoso parassimpático.
*O que o simpático aumenta, o parassimpático diminui; sob raras exceções.
-De modo geral, esses dois sistemas têm funções contrárias / antagônicas – um corrige os excessos do outro.
Simpático: 
-Fibra pré-ganglionar: curta.
-Gânglio: longe das vísceras.
-Fibra pós-ganglionar: longa.
-Eferências do tipo toracolombar.
-Fibras pré-ganglionares colinérgicas. Fibras pós-ganglionares adrenérgicas (noradrenalina).
**Excessão: uma fibra grande colinérgica chega até a supra-renal. É simpático porque a supra-renal libera adrenalina. O resultado é simpático.
Parassimpático:
-Fibra pré-ganglionar: longa.
-Gânglio: perto das vísceras.
-Fibra pós-ganglionar: curta.
-Eferências do tipo craniossacral.
-X par – inervação vagal. 
-Fibras colinérgicas (Ach) – tanto pré como pós ganglionar. 
Receptores:
Acetilcolina:
-Nicotínicos (ionotrópicos – canal de Na+): ganglionar, placa motora e SNC.
-Muscarínico (metabotrópicos): famílias impares (M1, M2, M5,) (Gq); famílias pares (M2, M4) (Gi).
Noradrenalina (adrenalina):
-Todos metabotrópicos.
-Alfa (α1, α2, α2): Gq. *α2 em vasos é Gq; α2 em terminal nervoso é Gi.
-Beta (β1, β2, β3): Gs. 
Simpático:
-Coração: aumento do trabalho cardíaco (FC (força de contração)– inotropismo; frequência cardíaca – cronotropismo; condição elétrica – dromotropismo). β 1
-Coronária: dilatação. β 2.
-Pulmão: bronco dilatação. Β2
-Outros vasos: contração. α 1, α 2.
-Rim: aumento da produção de renina. Β1
-Fígado: aumento da glicemia. Β2
-TGI: sem função simpática importante.
-Estômago: sem função simpática importante.
-Bexiga: retenção urinária. α 1
-Pupila: midríase/ aumento de humor. Β1.
-Músculo liso: sem função simpática importante. 
-Glândulas: sem função simpática importante.
-Útero: sem função simpática importante. 
-Tecido adiposo: lipólise. Β3.
-M. estriado esquelético: aumento de anabolismo e tremor. Β2.
Parassimpático:
-Coração: diminuição do trabalho cardíaco. M2
-Coronária: sem função parassimpática importante.
-Pulmão: bronco constrição; aumento de muco. M3
-Outros vasos: vaso dilatação. 
-Rim: sem função parassimpática importante.
-Fígado: sem função parassimpática importante.
-TGI: aumento do peristaltismo. M3
-Estômago: aumento de HCl. M1
-Bexiga: micção. M3
-Pupila: miose. M3
-Músculo liso: contração. M3
-Glândulas: liberação. M3
-Útero: contração. M3
-Tecido adiposo: sem função parassimpática importante.
*Receptor nicotínico – canal de sódio; está na conexão entre o neurônio pré-ganglionar e o pós-ganglionar simpáticos e parassimpáticos. 
Muscarínico: podem ser excitatórios (M1 e M3 - Gq) ou inibitórios (M2 – Gi *Coração), dependendo da situação.
M1 -> prot Gq
M2 -> prot Gi
M3 -> prot Gq
M4 -> prot Gi
M5 -> Gk / G0
E a adrenalina liberada aqui vai interagir com receptores alfa e beta. Noradrenalina eu vou ter alfa 1 e alfa 2, beta 1, 2 e 3, os betas são todos acoplados a Gs e o alfa 2 a uma Gi e o alfa 1 a uma Gq.
Alfa1 -> Gq 
Beta1, 2 e 3 -> Gs
Alfa 2 -> Gi
Até a suprarrenal é via neurônio colinérgico apenas, por que a supra renal esta como simpático? embrora a ativação seja via colinérgica, o resultado disso é a liberação de adrenalina, que é“super simpática”
Quando eu libero noradrenalina no coração, ela interage com receptores do tipo beta1 e aumenta a frequência e a força de contração. Se eu ativar a via vagal e liberar acetilcolina no coraçãr e la eu tenho receptores M2 que diminui frequência, diminui força e condução elétrica.
Se eu tiver um fármaco agonista seletivo debeta 1, eu espero que quando ele chegue no coração e aumente a força de contração no coração, a frequência cárdica. Se você administra um fármaco agonista colinérgico com afinidade para receptores M2, e chegue até o coração ele vai diminuir frequência, a força e a condução elétrica. Da fisio para fármaco a única diferença é que agora vocês vão saber que existe um nome para agonista beta, por exemplo a duglutamina faz isso e antagonista M2 a tropina.
Modulação pré-sináptica: quando eu preciso de um estimulo extremo de um dos sistemas, eu inibo o outro, para não haver muito gasto de energia. 
-Na liberação de acetilcolina, precisa de um receptor M2, porque ele tem capacidade de inibir a fibra.
-Na liberação de noradrenalina, precisa de um receptor α1, porque ele tem capacidade de inibir a fibra.
Co-transmissão: ao final de um fibra noradrenérgica ou colinérgica, elas não liberam só noradrenalina ou acetilcolina, elas liberam também os NANCs.
-NANCs (não adrenérgico não colinérgico): grupo de substâncias que as vezes é liberado junto para ajudar no terminal, podendo intensificar ou diminuir a resposta. EX: adenosina, histamina, PGE, serotonina.
Existe um sistema de ajuste fino de NANCs. EX: ACh, NO, VIP. 
Neurotransmissão química:
-O foco do medicamento é alterar de alguma maneira a transmissão química.
-Pode ser do tipo excitatória ou inibitória, dependendo do que acontecer na célula.
-Pode formar um potencial excitatório ou inibitório pós-sináptico. 
*Célula humana é negativa dentro. Se torna mais positiva, é excitatório, como, por exemplo, entrando sódio ou cálcio (despolariza). Se torna mais negativa, é inibitório, como, por exemplo, entrando cloro ou saindo potássio (hiperpolariza). 
Neurotransmissor clássico: 
-Um neurotransmissor produzido na fibra pré-sináptica.
-Armazenado em vesícula.
-Liberado mediante potencial de ação com influxo de cálcio.
-Ter receptores próprios na fibra pós-sináptica.
-Ter mecanismo sináptico de controle como, por exemplo, degradação, auto receptor ou recaptação. 
-Acetilcolina (Ach), noradrenalina (NA), serotonina (SHT), dopamina (DA), histamina (HIST), adrenalina (na periferia é um hormônio; a nível de fibra neural é um neurotransmissor), GABA, glutamato.
Pontos da neurotransmissão (13):
1-É um transportador que é por onde entra o precursor do neurotransmissor. 
2-A via metabólica de síntese do neurotransmissor – enzimas que vão transformar o precursor ao neurotransmissor. Então, no caso da noradrenalina é a via que começa com a tirosina hidroxilase, em que o precursor vai ser a tirosina que irá formar a noradrenalina.
3-Transportador vesicular – VDAT, VNET – por onde o neurotransmissor vai entrar na vesícula. 
4-Enzimas de degradação – degradar o excesso de neurotransmissor produzido no neurônio; o que não foi vesiculado (MAO – degrada as monoaminas); está dentro do neurônio pré.
*Nem todo neurotransmissor são monoaminas, como, por exemplo, o GABA e o glutamato.
5-Canais de transmissão elétrica como, por exemplo, um canal de sódio dependente de voltagem. Esse sinal se dá por troca iônica.
6-Canal de cálcio – se bloquear esse canal, não ocorre a liberação de vesículas e, assim, os neurotransmissores clássicos não são liberados. (bloqueador de canal de CA++ = nifedipina).
7-Proteínas de ancoragem – possibilitar a movimentação das vesículas por meio do citoesqueleto. 
8-Hoje em dia não há mais nenhum medicamento que irá agir no ponto 8.
9-Receptores pós – podem ser ionotrópico, metabotrópico, tirosina quinase… podem ser modulados pelos agonistas ou antagonitas de um dado receptor.
10-Enzimas de degradação – degradam na fenda – como, por exemplo, as COMT (degrada as catecolaminas – degrada noradrenalina) e AchE (acetil colisterase – degrada acetilcolina). 
11-Transportador da recaptação como, por exemplo a NET (transportador para noradrenalina) e a SERT (transportador para serotonina).
*Acetilcolina não é recaptada.
12-O transportador par outras células. A cada 10 células que vão estar no gânglio/sinapse, 1 é neurônio. O astrócito é a principal célula neuronal que faz o metabolismo do glutamato. 
13-Auto receptor: regula a liberação do próprio receptor. 
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA (Ach)
Faz comunicação nos gânglios autônomos, SNC, placa motora.
A principal subdivisão é em subtipos nicotínicos (nAChR) e muscarínicos (mAChR).
Nicotínicos: excitatório.
Síntese da Ach::
-Precisa passar por um transportador de colina – tem um bloqueador hemicolínio que impede a entrada do precursor.
-Colina entra e se encontra com AcCoA, formando a acetilcolina.
-Acetilcolina passa por um transportador de vesícula, para ser vesiculada.
*Vesamicol – bloqueador do transportador de vesícula de acetilcolina; deixa a vesícula vazia.
-Com a entrada de cálcio, essa vesícula vai até o final da fibra e, junto com as proteínas de ancoragem, fica muito próxima da fenda sináptica.
-Com o sinal elétrico, as vesículas são liberadas para a fenda sináptica.
-Bloqueadores das proteínas de ancoragem: α-búngaro toxina e toxina botulínica (BOTOX).
-Liberando na fenda, pode interagir com o SNC, placa motora, etc, dependendo do que for a próxima fibra.
-Ach que sobra na fenda pode ser degradada por uma enzima acetilcolinesterase (iAchE)
-Ao inibir a acetilcolinesterase, aumenta-se a concentração de acetilcolina na fenda. Inibidores: neoestigmina, rivastigmina, donepizil, agrotóxicos da classe dos organofosforado. 
-Com a degradação da acetilcolina, forma o acetato-colina, e a colina pode servir como precursor para formar novas acetilcolinas. 
Farmacologia colinérgica:
-Fármacos estimulantes ganglionares – age no receptor nicotínico; agonista nicotínico.
-Fármacos bloqueadores ganglionares – age no receptor nicotínico; antagonista nicotínico.
-Fármacos bloqueadores neuromusculares – age no receptor nicotínico da placa motora.
-Agonistas muscarínicos – nos órgãos alvos.
-Antagonistas muscarínicos – nos órgãos alvos.
-Anticolinesterásicos – age inibindo a acetil colinesterase. (IAchE).
*Os fármacos que estimulam a transmissão colinérgica se chamam de parassimpatomiméticos.
-Parassimpatomiméticos diretos: agem no receptor.
-Parassimpatomiméticos indiretos: inibem a colinesterase. 
*Os fármacos que inibem a transmissão colinérgica se chamam de parassimpátolíticos. 
-Parassimpatolíticos diretos: antagonizarem os receptores.
-Parassimpatolíticos indiretos: atrapalharem a produção ou a liberação da acetilcolina. 
Estimulantes ganglionares: lobelina e nicotina – está tanto no gânglio parassimpático, como no simpático – nicotina dá problema no coração porque tem o receptor nicotínico simpático e parassimpático, que se excluem, no entanto, tem também os receptores nicotínicos na supra renal, liberando adrenalina e aumentando a FC. 
Bloqueador ganglionar: hexametônio – bloqueia a transmissão no gânglio, tanto no lado simpático como no parassimpático. Usado em cirurgias de grande porte.
Bloqueadores neuromusculares: na placa motora também tem receptores nicotínicas, que respondem à acetilcolina e à fármacos que foram feitos para agir nesse receptor. 
-Intubação endo traqueal; relaxamento da musculatura; facilitação de acesso cirúrgico; relaxante muscular; anestésicos gerais (inalatório).
-BNM do tipo despolarizante – ex succinilcolina (importante em serviços de emergência; demora de 1-2 min para fazer efeito). É aquele que vai promover uma despolarização da placa motora. Tem que ser um agonista nicotínico, que liga de maneira irreversível. Dura em torno de 10 min. Não tem reversão farmacológica. Ocorre fasciculações (os agrupamentos musculares dão uma “tremidinha”), por ela não desligar, o canal fica aberto, fazendo com que a placa motora inative esse canal e ocorra o relaxamento. O receptor é reciclado e depois de 10 min o canal está pronto para ser ligado novamente e a pessoa volta a responder. Principal problema: 10% da população apresenta uma indiossincrasia à succinilcolina, chama-se hipertermia maligna (aumento da concentração intracelular de cálcio). Dantroleno: bloqueia canais de cálcio e não evolui a hipertermiamaligna. 
-BNM do tipo não despolarizante / adespolarizante – ex pancurônio, vecurônio, rocurônio, atracúrio – derivados do curare; demora de 10-15 min para fazer efeito. Não deixam a placa motora despolarizar. São fármacos antagonistas competitivo reversível. Pode ser revertido com outro fármaco – aumentar a quantidade de acetilcolina, a maneira mais fácil de fazer isso é inibir a colinesterase. Uma das drogas que faz isso é a neoestigmina.
*Predisposição particular do organismo que faz com que um indivíduo reaja de maneira pessoal à influência de agentes exteriores (alimentos, medicamentos, etc).
*Todos os bloqueadores neuromusculares adespolarizante tem a mesma dinâmica e cinética diferente. Logo, o critério de escolha de qual BNMa usar, é com base em quanto tempo a cirurgia deve durar. 
Agonistas muscarínicos: 
-Todos os receptores são metabotrópicos, alguns são Gq e outros Gi.
-As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente compreendidas quando se têm em mente as funções do sistema nervoso parassimpático. 
-Útero: receptor M3 = Gq – fosfolipase C produz Ip3, que aumenta Ca e vai contrair a musculatura. Fosfolipase A2 produz dor na musculatura – cólica.
-Disposição da contração/relaxamento do músculo ciliar – influencia na acomodação do cristalino. Logo, a acomodação do cristalino depende de receptor M3 muscarínico. 
*Anti depressiva tricíclico:
-Efeitos adversos: cardiovascular, visão borrada. 
-Droga anti muscarínica pode influenciar na disposição do cristalino, visto que está relacionado com o receptor M3.
*Glaucoma: aumento da pressão intraocular (PIO). Quanto maior a PIO (aumento do humor), mais difícil é de acomodar o cristalino.
-A produção do humor é via B1 adrenérgico (ativação do sistema simpático). 
-Pode acontecer por uma questão osmótica – quando tem diabetes, a glicose pode começar a se acumular no globo ocular.
-O canal de Schlemm (drena o humor). Com o aumento da PIO, o cristalino vai para frente e o musculo ciliar obstrui esse canal. Para isso nós usamos o colírio Pilocarpina (agonista M3) (parassimpatominérgico direto), puxando o cristalino para baixo e é desobstruído o canal de Schlemm. Tem que usar para a vida inteira.
-Se fizer inalação com pilocarpina, tem bronco constrição, e a pessoa vem a óbito.
-Piora cólica menstrual se ingerida.
Antagonista muscarínico:
-EX: buscopan (escopolamina) – pode dar constipação; diminui a produção de ácido clorídrico. Se inalado a respiração pode melhorar. 
-Ipratrópio: próprio para a inalação; diminui a secreção brônquica. Se ingerido, provavelmente teria os mesmos efeitos que o buscapan.
-Atropina: reverter parada cardíaca. 
-Tropicamida: colírio que faz midríase.
-Pirenzepina: seletivo M1; diminui a secreção gástrica.
-Darifenacina: competitivos seletivo M3; relaxamento da musculatura da bexiga e contração de esfincters urinários.
Anticolinesterásicos:
-Fármacos parassimpatomimético indireto.
-Inibem a colinesterase.
-Aumenta a ação pós-ganglionar parassimpática.
-EX: Diflos, paration – inibem a AChE de maneira irreversível; agrotóxico; diminuição do trabalho cardíaco e piora da respiração. Conduta médica: atropina (antagonista muscarínico) e pralidoxina (faz reciclagem da acetilcolinesterase). 
*Miastenia gravis: doença autoimune, com manifestação de ptose palpebral. Os outros 10% pode ter disfunção de qualquer outro agrupamento muscular. Ao longo do tempo, é diminuído o número de receptor disponível na placa motora, dessa forma, é contraído menos.
-Diagnóstico: edrofônio – resolve a ptose palpebral de forma rápida e curta, inibindo a colinesterase. Como tratamento, pode ser dado a rivastigmina (adesivo) ou a piridostigmina que ficam inibindo a colinesterase. Os efeitos colaterais são piora da respiração, mais cólica, TGI funcionando mais rápido. 
Tempo de meia-vida de um farmaco (mg)	7h	8h	10h	12h	14h	16h	0	80	40	20	10	5