Resumo Prova 1 Farmacocinética - Farmacologia III

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Farmacologia III – Prova I
 Conceitos e etapas da biofarmácia
	A biofarmácia é uma ciência que relaciona as propriedades fisico-químicas de um fármaco, a sua FF e a via de administração na sua biodisponibilidade.
	Na fase biofarmacêutica temos o medicamento (fármaco + excipientes + tecnologia) e ao entrar em meio adequado ocorre sua desintegração, desmonte e liberação, ocorre uma dissolução e por fim uma dispersão molecular do fármaco, ocorrendo a absorção. Esta fase vai influenciar a velocidade e a quantidade de fármaco que será absorvido através de fatores relacionados a: via de adm, FF, propriedades do fármaco, influência do adjuvante, dissolução, permeação do fármaco.
 Conceitos de Farmacodinâmica
	A farmacodinâmica estuda os processos que o fármaco realiza no organismo, sua interação do fármaco com seu receptor e os efeitos biológicos que ocorrem após esta interação.
 Conceitos e etapas da Farmacocinética
	A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco utilizando modelos matemáticos que descrevem os processos de ADME.
	Os modelos matematicos permitem resumir dados experimentais obtidos em constante que descrevem o sistema em termos quantitativos, predizem o comportamento do sistema quando mudam as condições, comparam entre diferentes situações.
	A PK é importante para a determinação adequada da posologia (FF, dose indicada, intervalo entre as dodes, via de adm); interpretação de efeitos colaterais; melhor compreensão da ação das dogas, intensidade e duração dos efeitos terapêutico e tóxico; posologia em situações especiais; pesquisa.
 Relação entre PK x PD x Biofarmácia
Fase biofarmacêutica (FF, via de adm, desintegração, dissolução) Fase PK (ADME) Fase PD (complexo fármaco-receptor, efeito farmacológico).
 Objetivos da farmacocinética
	A PK tem como objetico individualização de terapias, otimização de terapias, tto de intoxicações, interações de fármacos, acertos de doses para diferentes doenças, correlação de PK-PD, estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, farmácia clínica.
	Avalia a extensão e velocidade de chegada do fármaco em seu local de ação, previsão e compreensão de efeitos secundários dos fármacos, previsão de condições não testadas experimentalmente, tais como dosagens, intervalos de adm, previsão de níveis tecidulares mesmo sem a colheita dos tecidos, comparação de resultados entre diferentes indivíduos da mesma espécie ou não, descrever matematicamente o organismo.
	Na farmácia clínica: predição dos níveis plasmáticos com doses múltiplas a partir de dose única; prognóstico de acumulação de fármaco; estabelecimento de dose individual; otimização de posologia em situações fisiológicas especiais; monitorização de medicamentos; dispensação, atenção farmacêutica;
 A cinética e ordens de reação
	A ordem cinética explica o ADME e é definida como o modelo pelo qual a [ ] (c) de um fármaco no organismo relaciona-se com a velocidade envolvida no processso de transferência do fármaco através do sistema biológico.
	Cinética de 1º ordem ou dose independente: a velocidade do processo é diretamente proporcional a concentração do fármaco envolvido. A absorção ou eliminação se faz em porcentagem constante, havendo uma redução logarítmica, ao longo do tempo da [ ] sanguínea e da dose corporal total. É apliicável quando a velocidade de passagem de um compartimento a outro é proporcional à concentração no primeiro compartimento. Existe proporcionalidade direta entre a concentração do PA e a dose biodisponível. A cp diminui proporcionalmente a [ ] restante do fármaco (t1/2 é cte e independe da dose inicial).
	Cinética de ordem zero ou dose dependente: a velocidade de passagem de um compartimento a outro não é proporcional à [ ] no primeiro compartimento, a velocidade é cte. A transferência se dá, não em termos percentuais, mas por uma quantidade fixa de droga, decorrente da saturação dos processos metabólicos. A [ ] diminui a um intervalo de tempo cte (t1/2 não é cte e depende da concentração inicial). Alguns fatores originam este tipo de cinética: absorção (baixa solubilidade do fármaco no TGI, saturação de enzimas e transportadores, alteração fisiológica no TGI, variação do fluxo sanguíneo no TGI); distribuição (saturação da ligação a pp, variação do fluxo sanguíneo tecidual); metabolismo (saturação enzimática, indução ou inibição, hepatotoxicidade); excreção (saturação de ligação plasmática, de secreção e reabsorção tubular ativa, variação do pH urinário, volume urinário e fluxo, nefrotoxicidade).
 Revisão ADME
ABSORÇÃO: Conceito 2. Fatores envolvidos 3. Vias de administração 4. Fase biofarmacêutica 5. Fisiologia dos tecidos 6. Fatores que influenciam a absorção
DISTRIBUIÇÃO: Conceito 2. Mecanismo 3. Fatores que afetam 4. Volume de distribuição 5. Sistema enzimático 5.1. Indução e inibição enzimática 6. Reações bioquímicas de Fase I e II
METABOLISMO: Objetivo 2. Localização 3. Consequências 4. Fatores que afetam 5. Eficácia do figado na biotransformação 6. Sistema enzimático 6.1. Indução e inibição enzimática 7. Reações bioquímicas de Fase I e II
EXCREÇÃO: Objetivo e vias de excreção/depuração 2. Aspectos gerais da excreção/depuração 3. Excreção renal 4. Mecanismos da excreção renal 5. Aspectos envolvidos na excreção renal 6. Medida da depuração 7. Outros sistemas excretores
 Modelos farmacocinéticos
	São utilizados para descrever matematicamente o movimento dos fármacos nos sistemas biológicos e servem para determinar as velocidades dos processos de ADME.
	Estes modelos são uteis para prever níveis plasmáticos, teciduais e urinários para qualquer posologia do fármaco; calcular o regime terapêutico ótimo para cada paciente; prever a possível acumulação de fármacos ou metabólitos; correlacionar as concentrações dos fármacos com sua atividade farmacológica ou tóxica; avaliar as diferenças de biodispodibilidade entre formulações diferentes (bioequivalência); descrever como mudanças na fisiologia ou doneça podem afetar a ADME; explicar as interações entre fármacos.
 Parâmetros farmacocinéticos
	São relacionados com propriedades físico-químicas, fisiológicas ou clínicas do fármaco. Os dados são obtidos de ensaios clínicos de Fase I, em voluntários sadios, após adm IV bólus cujas amostras coletadas são analisadas por métodos bioanalíticos seletivos, sensíveis, precisos e validados para quantificar o fármaco em líquidos biológicos.
1. Biodisponibilidade (Fabs): quantidade de fármaco disponível na corrente sanguínea capaz de interagir e realizar seu efeito biológico.
2. Volume de distribuição (Vd): quantidade de fármaco distribuída nos tecidos.
3. Clearance (Cl): quantidade de fármaco eliminada.
4. Meia-vida (T1/2): tempo que o fármaco leva para reduzir em metade de sua concentração.
5. Constante de equilíbrio (Ke): quanto da dose absorvida relacionada com o quanto da dose eliminada.
6. Concentração plasmática (Cp): quantidade do fármaco circulante no tecido.
7. Área sobre a curva (AUC): volume total de fármaco distribuídos nos tecidos.
 Tratamento PK aplicado ao controle terapêutico
	Bolus: injeção em dose única.
Janela terapêutica 4 tempos de meia-vida
	Modelo monocompartimental: dose de ataque, dose de manutenção e intervalo de doses.
	Dose de ataque: dose a ser administrada quando se deseja atingir o estado de equilíbrio rapidamente. DA = Css (conc. No estado de equilíbrio) * Vd. (dobro da DM)
	Digoxina: t1/2 = 7 dias x 24h = 178 x 4 = 662 dividido por 24 = 28. Não tem como fazer dose de ataque, tempo de meia vida muito longo é melhor diminuir o intervalo de dose, dose diárias, baixas e constnates.
	Tempo de meia vida muito curto, atb = aumentar a dose, não faz dose de manutenção, faz dose terapêuticas.
	Anestesia: dose de ataque e manutenção.
	Dose de manutenção: dose necessária para que se mantenha uma concentração plasmática efetiva. DM = K0 (velocidade de entrada do fármaco) = Css * Cl.
 Planejamento pososlógico
A melhor posologia é a de 4x por dia, porém a mais favorável é a de 2x por dia.
A próxima dose deve ter a quantidade suficiente do fármaco para repor o fármacoeliminado desde a dose anterior.
Deve-se levar em consideração o acúmulo de doses após doses subsequentes.
 Exercícios
1. Num ensaio de biodisponibilidade comparada foram administrados a 24 voluntários sadios 2 formulações de fluoxetina. De acordo com os dados apresentados na tabela, determine o valor da biodisponibilidade absoluta do fármaco.
a) 76,8% 		b) 45,0% 	c) 66,3% 	d) 55,5%
2. Um fármaco tem um tempo de meia-vida de 8 horas. Se uma dose de 100 mg for administrada por via I.V, qual a quantidade de fármaco que permanece no organismo após 24 horas?
3. Para um paciente, as concentrações plasmáticas de teofilina depois de 1 a 6h após uma administração inicial (dose de ataque) foram de 11,5 e 6,7 ug/ml, respectivamente. Qual o tempo de meia vida da teofilina neste paciente?
4. Um fármaco tem um t½ de 4h. Após a administração de uma dose de 250 mg, a concentração plasmática no tempo 0 encontrada foi de 5,65 mcg/ml. Qual o volume de distribuição da droga?
5. Uma preparação de ibuprofeno foi administrada a um paciente e o volume de distribuição encontrado foi de 5L e o tempo de meia vida de eliminação de 2h. Qual o clearence total do ibuprofeno?
6. Se o fármaco tiver um Vd de 20 L e um tempo de meia vida de 2 horas, qual é a sua depuração?
7. a) Quando uma preparação de fenitoina foi administrada para o paciente, o volume de distribuição encontrado foi de 70 L e o tempo de ½ foi de1,5 h. Qual o Cl total da fenitoina?
b) Gentamicina tem um Vd de 0,25 L/kg. Se o peso do paciente for 60kg e a constante de eliminação é 0,33 h-1, qual o Cl total da gentamicina?
8. a) A conc. de creatina sérica encontrada em um homen de 60 anos e 68,2kg foi de 1mg/dL.Qual o Cl de creatina?
b) A conc. de creatina sérica encontrada em uma mulher de 25anos e 64kg foi de 1,4mg/dL.Qual o Cl de creatina??
9. 
10. Um médico precisa administrar por infusão um anestésico com Ke: 0,1h-1 e Vd: 10L a K0: 2mg/h. Qual a dose recomendada para o médico atingir CSS 2µg/mL imediatamente? E qual será a dose de manutenção necessária para a cirurgia que tem previsão de 2 horas de duração?
11. Sabendo-se que a faixa terapêutica da teofilina é de 10 a 20 mg/L e que o Vd é de 0,5L/kg determine a DA para a retirada de um paciente de 70 Kg de uma crise respiratória.
12. Sabendo-se que o paciente devera continuar o tratamento após a crise respiratória , determine a dose de manutenção, sabendo que o Cl da Teofilina é de 2,6L/h.
13. F=0,8 Dose= 100mg V= 25L Cm= 4mg/L Ke= 0,2h-1. Primeira dose 14:00h. Qual será o horário da próxima dose? E se a concentração média fosse de 10mg/L, qual seria a dose necessária para o próximo intervalo?
14. F=0,75 Dose= 0,27mg Vd= 3L/kg Cm= 2,75ug/L Ke= 0,0315h-1 Peso do paciente: 65kg. Calcular o intervalo de dose deste fármaco para este paciente?
15. Qual deverá ser o intervalo de dose de um fármaco que tem um volume de distribuição de 50 L? A dose administrada foi de 250 mg, com biodisponibilidade de 200mg. A concentração plasmática media atingida foi 4 ug/mL e o tempo de meia vida é de 3 h.
16. Sabendo-se que a concentração plasmática de equilíbrio de um fármaco é de 0,3 mg/L, o Vd 0,4 L/Kg e o t ½ 1,5 h, determine: 
a) as doses de ataque e de manutenção que devem ser administradas a um paciente de 71kg para alcançar esta concentração efetiva. 
b) em quanto tempo será alcançada a concentração de equilíbrio? 
c) Conhecendo o F oral deste fármaco de 23%, calcule posologia em regime de q6h; q8 h e q12 h.
17. Na prescrição de um paciente atendido no PS, foi orientado o uso de antibiótico IV na concentração de equilíbrio de 2ug/mL. Conhecendo o Cl 0,2L/min, o Vd 20L encontre: 
a) Tempo de meia vida
b) Dose de ataque
c) Dose de manutenção
d) Após o paciente estabilizado, foi orientado o uso oral do fármaco, com posologia a q24h. Qual deve ser a dose do FF oral para manter esta concentração, considerando o F = 1? 
e) Com a administração oral, qual o tempo esperado para obter a concentração de equilíbrio ? 
18. Um paciente hospitalizado e estável está usando digoxina 0,175 mcg/kg a cada q4h. Qual a dose de digoxina diária necessária para dar ao paciente por via oral, dado que a biodisponibilidade do fármaco por essa via em comprimidos é de 70%? 
19. Após a administração de 0.27 mg de um agente terapêutico a um individuo normal, Ke foi de 0.0315 h−1 . O regime normal de dose é de 0.27 mg. Para um paciente renal crônico, o Ke é 80 % do indivíduo normal. Como posso ajustar a dose para o paciente renal, considerando um intervalo para dose de manutenção de 6 h?
20. E se eu quiser manter a mesma dosagem de 0,27mg em função da FF comercialmente disponível, qual devera ser o intervalo para o paciente renal? 2- Para facilitar o esquema posológico, preciso manter para o paciente renal o intervalo de dose de 8/8horas = q8h. Qual a dose que devo administrar?
21. O farmacêutico clinico recomendou que a dose do diurérico em um paciente renal seja reduzida de 250 mg para 225 mg. No paciente renal e no paciente normal o intervalo de dose é de q6h. Aconstante de eliminação do paciente normal é de 0,18 h−1.
a)Qual vai ser a taxa de eliminação do paciente renal?
b) O farmacêutico da farmácia hospitalar informou haver disponivel comercialmente somente comprimidos de 300 mg. Recalcule o intervalo de dose para este diurético.
22. Após a administração de 250 mg de um anti hipertensivo a um individuo normal, a constante de eliminação foi de 0.17h−1. O intervalo de dose é de 250mg/dia. 
a) Se a constante de eliminação de um paciente renal é 0.14 h−1, como posso ajustar a dose para o mesmo intervalo ? 
b) Se desejo manter a dose, qual sera o intervalo? 
c) Se o intervalo necessário for de q6h, qual será a dose requerida?
 Questões da prova:
1. Responda V ou F para as afirmações a seguir e justifique:
a) A cinética de ordem zero descreve a velocidade de um processo diretamente proporcional a concentração do fármaco.
b) A cinética de primeira ordem é, geralmente, empregada para descrever o processo ADME.
c) A liberação de fármacos de FFLM ocorre através da cinética de ordem zero.
d) A cinética mista pode ocorrer quando o processo é não linear e posteriormente, após a saturação, ocorre de modo não linear. Exemplo é a gabapentina que tem absorção mediada por transporte ativo e assim apresenta diferente cinética em doses altas e baixas.
e) A absorção de um fármaco é dependente do equilíbrio entre a solubilidade e a lipossolubilidade. Assim, o cetoconazol por ser muito lipossolúvel apresenta melhor absorção quando administrado em jejum.
2. Descreva quais os principais objetivos da farmacocinética. Exemplifique os parâmetros PK explicando resumidamente o seu significado.
3. A piperacilina na dose de 4,5g a cada 8h administrada por infusão IV é uma penicilina de amplo espectro para situações de risco. Sua meia vida de eliminação é de 2,1h e o Vd 22L. Determine sua concentração média no estado de equilíbrio e compare com a concentração inibitória mínima deste antibiótico que é de 16mg/L e conclua se o regime terapêutico será eficaz.
4. Wills et al. (1990) estudaram a disposição cinética do midazolan em 90 sujeitos. 94% dos voluntários da pesquisa apresentaram T1/2 médio de 2,5h (Vd=1,5L/kg e Cl= 0,43 L/h/kg). Porém, 5 voluntários (6%) apresentaram T1/2 médio mais elevada (Vd=5,4 L/kg e Cl= 0,43L/h/kg). Calcule o tempo de meia vida para tais voluntários e conclua apontando as causas possíveis desta diferença.
5. Uma adolescente foi admitida no hospital com intoxicação por barbitúricos. 500mg do fármaco A foram administradas ao paciente para controlar os sintomas da intoxicação numa dose IV. As seguintes concentrações plasmáticas foram observadas. Calcule os seguintes parâmetros baseado na concentração plasmática informada de um modelo linear. 
a) Constante de eliminação (Ke)
b) T1/2
c) ASCtotal
d) Vd
e) 80% da dose administrada são eliminados inalterados pelo rim. O que acontece com os valores de ASC e o T1/2 caso o paciente tenha comprometimento de 60% da função renal.
	Tempo (h)
	Conc (mg/mL)
	0,5
	3,2
	1
	3,0
	5
	2,2
	10
	1,615
	1,0
6. Após a administração de 6mg/kg de teofilina por IV em um paciente de 60kg, encontrou-se uma meia-vida plasmática de 8h e uma concentração inicial (Css) equivalente a 20mg/L. Considerando-se um modelo de um só compartimento, calcule:
a) O volume de distribuição da teofilina neste paciente.
b) O Cl total da teofilina.
c) Após o quarto dia do fim do tratamento, qual será a dose de ataque pela via endovenosa necessária para obter uma concentração plasmática máxima de 15mg/L?
7. Sobre o sistema ADME responda:
7.1 O objetivo de um sistema de administração de medicamentos é promover a liberação em quantidades adequadas do PA para proporcionar efeito terapêutico. Quanto às diferentes vias de administração é incorreto afirmar que:
a) A velocidade de absorção, após a administração oral, é influenciada pelo grua de liberação/dissolução do PA.
b) A velocidade de absorção após a administração intramuscular depende do grau de vascularização do tecido.
c) A absorção pela via retal é desprovida de metabolismo hepático de primeira passagem.
d) As vias nasais e pulmonares permitem a administração de PA para obtenção de efeitos locais, assim como sistêmicos.
e) A administração sublingual e oral de um mesmo fármaco apresentam biodisponibilidade diferenciadas devido a primeira evitar o efeito de primeira passagem.
7.2 Considerando a biotransformação dos medicamentos, analise os ítens abaixo:
I. O principal local de biotransformação é o fígado.
II. A biotransformação constuma ser dividida em duas fases: na primeira, ocorrem reação sintéricas, e na segunda, há reações de biossíntese das moléculas polares.
III. As reações sintéticas envolvem oxidação, redução ou hidrólise.
IV. Os sistemas de enzimas microssomais hepáticos são resonsáveis pela biotransformação de uma pequena parte dos medicamentos.
São verdadeiros os ítens:
A) I e II apenas		B) I e IV apenas		C) II e III apenas		
D) I, II e III apenas	E) I, II, III e IV
7.3 Todas as afirmativas abaixo, referentes à excreção renal dos fármacos, são verdadeiras, exceto:
a) O sistema renal é responsável por uma das principais vias de excreção de fármacos.
b) Os três mecanismos envolvidos na excreção de fáracos pelo rim são: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares.
c) Fármacos de baixo PM são filtrados, desde que não estejam unidos às proteínas.
d) A reabsorção tubular é influenciada, predominantemente, pelas propriedades FQ do fármaco e pH urinário.
e) A alcalinização da urina aumentará o processo de reabsorção para os ácios fracos e promoverá a excreção de bases fracas.
7.4 Considere o cetoprofeno, um ácido fraco com um pKa=4,6. Sabendo que o pH do estômago em jejum é igual a 2 e que o pH do duodeno em jejum é igual a 6,5 avalie o comportamento deste fármaco, após a administração de um comprimido:
a) Será pouco solúvel no estômago, causando irritação gástrica;
b) Será absorvido no duodeno;
c) Terá comportamento idêntico no estômago e no duodeno em jejum;
d) É recomendado o revestimento gástrico para melhorar a ação farmacológica.
8. Num ensaio de biodisponibilidade comparada foram adm a 24 voluntários sadios 2 formulações de glibenclamida: genérico e referência. De acordo com os dados apresentados na tabela, determine o valor da biodisponibilidade absoluta para cada formulação e conclua sobre qual seria a formulação mais indicada.
	
	IV
	Referência
	Genérico
	Dose (mg)
	10
	20
	20
	ASC ug/mL*h
	0,20
	0,04
	0,035
9. Um farmacêutico hospiralar clínico recomendou a um paciente rena internado a redução de dose do seu medicamento cardíaco para 0,2mg em comparação a dose de 0,25mg de um paciente saudável. Para os dois paciente so intervalo de dose é de 6 horas. A taxa de eliminação do paciente normal é de 0,18h-1. Calcule e informe o Ke para o paciente renal.
10. Com a alta prevista, o médico solicitou um intervalo de dose de 12/12h. Calcule a dose necessária para o paciente renal seguir o tratamento em casa.