Aula 1 2019 FERTILIZAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO BLASTOCISTO e PLACENTA

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Profa. Dra. Fernanda B. Lima 
FERTILIZAÇÃO, 
IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO E 
FUNÇÕES DA 
PLACENTA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA
FERTILIZAÇÃO
Processo no qual o oócito e os espermatozóides interagem, 
alcançando reconhecimento mútuo, e se fundem criando um zigoto. 
 É um processo multi-fatorial que leva à eventual interação do spz com o oócito e
consequente formação do zigoto.
 O processo de maturação do oócito é regulado por diversos eventos hormonais (FSH, LH e E)
 Durante a
ovulação, o oócito
circundado pelo
cúmulus é
transportado pela
tuba uterina por
ação ciliar, ficando
inicialmente retido
na ampôla por 1-2
dias, onde a
fertilização ocorre.
FERTILIZAÇÃO
FASES DA FERTILIZAÇÃO
 1) A cabeça do
spz se adere à
zona pelúcida,
ação mediada pela
ligação da ZP3
com receptores
na membrana do
spz.
FASES DA FERTILIZAÇÃO
 2) A penetração na zona pelúcida, leva 15-20 minutos, e então o
spz penetra a membrana perivitelínea.
São interações responsáveis pela ligação do espermatozóide já reagido à
membrana do oócito.
Polispermia: após a fertilização, a expulsão das vesículas contendo os
receptores juno evita a polispermia.
Interações Izumo 1-Juno
Eletromicrografia do SPTZ progressivamente penetrando a zona pelúcida 
de um ovócito de hamster.
FASES DA FERTILIZAÇÃO
 3) O pronúcleo masculino é então formado e inicia-se o estágio
final da meiose do oócito, formando um segundo corpúsculo polar. O
núcleo do oócito torna-se o pronúcleo feminino.
FASES DA FERTILIZAÇÃO
 4) Em 4 hs a cauda do spz é incorporada e em 24 hs os 2 pronúcleos já
estão no centro do ovo. Durante o crescimento dos pronúcleos eles replicam
seu DNA. O ovócito contendo 2 pronúcleos chama-se OÓTIDE.
 5) Assim que os pronúcleos se fundem (cromossomos diplóides) a oótide
torna-se um ZIGOTO. Cerca de 30 hs após a fecundação, este inicia seu
processo de clivagens (divisões mitóticas repetidas) que geram os
BLASTÔMEROS.
FORMAÇÃO E 
IMPLANTAÇÃO 
DO 
BLASTOCISTO
Período crítico do desenvolvimento
Mecanismos moleculares da implantação: sincronização
entre endométrio e blastocisto, mediados por citocinas,
prostaglandinas, hormônios, fatores de crescimento, enzimas,
etc.
 O blastocisto secreta progesterona, que por meio da interação com
prostaglandinas e catecolaminas, provoca o relaxamento da musculatura da
tuba e do útero.
Assim, a progesterona é importante para o transporte do embrião por estas
regiões até a cavidade uterina.
 O estradiol também é secretado pelo blastocisto e é importante para
manter os níveis de progesterona, portanto, ajuda na motilidade da tuba e
útero.
Tanto a progesterona quanto o estradiol parecem também participar do
controle do fluxo sanguíneo no sítio de implantação.
JANELA DE IMPLANTAÇÃO
 Período em que o útero é receptivo para a implantação do blastocisto.
 É um período curto que resulta da ação programada de estrógeno e progesterona sobre o
endométrio.
 Para maior eficiência de processos de fertilização é importante saber o período propício para
transferência do embrião, ou seja, o período de maior receptividade uterina.
 Em humanos, sugere-se que se inicie no 6˚ dia da fase lútea, e esteja completo no 10˚ dia da fase
lútea
 Substâncias que agem durante a janela de implantação:
 MUC-1: ação repelente, prevenindo a aderência do blastocisto em regiões com
baixas chances de implantação.
-É altamente expressa no endométrio de mulheres inférteis.
- Baixa expressão de MUC-1 está relacionada com gravidez ectópica.
Quimiocinas e fatores de crescimento: produzidos pelo endométrio, atraem o
blastocisto para regiões conhecidas como pinopódios.
 Os pinopodios estão totalmente desenvolvidos por apenas 1-2 dias e são
responsáveis pela produção de interleucinas (LIF-fator inibidor de leucemia).
 Integrinas, Seletinas e Caderinas (moléculas de adesão): responsáveis pela
adesão entre o embrião e o endométrio – marcadores de receptividade endometrial.
JANELA DE IMPLANTAÇÃO
Pinopódios de camundongas
Castro, 2013
Castro 2013, adaptado de Norwitz, 2001
FORMAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
 4 dias após a fecundação a mórula alcança o útero e surge em seu interior uma
cavidade chamada blastocele.
 Conforme este líquido aumenta, separa os blastômeros em 2 partes: o
trofoblasto, que formará a porção embrionária da placenta e o embrioblasto,
que formará o embrião.
FORMAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
A zona pelúcida gradualmente se
degenera e desaparece, permitindo que o
blastocisto aumente de tamanho.
Antes da implantação, o blastocisto
secreta substâncias específicas que
aumentam a receptividade endometrial. O
sucesso da implantação depende da
sincronização precisa entre o
desenvolvimento do blastocisto e a
maturação endometrial.
Após 6 dias da fecundação, o blastocisto
adere ao epitélio endometrial – FASE DE
JUSTAPOSIÇÃO
FORMAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
 Logo após a adesão, o
trofoblasto prolifera e se
diferencia em citotrofoblasto
(camada interna) e
sinciciotrofoblasto (camada
externa).
 Em 6 dias, os
prolongamentos do
sinciciotrofoblasto invadem
o tec. conjuntivo e o
blastocisto já está
superficialmente implantado
– FASE DE ADESÃO
FORMAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
 O sinciciotrofoblasto se
expande rapidamente pelo polo
embrionário, por produzir
enzimas que provocam erosão
do tecido materno (morte por
apoptose) - FASE DE
PENETRAÇÃO
Implantação normal
FORMAÇÃO E IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
TÉRMINO DA IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
A medida que o blastocisto
se implanta, ocorrem mudanças
morfológicas no embrioblasto
que produzem o disco
embrionário.
 Este disco é composto por
duas camadas: hipoblasto e
epiblasto, e formará todas as
estruturas embrionárias.
TÉRMINO DA IMPLANTAÇÃO DO 
BLASTOCISTO
 No final da 2˚ semana a
implantação está completa.
 O sinciciotrofoblasto produz
o hormônio hCG, que mantém
o corpo lúteo ativo durante o
início da gravidez (usado para
testes de gravidez a partir do
final da segunda semana).
 Durante a implantação, sob influência da progesterona secretada pelo
corpo lúteo, o endométrio é transformado em uma decídua.
A decídua consiste de grandes células endometriais ricas em glicogênio
e lipídios.
FINAL DA IMPLANTAÇÃO -
DESCIDUALIZAÇÃO
 A decídua possui 3 regiões:
1- Decídua basal: parte mais profunda, que forma a parte materna da placenta.
2- Decídua capsular: parte superficial que recobre o embrião.
3- Decídua parietal: compreende todas as outras partes restantes.
Reação Decidual: todas as mudanças celulares e
vasculares que ocorrem no endométrio durante a
implantação do blastocisto.
A decídua é a fonte materna de produção de esteróides e proteinas
relacionadas diretamente à manutenção e proteção da gravidez contra a
rejeição imunológica.
Sem a presença da progesterona a decídua não de desenvolve e a gravidez
é interrompida. Fonte de Progesterona: corpo lúteo (6-8 semanas). Após, a
fonte passa a ser a placenta.
A decídua secreta: cortisol, hCG, progesterona, prolactina, fator
semelhante à insulina, entre outros.
O cortisol tem papel fundamental na supressão da resposta imune
materna, evitando assim a rejeição do embrião.
A prolactina regula os fluidos eletrolíticos através das membranas fetais
por reduzir a permeabilidade das mesmas.
A decidualização continua na gestação e seu papel é regular a invasão do 
trofoblasto e a formação da placenta através da alteração da expressão de 
citocinas, integrinas e complexos moleculares de histocompatibilidade.
Proliferação e diferenciação adicional das células do estroma em células 
da decídua ocorre em reposta ao blastocisto. 
O trofoblasto libera sinais parácrinos que modulam a expressão de genes 
nas células do estroma da decídua
FUNÇÕES
DA 
PLACENTA
 Placenta: papel fundamental no balanço
entre o desenvolvimentofetal e a
homeostase materna.
 O desenvolvimento fetal se dá em um
ambiente em que as funções respiratória,
alimentar e de excreção são supridos pela
placenta.
 Se desenvolve a partir do trofoblasto.
Ao final da 3˚ semana os arranjos anatômicos
começam a se estabelecer e ao final da 4˚
semana já se forma a rede vascular de trocas
materno-embrionárias.
 Transferência restrita de metabólitos e drogas por meio de áreas de
transferência especializadas;
 Medeia a implantação do embrião;
 Estabelece a interface para nutrição e trocas gasosas entre circulação
materna e fetal;
 Inicia o reconhecimento materno da gestação, alterando o envolvimento
imune local
 Altera as funções cardiovasculares e metabólicas maternas por meio da
produção de hormônios parácrinos e endócrinos.
FUNÇÕES DA PLACENTA
 A placenta é composta por 2 partes: porção fetal (formada pelo
córion e amnion) e a porção materna (formada pela decídua basal).
 A porção fetal é aderida à porção materna pela capa citotrofoblástica
 Acredita-se que ocorra produção de hormônios pelo
feto, amnion, córion e decídua, propiciando comunicação
entre estes compartimentos – importante para o início do
trabalho de parto.
 A placenta funciona como uma extensão do sistema hipotálamo-hipofisário.
Seus mecanismos de retroalimentação positiva e negativa regulam os fatores
que afetam o desenvolvimento fetal.
 Entretanto, os mecanismos pelos quais essa regulação acontecem ainda não
são bem conhecidos.
 Qualquer alteração nas
concentrações plasmáticas
de hormônios maternos tem
papel fundamental na
modulação das respostas
metabólicas e imunológicas
da mãe, essenciais para a
manutenção da gravidez.
Tanto a placenta quanto o
feto secretam hormônios
esteróides e peptídeos na
circulação materna,
estimulando a produção
hormonal da mãe.
Na maioria dos mamíferos,
incluindo os seres humanos, o
sangue chega ao útero
bidirecionalmente através de:
uma anastomose
arterial uterovariana
originada a partir da
aorta e
das artérias uterinas
originadas a partir das
ilíacas internas.
IRRIGAÇÃO DO ÚTERO
IRRIGAÇÃO DO ENDOMÉTRIO
Vasos sanguíneos perpendiculares
partem das artérias utero-ovarianas
principais e passam dentro do
corpo do útero para dar forma às
artérias arqueadas, que penetram
no miométrio e seguem depois um
trajeto horizontal paralelo à
superfície do útero
Delas se originam uma série de
ramos radiais internos que
atravessam o miométrio e chegam
ao endométrio.
Ao chegarem à camada basal
do endométrio, denominam-se
artérias basais e, quando
penetram na camada funcional,
artérias espiraladas.
As artérias espiraladas são
remodeladas pelo trofoblasto
dando origem à placenta
hemocorial.
ARTÉRIAS ESPIRALADAS 
Citotrofoblastos se proliferam para formar vilosidades de
ancoragem que se ligam à parede uterina.
A partir das colunas de células das vilosidades de ancoragem, os
trofoblastos extravilosos (EVTs) podem ser formados,
desprendendo-se das vilosidades placentárias e migrando para a
decídua
CITOTROFOBLASTO (CTB)
Progenitores que residem na ponta das colunas celulares (célula trofoblastica
colunar ,CCT) dão origem a citotrofoblastos intersticiais (iCTB) que invadem a
decídua uterina e citotrofoblastos endovasculares (eCTB) que migram para as
artérias espiraladas
DESENVOLVIMENTO DE TROFOBLASTOS EXTRAVILOSOS E AS SUAS 
FUNÇÕES
Os eCTB adquirem características semelhantes a uma célula endotelial e tornam-se o
trofoblasto endovascular (enEVTs).
enEVTs penetram as artérias espiraladas uterinas materna e substituem as células
endoteliais.
Desta forma, as artérias espiraladas uterinas são remodeladas em vasos
de baixa resistência e de alta capacidade.
Esses eventos permitem o aumento do fluxo sanguíneo dirigido à placenta satisfazendo
as necessidades do feto em crescimento.
O trofoblasto do tipo endoglandular (egEVT) invade a glândula endometrial e pode
fornecer nutrição para o embrião, antes do estabelecimento de perfusão placentária
adequada.
TROFOBLASTOS EXTRAVILOSOS 
REMODELAGEM DAS ARTÉRIAS ESPIRALADAS
ARTÉRIAS DA DECIDUA NÃO 
REMODELADA
As artérias não remodeladas da decídua consistem
de várias camadas de músculo liso e um endotélio
intacto.
Macrófagos e células NK uterinas (presentes no
endométrio e na decídua) são abundantes dentro da
decídua no momento da implantação e podem ser
observados próximos da artéria espiral.
Inchaço das células do tecido
conjuntivo e alterações na matriz
extracelular.
Remodelação:
inchaço endotelial
vacuolização,
inchaço das células musculares
lisas individuais
ESTÁGIO 1
Durante o estágio II, ocorre a ruptura e perda parcial de célula
muscular lisa, algumas quebras na camada extracelular, desorganização
extensa e separação de camadas de músculo liso.
As células NK e macrófagos infiltram as paredes dos vasos
sanguíneos e desempenham um papel impulsionador no início do
remodelamento vascular
Secreção de fatores de crescimento angiogênicos
ESTÁGIO 2
A desorganização vascular resulta em atividade
vasomotora reduzida, o que pode contribuir para o
aumento do fluxo sanguíneo materno para a placenta,
mesmo antes do início da invasão pelo trofoblasto
endovascular
A infiltração da parede vascular pelos leucócitos
coincide com a hipertrofia celular do endotélio,
desorganização celular intensa, separação das células
musculares lisas e perda de célula vascular
ESTÁGIO 2
A remodelagem das artérias espiraladas pelos
trofoblastos dos tipos endovascular está
associada com perda substancial de célula
muscular e célula endotelial, bem como com o
desaparecimento de leucócitos da decídua.
ESTÁGIO 3
ESTÁGIO 4
Os trofoblastos do tipo
ENDOVASCULAR infiltrados na
parede do vaso sanguíneo
substituem a camada original de
músculo liso por tecido fibrinóide
(miofibroblastos).
Formação de uma 
nova camada de 
endotélio
ESTÁGIO 4
Ao final da remodelagem, as artérias espiraladas estão dilatadas,
promovem baixa resistência ao fluxo, estão privadas da inervação
simpática e não respondem aos fatores vasoconstritores.
Essas alterações, em conjunto com a angiogênese, permitem um
aumento de 40 vezes no fluxo sanguíneo do útero para a placenta.
IMPORTÂNCIA FUNCIONAL
DA REMODELAGEM
REMODELAGEM DA ARTÉRIA ESPIRAL EM UMA PLACENTA 
NORMAL E OUTRA ANORMAL
A placenta é constituída de tecido 
fetal originado do saco coriônico e de 
tecido materno derivado do 
endométrio.
Na placenta madura, a porção fetal 
é chamada de placa coriônica. Essa 
região comporta os vasos sanguíneos 
fetais, que têm a sua origem dos vasos 
umbilicais.
A porção materna da placenta é 
chamada placa basal. A região entre as 
duas regiões é o espaço intervilo. É 
nessa região que ocorrem as trocas 
materno-fetais. 
ESTRUTURA DA PLACENTA MADURA:
O sangue materno entra no
espaço intervilo através das
artérias endometriais espiraladas.
O sangue banha os vilos e
volta para a mãe através das veias
endometriais.
Sangue fetal pobre em
oxigênio chega até os vilos
através das artérias umbilicais-
coriônicas.
O sangue oxigenado fetal nos
capilares do vilo retorna ao feto
através das veias coriônicas-
umbilicais
ESTRUTURA DA PLACENTA MADURA
A MEMBRANA PLACENTÁRIA
Refere-se a camada de células que separa o sangue materno no espaço intervilo do
sangue fetal encontrado nos vasos sangüíneos do vilo.
É constituída pelos sincitiotrofoblastos, pelos citotrofoblastos, tecido conjuntivo e o
endotélio que circunda os capilares fetais.
Os diferentes tipos de célula da placenta possuem diferentes funções:
Citotrofoblastos: produzem os fatores reguladores hipotalâmicos: GnRH, CRH, 
somatostatina e TRH.
Sinciciotrofoblastos: produzem os hormônios esteróides e os peptídeos:hCG, ACTH, GH 
variante, ocitocina, beta-endorfina.
A progesterona é produzida pelo citotrofoblastos e pelo sinciciotrofoblastos.
Os estrogênios apenas pelo sinciciotrofoblastos.
FUNÇÕES 
ENDÓCRINAS 
DAPLACENTA
A placenta expressa a 11β-HSD tipo 2, que transforma o cortisol em
cortisona, esteróide que possui ação glicocorticóide mais fraca.
Esse evento é importante na proteção do feto e no desenvolvimento do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal fetal de uma exposição elevada de glicocorticóide
presente no sangue materno.
SÍNTESE DE ESTERÓIDES
PROGESTERONA:
A produção de progesterona pela placenta aumenta conforme a 
gestação avança. 
No final da gestação a produção de progesterona é de 250ng/dia, 10 
vezes maior que a produção pelo corpo lúteo.
A placenta não sintetiza colesterol, retira-o do sangue materno na 
forma de LDL.
A regulação da produção de progesterona pela placenta depende da 
disponibilidade de substrato.
A placenta não expressa a P450c17 e, portanto, não pode
sintetizar estrógeno a partir do colesterol, da pregnenolona ou da
progesterona.
A síntese de estrógenos pelo trofoblasto depende de andrógenos
produzidos pela adrenal fetal.
Estrógenos placentários: estradiol, estrona e estriol
A síntese de estriol reflete a atividade combinada do fígado fetal, 
da adrenal fetal e da placenta, por isso, sua concentração no sangue 
materno tem sido usada como indicador da saúde fetal.
ESTRÓGENOS:
hCG: para a gestação se
desenvolver, o endométrio deve
ser mantido e, portanto, o ovário
deve ser notificado que ocorreu a
fertilização.
Esse sinal é a hCG que mantém
o corpo lúteo funcional,
produzindo progesterona e
estrógeno.
A secreção contínua de
progesterona, estrógeno e inibina
notifica a hipófise de que a
gestação teve seu início e, esses
sinais inibem a secreção de
gonadotrofinas.
GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA
hCG estimula a produção de testosterona pelas células de Leydig
do testículo fetal.
hCG também estimula a tireóide materna.
A elevação na concentração do hormônios tireoidianos no
sangue materno, especialmente o T4, é crucial
O T4 materno é a única fonte disponível para a diferenciação do
sistema nervoso fetal no primeiro trimestre de gestação.
GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA
The acrosome reaction in human spermatozoa. Patrat, C; Serres, C; Jouannet, P. Biology
of the Cell, 2000, 92:255-266.
Acrosome reaction in the cumulus oophorusr evisited: involvement of a novel
sperm-released factor NYD-SP8. Ting Ting Sun, Chin Man Chung, Hsiao Chang Chan, Protein Cell, 2011,
2:92-98. Endométrio na janela de implantação em mulheres com síndrome dos ovários
policísticos. Ione Maria Ribeiro Soares LopesI; Maria Cândida Pinheiro BaracatII; Manuel de Jesus SimõesIII;
Ricardo Santos SimõesIV; Edmund Chada BaracatV; José Maria Soares JrVI. Rev. Assoc. Med. Bras. 2011, vol.57 no.6
MUC1 as a Discriminator between Endometrium from Fertile and Infertile
Patients with PCOS and Endometriosis. L. Margarit et al, J Clinical Endocrin. Metabolism, 2010, 95 (12), 
5320-5329.
A barreira placentária e sua função de transferência nutricional. M.P. Brolio, C.E. 
Ambrósio, A.R. Franciolli, A.C. Morini, R.R. Guerra, M.A. Miglino. Rev. Bras. Reprod. Anim., 34, n.4, p.222-232.
Dados gentilmente fornecidos pela Profa. Dra. Marta A. Paschoalini.
REFERÊNCIAS USADAS NESTA AULA
A glicose é o principal carboidrato transportado da mãe para o feto através da placenta
É a fonte primária de energia para o feto, transportada por difusão facilitada
O feto tem pouca capacidade de produzir glicose pela gliconeogênese, por isso a glicose
deve ser suprida pela mãe.
GLUT1 é expresso nas membranas basais e do microvilo do sinciciotrofoblasto e é o
responsável principal pela transferência de glicose.
GLUT9 pode ser uma alternativa ao GLUT1 para transferência de glicose através da
membrana basal.
TRANSPORTE DE GLICOSE
AAs são requeridos pelo feto para sintetizar proteínas.
Existem muitos tipos de transportadores e a expressão deles varia dentro dos
diferentes tecidos.
Um dos principais transportadores de AAs encontrados na placenta é o
transportador acoplado ao sódio.
TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS
MECANISMOS DE TRANSPORTE 
AMINOÁCIDOS
A: aminoácidos (aa) no sangue materno
são captados por transportadores
localizados na membrana apical do
sinciciotrofoblasto placentário
B: Dentro do sinciciotrofoblasto,
aminoácidos são metabolizados para
produzir novos aminoácidos
C: aminoácidos são transportados
através da membrana basal por
proteínas transportadoras
D:Aminoácidos difundem para o sangue
sangue fetal através de fenestrações do
endotélio capilar .
Lipídios incluem os ácidos graxos livres (AGL), triacilglicerol,
fosfolipídios, glicolipídios, esfingolipídios, colesterol, éster de colesterol,
vitaminas lipossolúveis e outros compostos.
A porção materna da placenta expressa lipases que liberam os AGL
das lipoproteínas.
O colesterol é captado por endocitose e estocado como ésteres de
colesterol a uma taxa regulada pela quantidade de progesterona
sintetizada
Assim, existe uma compensação da síntese de esteroides com uma
suplementação adequada de colesterol livre.
TRANSPORTE E METABOLISMO DE LIPÍDIOS
TRANSPORTE E METABOLISMO DE 
LIPÍDIOS
Lipoproteínas ricas em triglicérides como a VLDLe LDL se ligam a receptores
localizados nas microvilosidades da membrana do sinciciotrofoblasto e são
captados por endocitose mediada pelo receptor
A transferência de água através da placenta é dependente da pressão
hidrostática e pressão osmótica.
A passagem de água pode ser facilitada pelas aquaporinas expressas
no trofoblastos.
TRANSPORTE DE ÁGUA
Os níveis de sódio e cloreto são semelhantes entre o sangue fetal e o
materno.
Potássio, cálcio e fosfato são transportados ativamente através da
placenta.
Ferro e cobre são micronutrientes essenciais e são requeridos em uma
grande variedade de processos enzimáticos e outros processos
fisiológicos que ocorrem durante o desenvolvimento fetal.
TRANSPORTE DE ÍONS INORGÂNICOS
O primeiro passo na transferência de ferro
através da placenta envolve a ligação da transferrina
ao seu receptor, localizado sobre a membrana apical,
(TfR)
Após a ligação, o complexo é internalizado e os
endossomas são acidificados, provavelmente através
da ação de um H-ATPase.
O ferro é liberado da transferrina para a vesícula,
enquanto que a proteína permanece ligada ao
receptor
O ferro é liberado a partir da vesícula para o
citosol.
Uma vez que o ferro atinge a membrana
basolateral, é liberado na circulação fetal através
canais específicos.
TRANSFERÊNCIA DE FERRO ATRAVÉS DA PLACENTA
O cobre é absorvido pelo sinciciotrofoblasto através de um transportador de 
grande afinidade, ctr1
Transferidos para proteínas chaperonas e transportado para ATPases, onde é 
bombeado através da membrana celular .
TRANSFERÊNCIA DE COBRE ATRAVÉS DA PLACENTA