Fármacos Antagonistas de Adrenoceptores

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FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE ADRENOCEPTORES
Na verdade, o que a gente vai ver são classificações da mesma forma que a gente tinha com os colinérgicos – os de ação direta, indireta – da mesma forma que os agonistas. Os de ação indireta que seriam aqueles que reduziriam a liberação de noradrenalina, não são mais utilizadas na clínica. O motivo disso é que depletavam a noradrenalina a um ponto tão grande que levava a um processo de doença de depressão, na verdade, depressão suicida que era visto com um fármaco indireto. Por isso que eles foram abandonados e ficaram apenas os fármacos de ação direta, ou seja, os antagonistas verdadeiros. A gente vai dividir em antagonistas alfa e beta. 
Antagonistas beta / “beta – bloqueadores”
Antagonistas beta ou popularmente chamados de beta-bloqueadores. Este nome é um sinônimo e uma verdadeira briga entre farmacologistas chatos e outras áreas que são mais maleáveis. Farmacologistas têm mania de colocar nome nas coisas e querem que os nomes sejam respeitados. Durante muito tempo, bloqueador era sinônimo tanto de algo que bloqueava canal quanto de coisas que bloqueava receptor. Ate que os farmacologistas chatos resolveram dizer o seguinte: antagonista vai ficar para receptor e bloqueador vai ficar para canal. Não pegou, principalmente por conta desse grupo. Como por muito tempo eles são conhecidos como beta-bloqueadores, não adianta tentar mudar para antagonistas beta, porque não pegou mesmo. O nome oficial farmacológico é antagonistas beta, o nome popular é beta-bloqueadores. Eles são a maior prova de que, infelizmente, vocês vão ter que estudar para a vida inteira. Há algum tempo, o Goodman trazia que beta-bloqueadores são contra-indiciados em caso de insuficiência cardíaca. Não usava de jeito nenhum, porque havia um medo grande de piora do paciente com o uso de beta-bloqueadores. O motivo de o paciente com insuficiência cardíaca é que ele já tem redução de força de contração e então não pode usar um fármaco que também causará redução de força, mesmo que a gente precise dele para reduzir freqüência. Paciente com insuficiência cardíaca não pode ter aumento de freqüência cardíaca, porque isso acaba por piorar a própria doença dele. Aí é um impasse, precisava reduzir freqüência, mas não pode reduzir força junto. Como o beta-bloqueador reduz os dois, não da para ser usado. Até que alguém começou a observar o seguinte: tinha no meio do caminho alguns pacientes que usavam beta-bloqueadores por outros motivos e acabavam tendo insuficiência cardíaca por um descuido. Esse descuido começou a mostrar o seguinte: esse paciente, por incrível que pareça, que tinha insuficiência cardíaca e utilizava beta-bloqueador, morria menos, não morria mais como se imaginava. O que era proibido há alguns anos atrás, hoje é primeira escolha. Eles são conhecidos como poupadores cardíacos exatamente por poupar o paciente de qualquer aumento de freqüência deletério a ele, que vai valer para uso na insuficiência cardíaca, para uso no infarto do miocárdio, para uso em caso de angina. 
Seletividade β-1 (cardioseletividade)
Associado ao conceito de beta-bloqueadores temos algumas nomenclaturas que precisam ser estabelecidas que costumam acompanhar a descrição de beta-bloqueadores. A primeira é a chamada seletividade. O que quer dizer fármaco beta-bloqueador seletivo? Significa que ele é seletivo β1, por isso que vem seletividade β1 ou o sinônimo cardioseletividade para indicar que esse fármaco prefere o receptor β1. Por exemplo, a gente vai dividi-los em seletivos (ex: atenolol), não seletivos (ex: propanolol). Seletivo β1 é o que ele escolhe, e não-seletivo ele vai para β1, β2 e β3 na mesma intensidade, na mesma proporção. Os beta-bloqueadores seletivos β1 são considerados seletivos em doses adequadas (lembram que isso é o conceito de seletividade), entretanto podem bloquear β2 em altas doses. O quanto isso é importante? Isso é o que vai excluir uma classe de pacientes do uso de beta-bloqueadores, não podem de jeito nenhum, mesmo que o beta-bloqueador for o mais seletivo de todos. Existe uma população que responde ao bloqueio de receptor β2 nos brônquios com uma reação bastante grave, os asmáticos. Junto com a asma, o individuo com DPOC (enfisema e bronquite) também tem o mesmo problema. Essas doenças excluem o beta-bloqueador no hall de possibilidades terapêuticas para eles. Por que? Porque mesmo sendo seletivo, existem duas coisas associadas a seletividade: a dose e o indivíduo, porque a dose foi calculada para uma média e esse individuo pode ser mais responsivo e pode responder ao beta-bloqueador. Quando ele responder ao beta-bloqueador, ele vai ter uma broncoconstrição e pode ter um ataque de asma violento por conta disso, de forma imprevisível e com vários agravantes vindos desse ataque de asma. Por isso que mesmo o mais seletivos dos beta-bloqueadores continuam contra-indicado para as pessoas com asma e DPOC. Todas as outras contra-indicações, que vamos falar nas outras aulas, são relativas, depende de quem é o paciente e de quem é o fármaco. Mas essas respiratórias, por hora, são absolutas, mesmo em casos onde não existe outra possibilidade. Não se pode usar beta-bloqueadores em pacientes com asma ou DPOC mesmo em doses baixas e mesmo se for o mais seletivos dos beta-boqueadores. Por que o asmático não pode? Porque a broncoconstrição acontece rapidamente com o uso disso e ela pode ser grave o suficiente para ele entrar em um estado de mal-asmático. ‘Ah, mas vou usar uma dose baixa’. Mas você vai confiar que seu paciente vai tomar aquela dose? Sabe o que acontece freqüentemente com o paciente que faz uso crônico de medicamentos? ‘Ah, esqueci hoje, amanha tomo dois. É final de semana, vou viajar e para garantir tomo três de uma vez.’ Isso já é o suficiente para que ele tenha um ataque de asma, que ele perde a seletividade rapidamente. O outro fator é que existe essa variabilidade de individuo e uma dose baixa para uma pessoa pode ser alta para outra, e o paciente pode entrar em um ataque de asma. Como tem substitutos para beta-bloqueadores em praticamente todas as circunstancias onde eles vão ser usados, no caso do asmático é a outra escolha que vai entrar. Existe uma única circunstancia que aí não tem jeito, é um dos maiores problemas terapêuticos lidar com um paciente com asma, portador de insuficiência cardíaca. O outro grupo que faz tudo igualzinho o beta-bloqueador, ou seja, os bloqueadores de canal de cálcio (que tem efeitos muito parecidos com os beta-bloqueadores na parte cardiovascular) são proibidos na insuficiência cardíaca, porque levam a força embora muito rápido junto com a freqüência. E não tem jeito, reduziu força e freqüência, o coração para. Por isso que bloqueador de canal de cálcio não vai ser utilizado e a única opção seria o beta-bloqueador. Mesmo nessa condição se discute a utilidade de dar um beta-bloqueador, porque o paciente pode entrar em um ataque de asma e sobrecarregar o próprio coração com o ataque de asma dele. Então a insuficiência cardíaca é uma das circunstancias que, por hora, ainda não tem resposta a ausência do beta-bloqueador. Isso em virtude da possível perda da seletividade associada a uma característica do fármaco.
A broncoconstrição causada pelo beta-bloqueador pode revelar um asmático em potencial. Por exemplo, a pessoa que não tem asma não vai ter broncoconstrição, porque é uma resposta presente no paciente com asma, mas ausente no paciente normal. Eles auxiliam, muitas vezes, a caracterizar o paciente com asma ou não. 
Seletividade beta-1 é uma nomenclatura, a outra nomenclatura associada aos beta-bloqueadores é bloqueador cardioseletivo e também bloqueador com atividade simpatomimética intrínseca.
Atividade simpatomimética intrínseca
Atividade simpatomimética intrínseca já está dizendo algo interessante. Simpatomimético é alguém que faz algo parecido com o simpático. Antagonista não vai fazer isso, vai fazer o contrário, é simpatolítico. Quando esse bicho aparecer na vida de vocês, você tem que lembrar que de alguma forma ele está se ligando a umreceptor e está ativando esse receptor na forma de agonista. Então, atividade simpatomimética intrínseca significa que é um fármaco que, alem de funcionar como antagonista, pode funcionar como agonista parcial em alguns receptores. O que isso significa na prática? A gente vai dividir dois grupos- aquilo que vai ter atividade simpatomimética intrínseca positiva (é um agonista parcial) e aquilo que tem atividade simpatomimética negativa. A gente vai verificar dois efeitos dos beta-bloqueadores para comparar um com o outro. Vamos chamar esse de fármaco A (ASI +) e esse de fármaco B (ASI -). O efeito que vamos usar para verificar é a redução da freqüência e a redução da força que é típico dos beta-bloqueadores. Na atividade simpatomimética intrínseca agora vou criar um numero, não é verdadeiro, é só para entender de forma didática de como se processa. Quando tiver atividade simpatomimética intrínseca negativa significa que ele sempre vai ser um antagonista. Se ele se ligar em receptores, em todos os receptores que ele se ligar ele é um antagonista, porque ele não tem capacidade de funcionar como agonista. Então vamos colocar que ele é 100% antagonista. Em todos os receptores ligados, ele vai funcionar como antagonista. Na atividade simpatomimética intrínseca positiva, ele é 20% agonista parcial e 80% antagonista, ou seja, ligou em 100 receptores, em 80 desses receptores ele está funcionando como antagonista e em 20 ele está ativando as vias centrais e funcionando como agonista parcial. Qual dos dois reduz mais a freqüência cardíaca, o A (ASI+) ou o B (ASI-)? O B, porque lá sempre vai reduzir freqüência pelo fato de estar funcionando como um antagonista. No A existe parte dos receptores onde vai haver redução da freqüência, mas em 20% dos receptores a freqüência está subindo. Então quando a gente colocar isso na balança, a redução da freqüência é menor em A do que em B. A força é a mesma coisa, quem reduz mais a força é o B, do lado do A há 80% dos receptores reduzindo a força e em 20% ele está puxando a força para cima. Quando puxarmos o cabo de guerra, a força reduz muito mais do lado do B do que do lado do A. No B sempre haverá redução de freqüência e força que não será contrabalanceada. Se o paciente não pode ter a força de contração muito reduzida, qual dos dois seria mais seguro na teoria? O A seria mais seguro (na teoria, porque isso ainda está sendo observado no ser humano), mas acredita-se pelo fato de reduzir menos a força de contração, por exemplo, seria mais seguro do que o B que reduziria totalmente. 
Dúvida: se o receptor é o mesmo, como em um vai ser agonista e no outro vai ser antagonista? Porque você tem que lembrar que o conceito de antagonista é que ele senta no receptor e fica quieto. Já o agonista parcial senta e modifica um pouco. O reconhecimento do receptor é o mesmo, é o estado do qual o receptor se encontra que faz com que ele penda para um lado ou para o outro. Lembra que o receptor tem atividade constitutiva, então dependo da atividade constitutiva daquele receptor e encontrando o beta-bloqueador naquele momento, ele fica igual ou da uma ligeira modificada. O fármaco tem essa possibilidade de em uma porcentagem de receptores funcionar amplamente como antagonistas (senta no receptor e não acontece nada) ou o fármaco pode sentar no receptor, modificar um pouco e ativar alguns receptores. É o estado funcional do receptor e o fármaco que dita se ele tem atividade simpatomimética.
Estabilizador de membrana
O que seria estabilizador de membrana? Significa que essa membrana não é possível despolarizar. Esse nome é característico de bloqueadores de canais de sódio que vão estabilizar a membrana a um ponto em que não passa mais potencial de ação, nenhum tipo de alteração de voltagem. Alguns beta-bloqueadores têm essa capacidade, isso é bem característico dos anestésicos locais, que são considerados como estabilizadores de membrana por definição. Alguns beta-bloqueadores têm isso em comum com os anestésicos locais e também causam bloqueio de canais de sódio. Estabilizador de membrana significa que ele bloqueia canais de sódio. Aí alguém lá no passado pensou o seguinte: isso aqui é igual o funcionamento de um anestésico local, por exemplo a lidocaína. Lidocaína é, alem de anestésico local, antiarrítmico. Coisa que também acontece com os beta-bloqueadores, eles também são antiarrítmicos e sabe-se disso há muito tempo. Se isso (anestésicos) é antiarrítmico por bloquear canais de sódio, isto (beta-bloqueador) aqui é antiarrítmico por bloquear canais de sódio, não faz sentido? É a propriedade estabilizadora de membrana que da para os beta-bloqueadores a função antiarrítmica, correto? NÃO. Depois descobriram que existem beta-bloqueadores que não são estabilizadores de membrana e continuam sendo antiarrítmicos, de forma que não é o fato de ser estabilizador de membrana que confere àquele beta-bloqueador o poder antiarrítmico é o fato de ele ser um beta-bloqueador. É ele, por bloquear o receptor beta que da para ele a capacidade de funcionar como antiarrítmico independente se ele estabiliza membrana ou não. Por isso se vier na prova de fármaco ou na prova de residência que beta-bloqueadores são antiarrítmicos por serem bloqueadores de canais de sódio, a resposta é falsa. Eles são antiarrítmicos pelo simples fato de serem beta-bloqueadores. Tanto que eles são pertencentes a chamada classe 2 - antiarrítmicos que são antiarrítmicos por serem simpatolíticos. Alguns beta-bloqueadores estabilizam membrana e todos os beta-bloqueadores são potenciais antiarrítmicos. 
- Beta-bloqueadores
eles são bem fáceis de reconhecer, o nome dele já diz o que ele é. A terminação dos beta-bloqueadores é –LOL, nenhum outro tipo de substancia pode terminar com –LOL. Eles são divididos em três gerações e atenção para o seguinte, quando a gente fala de televisão de primeira geração, o que significa? Uma televisão mais nova, mais útil, com detalhes mais importantes. Aqui nos beta-bloqueadores não é este o sentido. Aqui, a geração significa idade. 1ª geração é mais antiga, 2ª geração é intermediaria e 3ª geração são os mais novos. Muitos confundem isso na prova. Aqui, a geração não significa qualidade, significa idade do fármaco. Na prova a professora coloca de qual geração o fármaco é, o que tem que saber é o que essas gerações tem de diferente. Na 1ª geração, que é a mais antiga, o que a caracteriza é a não seletividade. ASI (-): nadolol, propanolol, timolol, sotalol. ASI (+): pembutalol, pendolol. Nenhum fármaco aqui consegue discriminar receptores beta, ou seja, eles vão atuar em β1, β2 e β3 na mesma proporção. Vou falar um pouco desses fármacos para entender a importância deles, não precisa decorar nada disso. Nas clínicas, no terceiro ano, os professores vão cobrar isso. Nadolol, no Brasil, não é muito utilizado. O propanolol é o protótipo do grupo todo. Então quando a gente falar de efeito de beta-bloqueador são os efeitos do propanolol que serão descritos. Ele é o protótipo, é para ele que a gente usa como método de comparação com os outros. O propanolol, apesar dos problemas associados a ele, ele ainda permanece como um dos fármacos mais usados, em especial quando o que vai ser tratado não é uma condição cardiovascular. Na cardiovascular acaba pesando mais os outros, mas se for qualquer outro tratamento que não envolva a parte cardiovascular é o propanolol o de escolha. O dimolol pode ser utilizado tanto na forma sistêmica quanto de forma tópica nos olhos para glaucoma. No Brasil ele é muito mais utilizado com finalidade anti-glaucoma do que com finalidade sistêmica. O sotalol é o ‘esquisitão da família’, é o que destoa do grupo em que está inserido. Quando a gente classificar os antiarrítmicos, os beta-bloqueadores pertencem a classe 2 que são os simpatolíticos. A calasse 3 são bloqueadores de canais de potássio. O sotalol é um beta-bloqueador que está na classe 3 e não na classe 2. Ele está na classe 3 porque o que ele faz como beta-bloqueador é tão intenso quanto o que ele faz como bloqueador de canal depotássio. Esse potencial de bloquear canais de potássio da para o sotalol um risco bem maior de causar problemas do que qualquer outro beta-bloqueador, por isso que ele é o diferente. Ele é raramente utilizado com outra finalidade que não seja antiarrítmico, ele é quase que exclusivamente utilizada para esse caso. O pindolol é um fármaco beta-bloqueador de escolha para gestantes. Se a mulher não pode usar a alfa-metildopa que a alfa-metildopa não está fazendo o efeito desejado, ela pode usar o pindolol como alternativa na gestação, ele é o mais seguro dos beta-bloqueadores nessa circunstancia, porque ele não chega ao feto, não ultrapassa barreira placentária e não vai causar alteração fetal. Se ele chegar ao feto, causa alteração benigna, sem qualquer problema. Os outros beta-bloqueadores são associados a perda de peso fetal por limitar fluxo sanguíneo. O pindolol não causa esse problema e ele é o utilizado na gravidez. 
Os de 2ª geração quer dizer que eles são seletivos. E quando a gente diz que são seletivos significa que ele prefere o β1 em comparação ao β2 e β3. Guardem isso: falou que é seletivo beta-bloqueador, a que receptor a gente está se referindo? Ao β1. Não vem, muitas vezes, que ele é seletivo β1, ele vem beta-bloqueador seletivo, você tem que resgatar na memória que essa seletividade está se referindo ao β1. As diretrizes gostam bastante do termo cardioseletivo, que também vai se referir a essa seletividade β1. ASI (-): atenolol, bisoprolol, esmolol, metaprolol todos eles existem no Brasil. ASI (+): acebutolol. O atenolol foi o primeiro da turma seletiva, por isso que quando ele surgiu, ele modificou bastante a forma de se encarar o beta-bloqueador. Na sequencia vieram os outros, o bisoprolol, o esmolol e metaprolol. O esmolol tem uma diferença em relação aos outros, ele tem o tempo de meia vida mais curto do que os outros, ele tem o tempos de meia vida de 7 minutos e ele só pode ser utilizado por infusão contínua (aquele que você liga a bomba na veia do paciente e vai infundindo o esmolol durante o período que quiser). Ele é bem útil porque você utiliza o beta-bloqueador por um tempo determinado. Utilizou o beta-bloqueador, reduziu a freqüência cardíaca e não é mais desejável naquele momento, basta parar a infusão que a freqüência volta ao normal. Os outros dependem da eliminação, vão ficar ativos enquanto estiverem presentes no organismo, eles têm um tempo de meia vida superior que 4 horas por exemplo. Ele é utilizado também quando você tiver com medo de usar beta-bloqueador. Aquele paciente com o coração fraco e você está receoso de diminuir a força de contração, você faz o teste com o esmolol. Dá o esmolol para o paciente e observa. Reduziu muito a freqüência e força, desliga que irá voltar ao normal. Se voe fizer o teste com o metaprolol, por exemplo, há uma chance enorme de dar problema. Se cair muito a freqüência e força, você vai ter que esperar o metaprolol ser eliminado e isso vai levar horas para acontecer. Por isso que o esmolol é utilizado em circunstâncias onde você deseja infusão contínua com maleabilidade para retirá-lo rapidamente de circulação. 
A 3ª geração é o seguinte. Não dá para separar os de 3ª geração em seletivos ou não, porque observem que existe não-seletivos e seletivos. Então o que a 3ª geração tem de novo? Não-seletivo significa beta-bloqueador com poder especial, só que poder especial do bem. Esse aqui é poder que vai fazer este beta-bloqueador um efeito além do que os outros teriam. Pode ser uma seletividade muito superior do que a dos outros ou pode ser potencial de atingir outros locais, outros receptores. Beta-bloqueadores, a gente vai enxerga isso bem, para parte cardiovascular, o efeito é basicamente cardíaco. Existem alguns eu vão tomar outros receptores e vão ter efeitos fora do coração que você vai utilizar de forma benéfica. Tendo isso, o fármaco pertence a 3ª geração. Então a gente vai ter fármaco não seletivo, mas que tem algo a mais, esse algo mais é ser antagonista α1. A gente vai ter os não seletivos que podem ser riscados das nossas vidas, porque são bem pouco empregados, mas eles também têm alguns ‘poderzinhos’ especiais. Primeiramente vamos olhar para os não seletivos + bloqueio α1, o labutanol e carvedilol. O carvedilol é importante na cardiologia no que se refere a tratamento de insuficiência cardíaca, isso exatamente pelo fato de ele ser não seletivo. Mas o carvedilol tem essa propriedade especial de antagonizar o alvo. O que vem desse antagonismo α? O que faz o α1 quando a noradrenalina e a adrenalina se ligam aí? Vasoconstrição. Se tiver um antagonista α1 sentado significa que o vaso dilata. Então o carvedilol é um fármaco beta-bloqueador associada a resistência vascular periférica reduzida, coisa que não vai acontecer com os outros fármacos, eles não vão atuar nos vasos sanguineos dessa forma. Então temos um fármaco que vai atuar no coração reduzindo força e freqüência e vai atuar nos vasos reduzindo resistência vascular periférica e retorno venoso, e isso vai dar para ele uma carinha diferente. Do lado de lá (os seletivos), o betaxolol é utilizada basicamente de forma tópica nos olhos. A gente vai falar um pouquinho do celiprolol e do nebivolol. O celiprolol é o fármaco mais seletivo de todos. Enquanto que na 2ª geração a gente colocaria uma ou duas cruzes de seletividade, o celiprolol tem quatro cruzes, o que significa que de todos, ele é o mais seletivo junto com o nebivolol que também tem essa alta seletividade. No caso específico do nebivolol ele tem algo a mais que o torna um fármaco bastante especial. O nebivolol é liberador de óxido nítrico e o óxido nítrico é vasodilatador. Então aqui vai ter um outro conceito, os chamados beta-bloqueadores vasodilatadores. A 3ª geração inclui esses fármacos e eles são descritos dessa forma: na circunstancia tal pode ser utilizada um beta-bloqueador vasodilatador. Eles podem ser vasodilatadores por dois mecanismos: por ser um antagonista α1 ou por ser um liberador de óxido nítrico. Quando for um antagonista α1 temos que lembrar que é o carvedilol e quando for liberador de NO é o nebivolol. Quando a gente falar das vantagens que eles possuem, normalmente esses dois possuem vantagens bem parecidas. O celiprolol provavelmente também atua liberando NO, mas em uma proporção menor do que o nebivolol. O carvedilol bloqueia β1, β2 e α1, o nebivolol bloqueia só α1 e libera NO. O que tem de diferente é que vai ter vasodilatação. A gente vai ver agora os efeitos farmacológicos dos beta-bloqueadores e a maioria deles, com exceção do carvedilol e nebivolol, não vai atuar no vaso (não na forma que a gente desejaria). Os únicos que vão reduzir resistência vascular periférica e isso vai se somar ao efeito cardíaco são esses dois (carvedilol e nebivolol), por isso que sempre que vier beta-bloqueadores vasodilatadores são essas duas substancias que tem vir na mente. Tem que lembrar que o celiprolol é o mais seletivo de todos. Tem que saber o que significa ser de 1ª e de 2ª geração (a 1ª geração é não-seletivo e a 2ª geração é seletivo). Na 3ª geração tem que lembrar que ou ele é altamente seletivo ou ele é vasodilatador. Por exemplo, o carvedilol será colocado que ele é de 3ª geração, mas vai ter que lembrar que ele é antagonista α1 também.
Nenhum deles, mesmo os mais seletivos, é liberado para asmáticos.
- Efeitos da estimulação Beta
> Coração: a maioria das indicações dos efeitos beta-bloqueadores surgem nesse órgão e é pra ele que vamos dar uma atenção maior. Que tipo de receptor β tem o coração? β1, lembrem-se que é isso que define cardioseletividade. Tem β2 no coração? Tem, pouco mas tem, eles precisam ser considerados aqui também. O que acontece quando a gente estimula esse receptor β com a nora e/ou com a adrenalina? Que tipo de efeito a gente vai enxergar aqui? Aumento de freqüência, força, condução e excitabilidade. Efeito de freqüência, a gente chama de efeito cronotrópico (ex: redução de freqüência ou efeito cronotrópico negativo). Efeito sobre a força, a gente chama de efeito inotrópico.Efeito sobre a condução, a gente chama de dromotrópico. Efeito sobre a excitabilidade, a gente chama de batmotrópico. Quando a gente tiver isso temos que lembrar que excitação cardíaca vem com aumento da condução entre as vias cardíacas, a gente pode estimular o nó sinoatrial com aumento da freqüência, podemos estimular principalmente o ventrículo aumentando a força, que são coisas que a noradrenalina e a adrenalina faz. Aqui, nas catecolaminas endógenas é tudo aumentado, aumento de freqüência (efeito cronotrópico positivo), aumento de força (efeito inotrópico positivo), aumento de condução (efeito dromotrópico positivo), aumento de excitabilidade (efeito batmotrópico positivo). Portanto, os beta-bloqueadores vão apresentar tudo isso negativo, então reduz freqüência (efeito cronotrópico negativo), força (efeito inotrópico negativo), condução (efeito dromotrópico negativo) e excitabilidade (efeito batmotrópico negativo). A questão é a seguinte, agora que a coisa fica importante. As quatro variações não vão cair na mesma proporção. Os beta-bloqueadores atuam mais na freqüência do que reduzindo a força. Reduzem força? Reduzem, mas reduzem mais a freqüência. Não é tudo ao mesmo tempo, porque tem a ver com a densidade de receptor, funcionamento do receptor nas várias áreas do coração. Por isso que eles podem ser utilizados com finalidade de reduzir freqüência sem que necessariamente isso vem acompanhado com uma redução de força ao ponto de parar o coração. No passado acreditava-se que a redução de freqüência vinha acompanhada com a redução de força, por isso não se usava na insuficiência cardíaca, porque ficavam com medo do coração parar. Hoje, sabe-se que a redução da freqüência vem com mais intensidade com algumas doses do que a redução de força. 
> Músculo liso dos brônquios: que tipo de receptor está no músculo liso dos brônquios? β2 e o dono desse receptor é a adrenalina. O que acontece quando a adrenalina atuar nesse receptor β2 localizado no músculo liso dos brônquios? Broncodilatação. Portanto, um beta-bloqueador ao sentar no receptor β2 vai produzir potencialmente broncoconstrição. Por que potencialmente broncoconstrição? Porque se for um indivíduo que não tem asma e nem DPOC não vai gerar problema algum. Por que? Porque lembram que vai dilatar frente a alguma anomalia. Ali, o que vai acontecer é uma alteração do calibre benigna. Quem não tem problema respiratório não vai sequer perceber isso. Agora, quem tem asma e DPOC, a coisa vai mudar de figura, porque essa bronconstrição ela é capaz de gerar sintomas de forma rápida, por isso que são perigosos quando envolvem pacientes sujeitos a broncoconstrição. Apesar desse receptor, que poderia levar a gente acreditar que o seletivo não teria problema, você tem que se lembrar que a seletividade se perde, o paciente com asma e DPOC pode ter bronconstrição com dose baixa e pode ter bronconstrição por errar a dose. Por isso que a gente limita o uso do beta-bloqueador independentemente da seletividade dele. A broncoconstrição acontecendo, o paciente vai entrar em crise de broncoespasmo com possibilidade real de sobrecarregar o coração. Como existem outras alternativas para tudo, menos para insuficiência cardíaca, as outras alternativas vão ser usadas para o asmático. Não justifica o uso de um beta-bloqueador para o asmático desde que haja algo que possa ser usada no lugar. O único dilema que não tem resposta por enquanto é a insuficiência cardíaca, pois não há substituto. 
> Vasos sanguíneos: Vasos sanguíneos têm receptor β? Tem β2. Que tipo de vasos sanguíneos possuem o β2? Aqueles que carregam sangue para o músculo esquelético. Então são vasos de musculatura esquelética e coronárias que também possuem receptores β2. O que acontece quando a gente estimula, pela adrenalina (que é dona do receptor), estes vasos? Vasodilatação, que é para aumentar o fluxo no momento que a gente precisar deste fluxo aumentado. O que acontece quando um beta-bloqueador atua no receptor? Posso dizer que acontece vasoconstrição? Posso dizer que um beta-bloqueador vai gerar vasoconstrição de algo que só vai ser acionado em alguns momentos? Não posso. Então, o que na verdade eles vão fazer, será reduzir a vasodilatação. Aqui a gente reduz a vasodilatação que seria acionada pelo estímulo simpático. Ele vai manter o vaso com o calibre normal, mas ele não vai aumentar o calibre quando a gente precisar disso. Isso vai fazer diferença na vida de vocês? Vai. Quando a gente precisa desses vasos funcionantes? Quando a gente tiver fugindo, fazendo exercício físico. Em repouso a gente utiliza esses vasos? Não. Então em repouso vai acontecer alguma coisa? Não. O paciente não vai sentir nada quando estiver em repouso. Mas, quando ele estiver em exercício físico a coisa vai mudar de figura. Quando você tentar dar um beta-bloqueador para um atleta você vai ver que ele vai voltar em uma semana e dizer que não vai usar mais. Por que os atletas não gostam de beta-bloqueadores? Porque no momento que eles precisam dessa vasodilatação ela não acontece. Isso sujeita o paciente a uma fadiga muscular mais rápida. O músculo do atleta responde de forma ruim frente ao estimulo grande que deveria haver. Então ele fadiga mais rápido, tem fraqueza muscular e por isso não gostam de beta-bloqueador. O calibre será mantido igual, mas o músculo está exigindo algo a mais que não está vindo. Por esse motivo, esse fenômeno vai aparecer sempre que você tentar usar o beta-bloqueador e colocar o paciente em exercício físico. Origina um efeito adverso muito comum dos beta-bloqueadores que é fadiga muscular e fraqueza. Em repouso nada acontece. Quem vai fazer isso? O seletivo vai ter esse tipo de resposta? Isso é bem comum dos fármacos não-seletivos. 
> Rins: os rins tem receptores β1, uma população importantíssima de receptores β1 cuja a finalidade é liberar renina. É ponto de contato do sistema simpático renina-angiotensina. O acionamento desse receptor β1 produz aumento de liberação de renina, é uma das formas que temos de liberar renina (não é a única forma). Portanto o beta-bloqueador vai produzir diminuição de liberação de renina e isso conta nos efeitos cardiovasculares dele.
> Olhos: nos olhos há uma densidade variada de receptores, predomina β1, mas tem β2 também no local. Nos olhos é algo completamente diferente. O receptor β mexe com a abertura pupilar? A gente pode dizer que ele mexe com o controle pupilar? Não, porque isso é do α. O que eles vão mexer é na acomodação do cristalino, ela é dependente de β. Este fenômeno de acomodação do cristalino não tem nada a ver com ele. O receptor β nos olhos produz aumento na formação de humor aquoso. Quando a gente usar um beta-bloqueador, cai a formação do humor aquoso e vem o efeito anti-glaucoma dos beta-bloqueadores. Agora gente vai limitar o tamanho do globo ocular limitando a pressão intraocular. Eles são mais utilizados nos mióticos que vimos no bimestre passado, porque isto é mais eficaz pelo fato de o efeito ser mais contínuo do que mexer com a abertura pupilar que permanece durante o uso do fármaco e depois vai embora. 
> Metabólicos: a parte metabólica dos beta-bloqueadores é uma bagunça. Efeitos metabólicos dos beta-bloqueadores significa que agora vamos envolver principalmente duas coisas: lipídeos e glicose. Os efeitos metabólicos são dependentes de receptores β2 e β3. Portanto, a gente vai enxergar isso acontecendo quando for seletivo β1. O que vai acontece agora é o seguinte. Lipídeos a gente vai tratar de dois tipos de partículas carregadoras de colesterol, o HDL e o LDL. Quem é o colesterol bom? O HDL. Eles ainda não sabem explicar direito o que o simpático faz. O que eles observaram com o tempo é que o uso de um fármaco beta-bloqueador não seletivo é uma verdadeira bomba para o organismo em relação aos lipídeos. Por verdadeira bomba imaginem que o que é ruim vai piorar e o que é bom ele tira. Então ele aumenta muito a LDL, reduz o HDL e aumenta o triglicerídeo. De forma que olhando para isso, já se enxerga o limitante de uso de beta-bloqueador, porqueele vai ser um fator certeiro de piora do perfil lipídico. Com os seletivos isso não vai acontecer, porque isso deve-se principalmente por β2 e β3. Na próxima vamos ver que o carvedilol e o nebivolol isso também não vai acontecer pela propriedade especial que eles trazem que vai antagonizar esse efeito. O que vai acontecer com a glicose de um paciente que vai sofrer a ação de um beta-bloqueador? O principal que vamos tratar é o fígado, onde o efeito vai acontecer bem rapidamente com o uso de um fármaco. No fígado há o receptor β2, que ao ser acionado pela adrenalina vai produzir o que de resposta? Glicogenólise, cuja a função é mandar a glicose rapidamente para a circulação quando for preciso. Só que agora o paciente está usando um beta-bloqueador não seletivo que está sentado no receptor β2 do fígado. O que vai acontecer com esse paciente? Ele vai conseguir ter a glicogenólise motivada pela adrenalina? Não, o que vai acontecer é que ele não tem a glicogenólise. Mas ele está alimentado, não tem problema algum, ele vai sentir alguma coisa em decorrência dessa redução da glicogenólise? Não, ele não sente. Ah, mas ele está em jejum prolongado ou ele é um diabético que errou a dose da insulina, o que vai acontecer agora? Há um potencial grande de ele entrar em hipoglicemia. Durante o jejum prolongado aquilo ali não é mobilizado por termos ajuda do glucagon com o aumento da glicemia!? Ah, mas parte disso está sendo tirado por parte do beta-bloqueador. O indivíduo entrou em hipoglicemia, o que o beta-bloqueador vai fazer com essa hipoglicemia? Empurrá-la para baixo, vai ajudar muito a hipoglicemia que o paciente apresentou. Ele não vai produzir a hipoglicemia em si, mas se ele tiver episódio de hipoglicemia, o beta-bloqueador vai empurrá-la cada vez mais para níveis perigosos. Então ele potencializa a hipoglicemia. Detalhe, o que você tem quando tem hipoglicemia? Como manifesta o seu corpo? Parece que vai desmaiar, tem taquicarida, tremor, sudorese, um monte de coisa que avisa para a gente que está caindo glicose. Beta-bloqueador presente, o paciente vai sentir taquicardia? Não. Vai sentir tremor de mão? Não. Então parte dos sintomas simpáticos da hipoglicemia são retirados com o uso do beta-bloqueador. Ele vai continuar transpirando, passando mal. Só que se ele estiver em um dia quente e ele não perceber que isso é um episódio de hipoglicemia porque está estranho o episodio de hipoglicemia, ele vai continuar sem buscar ajuda. Aí ele pode rapidamente passar para a segunda fase da hipoglicemia. Os beta-bloqueadores pioram a hipoglicemia, mascara os sintomas simpáticos da hipoglicemia. Da para usar um fármaco desse no diabético tipo I? Não, então eles não são fármacos seguros para uso em diabéticos tipo I. Mas, tem que lembrar aqui que quem faz isso são os agentes que pertencem a classe não seletiva. Os que são seletivos β1 não vão ter esses efeitos. Se o diabético precisar de um fármaco beta-bloqueador, esse fármaco tem que ser seletivo. A gente poderia pensar o seguinte. Ah, o diabético tipo I é o problema, no diabético tipo II está liberado. Não também! Porque agora tem um outro problema também nos não seletivos. O problema dos diabéticos tipo II é a ausência de efeito da insulina. A insulina está presente, em concentrações maiores do que imaginaríamos, só que quem não responde é o tecido periférico que tem resistência à insulina. A resistência insulínica se manifesta quando aquele tecido periférico tem deficiência na captação de glicose, porque não tem receptor ou porque o receptor de insulina não está funcionando. Mas se a gente tiver o fluxo sanguíneo adequado para aquele músculo esquelético, a gente ainda força um pouco a glicose chegar lá. Agora se a gente tiver um agente que está no receptor β2 que está direcionando fluxo para o músculo esquelético cronicamente presente nesse individuo, o que pode acontecer com a captação de glicose pelo músculo esquelético quando isso estiver presente? Diminuir. Então durante o exercício físico que teria uma alta taxa de captação, inclusive porque nesse momento a gente pode até captar glicose independente de insulina, isso não vai acontecer, porque não está chegando fluxo sanguíneo que deveria acontecer para este músculo esquelético. Cronicamente, esse paciente vai ter uma resistência insulínica piorada pelo uso de um beta-bloqueador. Então tem problemas para o diabético tipo I e para o tipo II. No diabetes tipo I a gente vai ter com eles a possibilidade de piora de hipoglicemia e no diabetes tipo II a gente vai ter deles uma hiperglicemia piorada por conta de uma resistência insulínica potencializada pela presença do fármaco. Por isso que os não seletivos vêm em especial o propanolol com a seguinte a coisa que da confusão na cabeça: piora de hipoglicemia e hiperglicemia. Não é controverso? Mas o que tem que lembrar é o tipo de paciente. Tem paciente que sofre hipoglicemia que é o diabético tipo I e tem o paciente com resistência insulínica que é o diabético tipo II. Aí dependendo de quem é a manifestação do diabetes dele, ele vai piorar de um jeito ou de outro. 
Além desses efeitos que a gente enxerga com o uso dos beta-bloqueadores, existem efeitos centrais que são bastante interessantes. O receptor β central é responsável por acionar o periférico. A gente consegue ativar o sistema simpático periférico por um receptor β que está lá no SNC que é ele que, por exemplo, está respondendo ao barorreceptor, é ele que está respondendo ao ambiente. É por enxergar o perigo lá na frente que a gente aciona centralmente o simpático. Esse receptor β, quando estiver sofrendo a ação do beta-bloqueador vai fazer com que a gente tenha menos ativação simpática periférica em alguns momentos onde ela deveria acontecer. Os beta-bloqueadores são fármacos associados a redução da atividade central, então eles causam um grau de astenia, eles podem reduzir bastante essa ativação simpática periférica em contato com o ambiente. Existe, por exemplo, o uso de beta-bloqueadores de uma forma bastante diferente. Quem apresentou trabalho lá na frente sabe que isso vem acompanhado de uma ativação simpática, para alguns mais, para outros menos, mas fica com taquicardia, tremores de mãos. Existem pessoas que tem tanto isso que tem a chamada “ansiedade de performance” onde não conseguem falar em publico. Os beta-bloqueadores tem um papel bem interessante nessa circunstancia. Como eles limitam muitos desses sintomas simpáticos, eles passam a sensação de que o paciente está menos ansioso. É só lembrar o seguinte, você está lá na frente, você está com taquicardia e tremor, e você está percebendo que a audiência está percebendo que você está tremendo e nervoso. Isso não aumenta a sensação de nervoso? Então, retirando esses sintomas simpáticos da ansiedade, eles funcionam como “ansiolíticos”. Eles são utilizados, na verdade, como adjuvantes no tratamento de algumas ansiedades exatamente para limitar essa ativação simpática que a gente enxerga. Alguns conhecem esse fenômeno como “doping do TCC” que é aquele aluno que vai apresentar o TCC e que sempre foi um indivíduo que tinha um nervosismo. O propanolol é o mais utilizado nessas circunstancias, porque ele é capaz de mexer bastante com essa parte. Antes que alguém tenha a idéia de usá-lo, tem que lembrar que isso não pode ser usado sem encaminhamento médico, é o médico que prescreve, porque ele vem acompanhado de todos os problemas que vimos até agora.
12-07: Mel
- Antagonistas β (não-seletivos)
Na aula passada a gente viu que existem dois grupos grandes de fármacos que são divididos em três gerações, mas a gente consegue encontrar beta-bloqueadores com características de seletividade ou não seletividade. Os que não são seletivos são aqueles que vão atuar nos três receptores betas e por isso trarão todos os efeitos possíveis de um beta-bloqueador. A maior parte dos efeitos dos beta-bloqueadores se dá no coração, onde vamos encontrar bradicardia, redução da condução, da força de contração e da excitabilidade. Então todos os efeitos cardíacos negativos.Eles são causadores de broncoespasmo, exatamente por antagonizar o receptor β situado nos brônquios. Só que lembrem-se que isso não exclui as outras classes, todo beta-bloqueador é sujeito a causar broncoespasmo. Redução de fluxo sanguíneo para o músculo esquelético e isso pode gerar dois problemas: fadiga muscular mais rápido e, a longo prazo, algo acontecendo com a glicemia. Quando o paciente utilizar um beta-bloqueador não-seletivo, o que acontece com a glicemia? A gente pode ter um tecido que antes era a fonte de captação de glicose por conta dessa vasodilatação que acontece durante o exercício, com isso não mais acontecendo. Então isso vai tender a levar a longo prazo a glicemia para cima, aumentando a resistência periférica a insulina, que é um quadro bastante semelhante, bastante piorado no caso do diabetes tipo II. Atuando no β1 nas células renais, a gente vai ter redução da liberação de renina e este efeito conta para o efeito cardiovascular dos beta-bloqueadores. Quando eles atuarem sobre o fígado de forma aguda principalmente para aquele diabético tipo I que está altamente sujeito à hipoglicemia, lembra que esse paciente precisa de uma contra-regulação hepática que vem da liberação rápida dos estoques hepáticos de glicose que é isso que evita que a gente entre em hipoglicemia durante o jejum e isso está bloqueado por essa turma de fármacos de forma que, ao entrar no estado de hipoglicemia, esse paciente não tem mais a contra-regulação que seria bastante benéfica para ele, de forma que ocorre uma piora na hipoglicemia. Eles não são hipoglicemiantes por si, mas ao entrar em uma hipoglicemia, eles tendem a jogar mais para fundo naquela hipoglicemia. Junto com esse prolongamento de hipoglicemia, a gente vai mascarar os sintomas simpáticos da hipoglicemia. Quando o individuo tiver hipoglicemia ele vai ter rubor de mão, sudorese, taquicardia. Partes desses efeitos são anulados com o beta-bloqueador, principalmente o tremor de mão e a taquicardia. Então ele fica mais inespecífico, fica difícil de perceber que aquilo é um episódio de hipoglicemia. A esse fenômeno a gente chama de “mascaramento dos sintomas de hipoglicemia” que é bem característico dos beta-bloqueadores não-seletivos. Ainda para dar uma ajudada para o lado negativo, eles são carregados de problemas metabólitos, a gente tem o aumento da VLDL que rapidamente vai originar um aumento da LDL, com redução de HDL. Isso vai levar a um perfil lipídico bastante desfavorável no caso dos beta-bloqueadores não-seletivos. O exemplo de tudo isso é dado pelo propanolol, é ele que carrega todos esses efeitos. Junto com ele, quem for não-seletivo também tem essas características
- Antagonistas β1 seletivos
Quando a gente tiver β1 seletivos, a gente vai ter dois locais onde a ação predomina: coração e rins, que são locais onde há grande pare desses receptores β1. No caso dos seletivos β1, as ações se restringem às ações cardíacas (redução de força, freqüência, condução e excitabilidade) e às ações renais (redução de renina). Os efeitos metabólicos aqui são bem imperceptíveis, eles quase não são considerados, então o perfil lipídico não tem alteração, perfil de glicemia se mantém muito mais adequado do que com os não-seletivos. A gente pode dizer que eles são isentos de broncoespasmo e podem ser liberados para quem tem DPOC e asma? A gente não pode. Nenhum beta-bloqueador é seguro porque a seletividade está intimamente vinculada à dose que a gente utiliza e à sensibilidade do brônquio do paciente. Por isso que mesma uma dose baixa em um paciente que tem asma grave, você pode causar um problema sério para ele e por isso que são retirados da terapêutica dos indivíduos com asma e DPOC. Os seletivos têm um perfil bem diferente, por isso que eu falei que existem diferenças grandes de tipos de beta-bloqueador. Não quer dizer que um fármaco desse não tem outra aplicação que não seja cardiológica, a gente enxerga aqui um efeito cardíaco importante, reduzindo pressão arterial, reduzindo, por exemplo, um pouco de renina, desativando um pouco o sistema renina-angiotensia. Eles também são aplicados, por exemplo, em condições que exijam algumas manifestações centrais. Lá nos usos que vamos discutir é possível usar um β1 em algumas circunstancias fora da cardiologia, porque lá no SNC nós também temos receptores β1 bastante expressivos. 
- Antagonistas β 3ª geração (vasodilatadores)
O que tem de diferente, é que naquela 3ª geração tem um subgrupo que é denominado beta-bloqueadores vasodilatadores. Os efeitos cardíacos dessa turma são essencialmente parecidos com os outros. Então há redução de freqüência, débito cardíaco, pressão arterial, contratilidade, condução, igual ao que enxergamos nos de 1ª e 2ª geração. Qual a diferença aqui? A gente tem fármacos que agora consegue produzir vasodilatação. Vasodilatação não faz parte dos efeitos que comumente observamos com os outros beta-bloqueadores. Aquilo que a gente tem em relação ao músculo esquelético não é suficiente, por exemplo, para reduzir a resistência vascular periférica (RVP), os receptores lá não vão modificar a RVP. O que a gente vai ter aqui é fármaco que vai atuar no α1, que é aquele responsável por manter o tônus basal simpático sobre as artérias. E funcionando como antagonista α1, a gente vai ter agora uma dilatação desses vasos que são bastante numerosos, que são os vasos de microcirculação. Quando isso acontece, aqui a gente tem fármaco que vai efetivamente reduzir a RVP. Essa redução da RVP também não vai ser grave / intensa o suficiente para a gente ter um perfil como de outros vasodilatadores que vamos ver no futuro, mas é o suficiente para que seja contada no mecanismo de ação e a gente enxerga agora redução de pressão arterial por dois determinantes: débito cardíaco e RVP. A RVP vai ser apresentada principalmente nas artérias pela presença do α1 que vai ser antagonizado ou pela liberação de oxido nítrico. A gente vai ter o carvedilol que vai ser o antagonista α1, nebivolol e celiprolol, por exemplo, que são liberadores de NO. Como a ação é comum, os três são conhecidos como vasodilatadores. Existe também uma ação, especialmente no caso dos α1, no sistema venoso, onde a gente vai ter uma redução do retorno venoso porque o sistema venoso vai ser dilatado, aumentando a capacitância das veias. Quando isso acontece, a gente colabora um pouco mais para a redução do retorno venoso, reduzindo o débito cardíaco. Esses fármacos vasodilatadores são selecionados muitas vezes para casos onde você precisa de uma RVP diminuída junto com um componente cardíaco, principalmente em caso de pressão arterial e casos, por exemplo, que envolvem a insuficiência cardíaca, onde essa turminha tem uma aplicação bastante grande por conta desse efeito vasodilatador. Por hora, o que vocês precisam guardar é que aliado aos efeitos cardíacos, a gente passa a ter também o vaso como alvo desses fármacos.
Vamos ver para que vocês utilizarão o beta-bloqueador. Dividimos em usos cardíacos e naqueles que fogem do sistema cardiovascular.
- Usos dos antagonistas β-adrenérgicos
E os usos visando o sistema cardiovascular, temos a hipertensão arterial. Ela vem primeira por uma questão de tradição. Hoje não é mais a primeira opção, existem outras opções que levam uma redução da pressão arterial de uma maneira um pouco diferente e por isso que muitas vezes são as outras opções que são utilizadas primeiramente. Inibidores da ECA, bloqueadores de canais de cálcio ou até mesmo os próprios antagonistas do receptor da angiotensina II costumam ser as primeiras opções. Os beta-bloqueadores entram em caso de falha dessa primeira opção, como adjuvante, por exemplo, ou quando você precisa tratar duas condições simultâneas que justificaria o uso dele, porque é um fármaco dando conta de duas coisas ao mesmo tempo. Tudo o que vier abaixo da hipertensão arterial, os beta-bloqueadores passam a ser a primeira opção, com exceção das arritmias cardíacas que dependem do tipo de arritmia que você vai tratar, do tipo da escolha do antiarrítmico. Na angina, noinfarto do miocárdio e na insuficiência cardíaca, os beta-bloqueadores são fármacos de escolha, freqüentemente um dos primeiros a serem utilizados para controle dessas condições. No caso da angina, no infarto do miocárdio e na insuficiência cardíaca, o uso de um beta-bloqueador se justifica porque são condições onde a gente não pode ter aumento de freqüência cardíaca, porque todo aumento de freqüência cardíaca mesmo que temporário, mesmo que seja bem pontual, é o suficiente para levar um coração a gastar mais oxigênio, a exigir uma demanda de nutrientes maior, que normalmente não é acompanhada pelo organismo. Então para evitar que ele tenha esse aumento de freqüência quando caminhar, por exemplo, quando levar a uma ativação simpática, os beta-bloqueadores são utilizados com finalidade de proteção cardíaca, no caso as arritmias cardíacas, normalmente as arritmias supraventriculares, por exemplo, onde o aumento dos disparos do nó sinoatrial é o originador da arritmia. Todos esses usos são vistos no terceiro ano com mais detalhes
- Usos dos antagonistas β
Outro uso dos beta-bloqueadores é para glaucoma de ângulo aberto. Eles são usados nessa circunstância por reduzirem a formação do humor aquoso. Isso é um papel relacionado a um antagonista β e a gente reduz muito a formação desse humor aquoso e com isso há diminuição da pressão intraocular. Nesse caso, a gente sempre vai usá-lo de forma tópica, é na forma de colírios. Um outro uso que se faz bastante de beta-bloqueadores é para o chamado tremor essencial, que é um tremor de origem idiopático, normalmente se manifesta muito nas mãos, por exemplo, que é reduzido bastante com o uso de beta-bloqueadores tanto seletivos quanto não-seletivos (os não-seletivos costumam ser os mais usados, o propanolol é um dos mais utilizados para essa circunstância). 
Eles são capazes de reduzir sintomas autonômicos de ansiedade. Por exemplo, paciente que tem ansiedade, ele sabe que qualquer manifestação que os outros percebam que ele está ansioso, o joga em um ciclo de ansiedade maior. Você vai apresentar lá na frente alguma coisa e você percebe que está todo mundo percebendo que ele está ansioso, parece que a ansiedade aumenta. Eles barram qualquer manifestação de autônomo. Então eles tiram taquicardia, tiram tremor de mão, tiram aquelas manifestações reduzindo a ansiedade de palco como é chamado. Mas não é só essa ansiedade que tem beneficio dos beta-bloqueadores. O tratamento da ansiedade generalizado (transtorno de ansiedade generalizado) pode ter como coadjuvante o uso de um beta-bloqueador, eles não são fármacos principais, porque deve-se utilizar um ansiolítico, mas eles ajudam muito a reduzir essa parte autonômica vinculada com a ansiedade. 
Outro uso do beta-bloqueador é como profilático da enxaqueca. E aqui é muito interessante, porque sabe-se da efetividade deles e aí pode ser usados tanto seletivos quanto não-seletivos desde que passem barreiras hematoencefálica. Pode ser metoprolol, propanolol, qualquer um que tenha passagem liberada sem qualquer tipo de seletividade associado. O motivo pelo qual isso acontece, o mecanismo de ação originador desse fenômeno, não se conhece ao certo. O que eles acham que pode acontecer é que existe na enxaqueca, uma substância chamada CGRP (Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina). O CGRP é um peptídeo bastante problemático, ele é muito relacionado à vasoespasmo de artérias que estão próximas ao trigêmeo principalmente. Então quem libera, via de regra, é o trigêmeo que começa a ter o processo de desencadeador das crises de enxaqueca. O que eles acreditam é que os beta-bloqueadores reduzem a liberação de substâncias envolvidas na enxaqueca incluindo esse CGRP. É muito difícil comprovar isto, porque a gente deveria dosar CGRP no local e é bem difícil fazer isso na pessoa que tem enxaqueca no momento. Não existe modelo animal que mimetize a enxaqueca, por isso que é tudo na base da hipótese. Eles acreditam que seja isso, redução da liberação de um neurotransmissor envolvido com a enxaqueca.
Por ultimo, hipertireoidismo, onde acontece um aumento no numero de receptores β pelo corpo todo. Ele é manifestado de alguma forma, pelo processo fisiopatológico, neste aumento de receptores β, o paciente de hipertireoidismo tem bastantes tremores, taquicardia e são controlados com o uso de um fármaco antagonista β, eles são sempre adjuvantes ao tratamento principal do hipertireoidismo que é, na verdade, a redução do hormônio.
Quando o paciente tem um desses casos, tirando o glaucoma que vai ser de forma tópica, e ele tem hipertensão, é o caso onde o fármaco passa a ser primeira opção, porque o paciente está tratando de duas condições: a hipertensão dele mais, por exemplo, a enxaqueca ao mesmo tempo.
- Efeitos adversos
Um dos principais efeitos relacionado aos beta-bloqueadores é o cansaço, fraqueza, denominados tecnicamente por astenia. Eles são fármacos causadores de astenia. Essa astenia é tão presente na turma de beta-bloqueadores que durante muito tempo eles acreditaram que isso era culpa somente dos não-seletivos. A culpa era menor pela menor quantidade de glicose no organismo, redução de fluxo no músculo esquelético gerando essa fraqueza. Até que eles perceberam que não era culpa somente dos não-seletivos, os seletivos também produzem isso, e produzem isso em um grau bem perceptível. Então eles colocaram que a origem da astenia não era o músculo esquelético, não era problema metabólico. A origem da astenia é, na verdade, a bradicardia que pode ser encontrado com eles, é toda a mudança estrutural no SNC se associa a um beta-bloqueador seletivo ou não. Durante muito tempo, essa astenia é importante ao ponto de se passar por uma doença e se acreditava que beta-bloqueadores causavam depressão. Os pacientes ficavam deprimidos cronicamente com o uso de um beta-bloqueador. Até que alguém percebeu que há uma diferença enorme entre a astenia e o que tem a doença. A astenia é um cansaço físico, é como se a pessoa tivesse uma lista de coisa para fazer, uma vontade enorme de sair de casa, ir em uma festa, isso tudo mantido, mas o corpo está freando, a motivação está toda mantida. Não existe perda, por exemplo, de interesse, não existe outros critérios que são critérios de depressão, o que se tem é o cansaço físico, mas ele tem vontade de sair dali e o corpo não deixa. Aí eles tiraram esse vínculo de beta-bloqueadores como causadores de depressão. Hoje não se tem mais isto vinculado aos beta-bloqueadores, eles são produtores exclusivamente de astenia. Na seqüência temos tonturas que podem ser devidas a alterações de fluxo, a própria redução da pressão arterial durante um tempo que pode acontecer no individuo. Insônia é algo que se coloca com o uso de um beta-bloqueador, ele tem um padrão de insônia bem perceptível por quem utiliza. A insônia é onde a pessoa não consegue dormir, ele tem dificuldade de conciliar o sono. Se ele dorme, ele pode estar sujeito à pesadelos que são pesadelos vívidos. O pai tomou um beta-bloqueador e o filho relatou o caso. O pai nunca tinha lembrado de sonhar na vida, era aquela pessoa que não se lembrava de sonho. Passou a usar o atenolol, que é o seletivo, e ele começou a apresentar pesadelos e sonhos muito repetitivos e freqüentes. Ele acordava com a sensação de que tinha vivenciado tudo aquilo que havia sonhado. Ele tinha dificuldade de separar o que era o sonho e o que era realidade. Não se sabe o motivo de os beta-bloqueadores fazerem isso, mas é algo que freqüentemente se encontra com o uso deles. O outro efeito adverso é, talvez, o efeito mais limitador de uso, que tira o uso do beta-bloqueador, que é a bradicardia excessiva com possibilidade de bloqueio entre o átrio e o ventrículo. Esse bloqueio atrioventricular é um tipo grave de arritmia que se não for rapidamente revertido, pode originar uma parada cardíaca. Quando a condição do paciente propicia o desenvolvimento dessa bradicardia excessiva com o bloqueio atrioventricular, o beta-bloqueador, via de regra, não é indicado. Principalmente se for associadocom outros fármacos que vão ter isto como problemas (vamos ver isso no terceiro ano). Broncoespasmo que vai afetar principalmente asmáticos e portadores de DPOC. Pacientes normais, que não possuem alteração respiratória não sofrem ação de broncospasmo. Há redução de sintomas que são devidos a hipoglicemia, mascarando a hipoglicemia, fazendo com que a hipoglicemia evolua para um segundo quadro que é a redução das funções centrais.
- Contra-indicações
Portadores de asma e DPOC não podem usar beta-bloqueadores de jeito nenhum. Aqui entra um conceito visto no começo do ano: contra-indicação absoluta e relativa. Absoluta é aquilo que não vai de jeito nenhum, porque o risco é maior do que qualquer beneficio. Este é o caso dos asmáticos e DPOC, cujo uso é tão perigoso para eles que contra-indica o uso de um beta-bloqueador. Outro problema associado ao uso de beta-bloqueadores é um tipo específico de angina. Eles são utilizados para anginas desde que não seja a chamada angina vasoespástica. Ela tem o nome de angina prinzmetal e é caracterizada por vasoespasmo. A angina, na verdade, ocorre por um descompasso entre o que o coração precisa de energia e o quanto de fluxo que está carregando isso para ele. Pode ser, por exemplo, a angina desencadeada por um aumento do consumo quando tiver o aumento da freqüência cardíaca. E ela pode acontecer quando a gente tiver redução de fluxo nas coronárias reduzindo a oferta dele, pode ser uma placa de ateroma (a maioria das anginas são causadas por isso) ou pode ser porque a coronária de tempos em tempos entra em espasmos de forma espontânea. Esses espasmos de coronária reduzem o fluxo ao ponto de ele sentir a dor cardíaca. Por que um beta-bloqueador não pode nesse tipo de angina em específico? Porque se ele for um agente causador de contração ou redução de fluxo neste local, ele pode piorar o vasoespasmo. Lembra que isso acontece no músculo esquelético, não acontece!? Em um aumento de demanda a gente tem um fluxo direcionado par ao músculo e para o coração. Se neste momento a coronária não conseguir dilatar porque ali tem um beta-bloqueador, ela pode piorar o espasmo. Então nessa angina, os beta-bloqueadores são evitados. Por ultimo uma contra-indicação relativa, onde na primeira vista um diabético não recebe um beta-bloqueador, por exemplo, se for para tratar uma hipertensão. Se ele tiver outras condições que precisem de beta-bloqueador, aí você vai fazer o uso com cautela. Então é relativo, porque existe uma possibilidade de você fazer o uso, escolhendo bem um fármaco. Se você fosse escolher para um diabético, por exemplo, um fármaco seletivo ou não, qual deles é o de escolha? O seletivo que não tem efeitos metabólicos ou o não-seletivo que está cheio de efeitos metabólicos? Os seletivos. Os diabéticos, preferencialmente, recebem beta-bloqueadores seletivos onde não há possibilidade de efeitos metabólicos associados.
Acabou o tratamento com o beta-bloqueador. Usou o beta-bloqueador durante um tempo que você julgou necessário, pode-se tirar de um paciente um beta-bloqueador de uma hora para outra? Não. Por que não pode de jeito nenhum? Porque eles são antagonistas e por serem antagonistas, o que está acontecendo com o organismo que está recebendo esse beta-bloqueador cronicamente? Aumentando o numero de receptores na membrana pós-sináptica, pois lembra que ele vai tentar puxar tudo para o equilíbrio. Então se tem o beta-bloqueador, ele está dando conta desse monte de receptores que tem na sinapse e está evitando o efeito de estimulação da adrenalina e da noradrenalina. Se você retirá-lo, em menos de 24 horas o paciente entra em um quadro bastante perigoso, porque agora ele vai ter o simpático dele de volta ao normal sem qualquer proteção. Só que agora tem muito mais receptores esperando a adrenalina e a noradrenalina ali. Então ali vai produzir nesse paciente o chamado efeito rebote. Você está usando o fármaco, ele está com a freqüência cardíaca bem reduzida, bem bonitinha, aí você para e a freqüência vai lá para cima. Lembrando que a freqüência cardíaca reduzida era o motivador, na maioria das vezes, do uso de um beta-bloqueador, você pode levar a uma piora visível do quadro dele. Por isso que o uso de um beta-bloqueador em qualquer circunstancia que se faça dele, com exceção do glaucoma que é tópico, você vai ter que tirá-lo obrigatoriamente de forma gradual. Então ele vai tomar alguns dias a dose pela metade, depois você reduz para 1/4 , depois para 1/8 e aí ele vai embora com segurança. 
Fármacos antagonistas α1
Antagonistas α1 são fármacos que vão ter duas aplicações principais: a primeira para tratamento de hipertensão arterial e a segunda para tratamento da hiperplasia prostática benigna (HPB). Primeiramente, com exceção de alguns que fogem à regra, eles são fáceis de identificar, o –OSINA no final indica que ele pertence a essa classe, com exceção da indoraina e urapidil porque eles eram uma nomenclatura mais antiga. Aqui nesse grupo a gente tem a prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina, tansulosina, indoramina, urapidil, bunazosina. Os sublinhados servem para as duas indicações, são padronizados para hipertensão arterial e para HPB. Enquanto que os outros só têm padronização de dose para HPB, eles não são fármacos pertencentes aos anti-hipertensivos. Os sublinhados servem para tudo e os outros vão ter restrição de uso. 
Esses fármacos são muito mais simples. Por atuarem só no α1, a gente vai ter músculo liso como alvo principal. 
- Efeitos farmacológicos
> Cardiovasculares: α1 situado nos músculos lisos, em especial aqueles que estão nas artérias e nas veias. Quando a gente tiver uma vasodilatação de origem arterial, o fenômeno a ser observado é a redução da resistência vascular periférica (RVP). Quando a gente enxergar uma vasodilatação de caráter venoso, o que a gente vai enxergar é a redução do retorno venoso. Quando olharmos para a fórmula PA=DC X RVP, a RVP cai, o retorno venoso está embutido no debito cardíaco (o retorno venoso é um determinando do débito cardíaco). Então a pressão arterial vai cair tanto pela redução do débito cardíaco, mas principalmente pela redução da RVP. Vamos ver o que vai acontecer a partir de agora. Quando isso acontece, dois determinantes de pressão arterial caindo ao mesmo tempo, tendo a RVP caindo rapidamente, o que vai acontecer é bem simples. O organismo não tinha nenhum anti-hipertensivo até então, a pressão estava bem alta porque o paciente estava hipertenso. Passa a tomar um fármaco desse, a RVP despenca rapidamente em questão de duas horas. O que vai acontecer com o organismo frente a esse efeito? Vai ficar parado só observando ou vai tentar compensar de alguma forma? Vai haver compensação para dar conta desses efeitos que surgem. Uma das compensações é bem rápida e bem visível, o que pode acontecer ali quando há a queda? Barorreceptor vai sentir que a pressão caiu de uma vez só e vai ativar o simpático, ele pode ter taquicardia reflexa como uma das manifestações, de forma aguda, ele sente que o pulso dele aumentou um pouco a mais do que aquilo que ele tinha anteriormente. Só que tem um outro detalhe. A longo prazo isso continua acontecendo. Com o passar do tempo, o retorno venoso reduzido vai fazer com que o coração não consiga aumentar tanto o débito ao ponto de aumenta a freqüência, por isso que ela vai aumentar nos primeiros dias de uso só, porque depois o sangue vai chegar bem menos do que como estava acostumado e ele não tem uma quantidade de debito o suficiente para que tenha uma taquicardia visível. Aí ele vai abrir mão de outra coisa. Já que a pressão não vai consegui aumentar por via cardíaca, a gente vai tentar fazer isso por outro jeito. Á curto prazo falhou a tentativa de compensação, o organismo vai para uma tentativa mais eficaz. Quem ele vai acionar na seqüência, na tentativa de elevar o débito de novo? O sistema renal. Por isso que alguns desses fármacos são associados agudamente à taquicardia reflexa, outros fazem cair um pouco menos a RVP e não geram visivelmente a taquicardia. À longo prazo,a pressão está caindo, o simpático não consegue ser ativado porque parte dele está falhando, então ele vai tentar compensar por via renal. Por esse motivo, o uso desses fármacos é caracterizado pelo acumulo de sódio, o rim passa a tentar conservar o sódio e aumentar o volume. Então aumentando sódio e água, a gente aumenta o volume plasmático para compensar a queda da pressão arterial. Alguém pode pensar que a professora está doida, porque se esse fármaco faz isto, como que ele pode ser utilizado para reduzir pressão arterial, sendo que logo na seqüência a gente vai ter um determinante que vai levar a pressão de novo para cima (e ele é bem eficaz, o paciente vai ficar bem carregado por sódio e água)? Na verdade, é isso que acontece com o prazosina e a turma dele, que não coloca ele como primeira opção, porque a queda de pressão arterial causada por eles é inicialmente verificada, bonita e visível, mas depois de algumas semanas, quando isso começa acontecer, acaba por anular parte do efeito anti-hipertensivo. Por isso que eles podem facilmente perder o efeito com o passar dos dias. Para que a gente tenha um fármaco desse com freqüência maior de uso, você precisa obrigatoriamente associar alguém para tirar esse efeito. Por isso que a turma dos antagonistas α1 também não é primeira escolha da hipertensão, porque o efeito compensatório deles tiram o efeito anti-hipertensivo em questão de algumas semanas. Você pode associar esses fármacos com o que para que isso seja evitado? Com diuréticos. O diurético é que vai fazer com que o antagonista α1 permaneça com eficácia durante um tempo bem maior. Outro efeito em relacionado, não só aos antagonistas α1, mas quem faz isso ao mesmo tempo, é que a gente precisa do debito cardíaco quando mudamos de posição. Então está sentado e levanta, o organismo rapidamente ajusta nosso organismo para a nova posição. Está deitado e vai levantar, também temos um ajuste rápido da pressão para que não tenhamos hipotensão. Como isso é dependente do débito cardíaco rápido para termos essa compensação, quando você tiver um fármaco que reduz RVP ao mesmo tempo que reduz o retorno venoso de forma rápida, vai sujeitar o paciente a não ter esse centro de controle adaptado. Então ele está deitado, a pressão dele está adaptada, ele vai sentar ele sente tontura, porque a gente perde o regulador dessa posição. Por isso que esses fármacos são associados a chamada hipotensão ortostática ou postural. O paciente vai deitar, na hora que ele levanta sente tontura e na hora que ele levanta de quando está sentado, ele pode cair. Esse fenômeno é bastante conhecido do uso desses fármacos e depois tem uma forma de minimizar prevista na forma de uso que iremos comentar depois. 
> Bexiga e próstata: o outro local onde vamos enxergar o efeito desses fármacos é no músculo liso que passa pela uretra. Na patologia vocês viram a HPB onde ocorre uma hiperplasia da glândula prostática (aumento do volume da próstata), gerando uma dificuldade do fluxo urinário pela uretra. Quando você tiver o bloqueio dos α1 causado por esses fármacos, eles vão dilatar o músculo liso da uretra facilitando a passagem da urina. Eles não diminuem a hiperplasia, eles melhoram o sintoma da hiperplasia, melhorando o fluxo urinário. Freqüentemente eles são administrados como fármacos para ajudar a micção associados à outros fármacos cujo alvo é reduzir realmente a hiperplasia. 
>Outros tecidos: a gente tem a produção de miose e congestão nasal. O paciente homem de 60 anos normalmente (que é o que vai usar para HPB), ele passa a fazer o uso desse fármaco e passa a sentir que está com o nariz entupido achando que está com renite. Ele começa a perceber um quadro que parece com um resfriado, quando na verdade isso é causado pelo aumento da mucosa. Contrário ao que a gente viu com o uso de agonistas,o agonista α1 vai ser usado para diminuir o tamanho da mucosa para facilitar a respiração. Esse aqui por dilatar os vasos da mucosa, vai aumentar o tamanho da mucosa dando a sensação que o nariz está congestionado. 
- Usos
> Hipertensão arterial: RVP diminuída, diminuição de retorno venoso fazem com que tenha uso na hipertensão arterial. Devidos aos mecanismos de compensação, eles não são as primeiras escolhas nessa circunstancia. Rapidamente eles perdem uma enorme parte de seu efeito anti-hipertensivo. Mas como nem tudo é ruim, eles são fármacos que são associados à alterações benignas ou até melhoria nos perfis lipídicos. Ao contrário dos beta-bloqueadores que pioram a parte lipídica, essa turma não faz nada a alguns pacientes ou em alguns casos, levam até a uma melhora do perfil lipídico. Então o paciente utiliza um antagonista α1, ele pode ter redução da LDL e aumento da HDL, o que contrabalanceia bastante o efeito ruim de um beta-bloqueador. 
> Hiperplasia prostática benigna (HPB): são utilizados pela redução da resistência do fluxo urinário e por relaxamento do trígono da bexiga e uretra. Diretamente eles não atam na hiperplasia, eles não são redutores diretos do processo de hiperplasia prostática.
- Cuidados
A RVP cai mesmo se o individuo tem pressão arterial normal, não há uma regulação que faça com que a gente tenha queda só em quem tem hipertensão. Quando o problema é no debito cardíaco, que é o caso dos beta-bloqueadores, os beta-bloqueadores mantém normal a pressão arterial de um individuo normal, apesar de ele ter bradicardia, ele vai compensar depois e não vai ter queda de pressão. Nos antagonistas α1 não, mexeu com a RVP, independente do nível pressórico ela vai cair. Por isso que mesmo individuo com pressão arterial normal que está fazendo uso para HPB, a pressão vai cair. A hipotensão postural que é vista com eles costuma aparecer nos primeiros dias de uso. Rapidinho o organismo vai se adaptar à presença do fármaco e isso vai deixar de acontecer. Se prevê de 3 a 5 dias de prazo para que ela termine. De forma que existe uma regra aqui, como eles têm o tempo de RVP baixa principalmente no pico de ação deles que é bem próxima de 1 a 3 horas que foi administrado, se ele tive acordado e tomar o medicamento, ele vai sentir a hipotensão postural, ele vai dar o pico de concentração plasmática, no pico de concentração plasmática a resistência vai cair. Para evitar isso, é recomendado que na primeira semana se faça o uso ao dormir. Com o que você pode associar um antagonista α1? Na HPB é associada com a finasterida, por exemplo, que são utilizadas visando a parte hormonal masculina, mas na pressão arterial ela pode ser utilizada com dois grades grupos de fármacos que na verdade ficam muito bem juntos com os antagonistas α1. Quando a gente olhar para esse tipo de compensação (compensação renal), a gente vai enxergar um grupo que tem uma aplicação bem bonita junto com os antagonistas α1, porque vai evitar que isso aconteça mantendo o efeito redutor de pressão. Então freqüentemente eles são associados a diuréticos. Que outro grupo pode ser associado ao antagonista α1? Da para associar com um beta-bloqueador? Antagonista α1 com antagonista β? Dá para associar os dois grupos. O motivo disto é que agora a gente vai ter um fármaco atuando na parte cardíaca com um peso maior e um outro fármaco cujo peso maior é vascular. Os dois vão diminuir um pouco o debito cardíaco, mas em determinantes diferentes. Quando a gente utilizar o beta-bloqueador, o débito cardíaco cai por uma ação cardíaca, então ele reduz o debito cardíaco por reduzir a freqüência e reduzir a contratilidade que está embutida na força. Quando você utiliza um antagonista α1, você vai ter uma redução da pressão arterial pela RVP caída ela redução do retorno venoso, reduz o débito mas por outro determinante. Quando você tiver locais de efeito diferentes existe uma possibilidade de associação. Agora, se os dois atuarem nas mesmas partes, nos mesmos locais, reduzindo o debito cardíaco com os mesmos determinantes, aí a associação não é possível. Como temos locais de ação diferentes, tudo levando para a redução de pressão arterial, os dois podem ser utilizados juntos. E o beta-bloqueadorvai ter uma grande vantagem. Lembra que o antagonista α1 pode causar taquicardia reflexa, o beta-bloqueador vai evitar, porque o bloqueio do β vai evitar que se tenha taquicardia. Beta-bloqueador é um desastre para a parte lipídica se ele for não-seletivo e o antagonista α1 é o bonzinho. Então o uso de um com o outro, equilibra a parte lipídica, por isso que você pode fazer o uso dos dois. Lembra que eu falei para vocês que o antagonista β, que é o carvedilol, ele tinha o efeito mais benéfico sobre a parte lipídica do que os outros que não são seletivos também!? Ele é não-seletivo, só que ele é de 3ª geração e é vasodilatador. A parte benéfica do carvedilol pela parte lipídica vem exatamente no fato de ele ser um antagonista α. Então a parte β2 não seletiva dele puxaria o cabo de guerra para o lado ruim da parte metabólica, mas a parte antagonista α que ele possui puxa o cabo de guerra para o outro lado. Por isso que com o carvedilol os lipídeos não se alteram, porque a gente tem dois determinantes contrários na mesma molécula. 
ANTI-HISTAMÍNICOS
Aqui a gente tem fármacos que vai fazer o que o nome está dizendo, ou seja, antagonizar a histamina. Só que como bônus, alguns deles também são antagonistas muscarínicos. Para entender como os anti-histamínicos funcionam, temos dois grupos de anti-histamínicos, os H1 e os H2. Depois vamos ver a diferença, mas só para citar, os antagonistas H1 são os antialérgicos e os antagonistas H2 são redutores de secreção gástrica. Essas classes são bem diferentes. A que vamos ver inicialmente são os antagonistas H1 que são os antialérgicos. No 4º bimestre vamos ver os antagonistas H2.
Histamina
A partir de agora vamos começar a parte de mediadores inflamatórios. Para isso, nas próximas aulas, será mostrada um pouco da inflamação. O aspecto inflamatório que será mostrado é diferente do que a Uber e a Sandra vão dizer. A Sandra vai mostrar o aspecto da patologia relacionado ao processo inflamatório mostrando mais as lesões que são originadas desse processo inflamatório. A Uber passou a parte das citocinas. O que será mostrado aqui serão os mediadores lipídicos e a histamina. 
A gente começa pela histamina pelo seguinte motivo. A histamina é um dos principais mediadores liberados nas primeiras etapas do processo inflamatório. Por exemplo, quando a gente tem lesão no tecido, a gente vai acabar liberando a histamina que tem presente dentro das células desse tecido. E ela costuma ser um dos pontos iniciais que vão levar a evolução desse processo inflamatório. Primeiro a gente aproveita para colocar os antialérgicos que são os antagonistas dela e na seqüência, a gente vai para os outros mediadores. A histamina é um mediador químico de uma ampla variedade de respostas celulares incluindo reações inflamatórias e secreção ácida gástrica, mas não para por aí não. A histamina é importante lá no SNC, por exemplo, para o controle do sono e vigília, controle do apetite. Então ela participa de uma série de efeitos no nosso organismo, porque ela está amplamente distribuída.
- Química e biossíntese	
A histamina é produzida a partir da histidina em uma síntese de etapa única pela histidina descarboxilase que produz rapidamente a histamina. Existem substancias que quando o nome vem lá no final, a gente costuma colocar como derivada. Por exemplo a seritonina. 5-hidroxitriptamina, porque ela lembra muito quem é o originador dela. Nesse caso é uma coincidência que histamina lembra histidina. Quimicamente, a gente costuma fazer isso, dar o nome do produto ao que lembre quem é o substrato da enzima. Nesse caso, o nome histamina vem do fato de ela ser encontrada em tecidos, então vem de “histo”, é uma amina encontrada em tecidos. O “hista” dela vem de tecidos, não vem de histidina. 
- Armazenamento
A histamina é sintetizada e pode, em alguns tecidos, ficar armazenada até que ocorra o processo que produz a sua liberação. Alguns tecidos como os neurônios do SNC podem produzir histamina à demanda, então sempre que é necessário há a produção constante da histamina. Mas, por exemplo, mastócitos e basófilos costumam armazenar histamina, produzem grandes quantidades de uma vez só, armazenam e ficam aguardando a chegada. Não há uma produção contínua de histamina durante todo o período de vida da célula. A histamina é encontrada no nosso organismo em mastócitos, basófilos, onde os grânulos a armazena e carregam outras substancias junto com a histamina, então não é só a histamina que está nos grânulos, outros componentes estão ali como, por exemplo, os mucopolissacarídeos que envolvem as moléculas de histamina. Ela é encontrada na epiderme, na mucosa gástrica em especial em um tipo de célula que é produtora dela que é a célula semelhante a enterocromafim; neurônios do SNC, varias partes do SNC temos histamina sendo liberada controlando o ciclo do sono e vigília do sistema reticular ascendente. A gente tem histamina liberada em pontos organismo para o controle do apetite e ela é liberada em células que estão se regenerando, o que na verdade as avós já sabiam. Sempre escutei a avó falando que quando o machucado começava a coçar é porque ele estava entrando no processo de cicatrização. Isso tem sentido, porque este tecido, ao se regenerar, ele passa a liberar histamina de novo. Então a histamina é liberada no começo do processo inflamatório, volta a ser liberada no processo de regeneração para dar origem ao tecido que vai finalizar e cicatrizar aquele local.
- Ocorrência natural
Nós encontramos histamina também de forma natural em outras espécies. Os seres humanos são apenas um dos produtores de histamina. Ela é uma substancia que pode ser produzida por insetos, bactérias e até por fungos. Por exemplo, já ouviram falar da urtiga? A urtiga faz o que faz, porque ela tem aqueles pelinhos que esconde uma glândula secretora de substancias, incluindo a histamina. Quando a gente entra em contato com os pelinhos da urtiga, a histamina é liberada e por isso que a gente tem aquela reação inflamatória bem rápida vinculada com o contato com aquela planta. Além disso, venenos de vespa, por exemplo, venenos de abelha também têm histamina. A histamina ali é exatamente porque elas precisam, muitas vezes, de vasodilatação para se alimentarem (não é o caso das vespas e abelhas, mas é o caso dos mosquitos, que também tem histamina no próprio veneno). Bactérias e fungos também são produtores de histamina. Em alguns fungos, na verdade, os humanos não conseguem comer, não são comestíveis exatamente pelo alto teor de toxinas e histamina, produzindo reações alérgicas gastrointestinais bastante violentas. Nos seres humanos, vamos ver os locais com maior taxa de formação de histamina no nosso organismo. A gente tem muita histamina sendo formada no pulmão (tecido pulmonar), na pele, basófilos, eosinófilos são grandes armazenadoras de histaminas, são células com maior teor de histamina. 
- Liberação da histamina
Como a gente pode liberar a histamina de uma célula da qual ela está previamente armazenada? O mastócito será usado como exemplo. A gente pode liberar histamina de três maneiras: na forma imunológica, que é via de produção de IgE. Essa é uma liberação de histamina motivada por via imunológica. Quando isso acontece, a gente pode dizer que o individuo é hipersensível àquela substância. A gente pode ter liberação de histamina de forma farmacológica, que é uma liberação direta de histamina motivada única e exclusivamente pela característica do fármaco. E a gente pode ter a liberação mecânica, onde a gente lesa a membrana produzindo a liberação da histamina.
- Liberação imunológica
Na parte imunológica (vocês viram na imuno) o que ocorre é que o individuo entra em contato com uma determinada substancia (um alérgeno) e passa a produzir IgE contra aquele alérgeno. Essa IgE que é produzida, se liga à membrana de mastócitos e fica ali ancorada. Á esse processo a gente denomina de sensibilização. Na segunda etapa, ele entra em contato novamente com aquela substancia, a IgE já está pregada na membrana das células, esse alérgeno entra