Mecanismos e usos dos antidepressivos tricíclicos

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1. Explique os mecanismos de ação dos fármacos pertencentes a este grupo farmacológico.
O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de NE. Atualmente se considera não haver diferenças significativas quanto à seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico. A atividade pós-sináptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, a2 e b-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais raramente dopaminérgicos. Essas ações não se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais. O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito terapêutico.
2 - Explique porque muitos autores relatam que os medicamentos deste grupo são cinco fármacos contidos em apenas um
Os autores relatam que esses medicamentos são cinco em um por possuírem dois efeitos terapêuticos e 3 efeitos adversos.
· Terapêutico: inibidor da recaptação de serotonina; 
· Terapêutico: inibidor da recaptação de noradrenalina; 
· Efeito adverso: ação anticolinérgico/antimuscarínico;
· Efeito adverso: ação antagonista α-adrenérgico 
· Efeito adverso: anti-histamínico (H1).
3 - Explique porque podem (e são) usados no tratamento da enurese noturna. 
Medicamentos tricíclicos são usados no tratamento de enurese noturna por causa dos seus efeitos adversos. Tem ação anticolinérgica (antimuscarínico): visão borrada, boca seca, constipação intestinal, pela seca, e retenção urinária, sendo um efeito adverso do fármaco, e de modo a ser tomado sempre a noite. Muito utilizado para tratar crianças com enurese noturna
4- Explique os três possíveis mecanismos que explicam porque esses fármacos podem ser usados no tratamento de dores.
Mecanismo 1: interação com receptores localizados nos interneurônios inibitórios (não deixa a informação de dor chegar da periferia para o centro do SNC) do corno dorsal da medula intensifica o número de sinapses (nos bloqueadores) aumenta o limiar de ativação dos neurônios secundários da via noceptiva (ao contrário da receptiva) a condução da dor ao cérebro torna-se prejudicada ação analgésica.
Mecanismo 2: liga-se aos receptores das endorfinas endógenas(analgésicos produzidos pelo organismo.
5- Comente (mínimo 5 e máximo 10 linhas) os principais medicamentos tricíclicos
AMINEPTINA/SURVETOR: usado por via oral, 100 a 200mg por dia, administrada de manhã e ao meio-dia. É antidepressivo dopaminérgico. É rapidamente absorvido no trato gastrintestinal e distribuída rapidamente no organismo. Seu início de ação é rápido, sendo que no tratamento para lentidão psicomotora leva de 3 a 5 dias e sobre o humor deprimido leva 7 dias. É indicada para estados depressivos reativos, neuróticos e de involução. Episódios depressivos das psicoses maníaco depressivas.
AMITRIPTILINA/AMYTRIL: Apresenta o anel dibenzociclo-heptênico ligado à cadeia lateral dimetilpropanamina. Manifesta acentuados efeitos antimuscarínicos e sedativos. É usada como antidepressivo, antienurético noturno em crianças acima de 6 anos, antineurálgico (justifica a utilização para enxaquecas), agente anti-úlcera e antibulímico. É rapidamente absorvida no trato gastrintestinal. Atinge concentrações plasmáticas em cerca de 6 horas. É parcialmente desmetilada por eliminação
pré-sistêmica no fígado, dando o metabólito ativo, a nortripitilina.A meia vida da amitripitilina é de 15,1 horas e a do seu metabólito nortriptilina é de 26,6
horas.O início de ação é lento, durando 1 a 3 semanas e eliminação também lenta pela urina.
CLOMIPRAMINA/ANAFRANIL: Dose inicial de 25mg três vezes por dia; a dose deve ser ajustada se necessário e tolerado; adolescentes e pacientes geriátricos, inicialmente 10mg por dia, aumentando-se a dose em 10mg por dia conforme necessário e tolerado (geralmente 30 a 50mg/dia). Seus efeitos antimuscarínicos e sedativos relativos são moderados.Usada como antidepressivo, agente antiobsessivo-compulsivo, agente antipânico, antineurálgico, anticataplético e antibulímico. Administrada por via oral, é rápida e completamente absorvida. Liga-se extensivamente a proteínas – 96%. Na eliminação pré-sistêmica é em grande parte biotransformada; um dos principais metabólitos é a desipramina, que também é antidepressivo.O início de ação é de duas a três semanas. Sua meia vida é de 21 a 31 horas, sendo excretada principalmente pela urina.
IMIPRAMINA/DEPRAMINA TOFRAMIL: Tem efeitos antimuscarínicos e sedativos moderados. Usada como antidepressivo, antienurético, agente antipânico, antineurálgico, anticataplético, antibulímico e adjuvante à antinarcolepsia. Administrada por via oral, é rápida e completamente absorvida. Liga-se altamente ás proteínas – 96%. Sofre eliminação pré-sistêmica, dando principalmente desipramina, que apresenta também ação antidepressiva. Sua meia vida é de 11 a 25 horas, sendo eliminada lentamente pela urina.
NORTRIPTILINA/PAMELOR: Em adultos, deve ser utilizada 75 a 100mg
ao dia. Pacientes adolescentes e adultos, 30 a 50mg ao dia, inicialmente com dose baixa de 25mg, aumentando-a gradativamente. É produto de biotransformação da amitriptilina. Seus efeitos antimuscarínico e sedativo são suaves. Seu uso é exclusivamente como antidepressivo, podendo causar tonturas. Sua meia vida é de 18 a 44 horas. 
6- Relate e explique dez interações medicamentosas dos antidepressivos tricíclicos.
· Algestona + Estradiol: Alteração na eficácia terapêutica do antidepressivo e aumento dos seus efeitos adversos. A interação parece ser estrógenodose- dependente e mais significativa em pacientes estabilizadas com o antidepressivo e se inicia com o uso do hormônio. Ajustar a dose de um ou outro medicamento em caso de perda da eficácia do tricíclico. Pode ser necessária a substituição de um dos medicamentos.
· Amiodarona: A cardiotoxicidade de cada um destes medicamentos pode ser aditiva com risco de prolongamento do intervalo QT, torsales de pointes (tontura, palpitação ou síncope).
· Derivados Anfetamínicos: Pode levar a hipertensão arterial, efeitos cardiovasculares aumentados e estimulação central.
· Atropina: Aumento dos efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos (midríase, visão borrada, vermelhidão da face, febre, mucosas e pele secas, taquicardia, retenção urinária, constipação) e centrais (perda de memória, desorientação, incoerência, alucinações, psicose, delírio, hiperatividade, movimentos involuntários da mandíbula e da boca, estereiotipia e convulsão) do antidepressivo.
· Biperideno: Aumento dos efeitos colaterais anticolinérgicos periféricos (midríase, visão borrada, vermelhidão da face, febre, mucosas e pele secas, taquicardia, retenção urinária,constipação) e centrais (perda de memória, desorientação, incoerência, alucinações, psicose, delírio, hiperatividade, movimentos involuntários da mandíbula e da boca, estereiotipia e convulsão) do antidepressivo.
· Bupropiona: Aumento da concentração plasmática do antidepressivo com aumento dos efeitos adversos, como:sonolência, redução do limiar de convulsão, reações extrapiramidais, boca seca, retenção urinária, visão borrada, constipação, hipotensão ortostática, aumento da pressão intraocular,taquicardia e arritmia.
· Carbamazepina: Redução da eficácia do antidepressivo e aumento da toxicidade da carbamazepina (sonolência, vertigem, náuseas, vômitos, ataxia, diplopia e visão turva).
· Carbidopa/Levodopa: Retardo e redução na absorção da carbidopa/levodopa. Há relatos de episódios hipertensivos.
· Carbonato de Lítio: Neurotoxicidade e sintomas psicóticos (mania, mioclonia, tremores, déficit de memória, confusão, síndrome serotoninérgica) podem ocorrer mesmo com a litemia inalterada.
· Drogas Azólicas: Aumento dos níveis séricos do antidepressivo. A cardiotoxicidade decada um dos medicamentos pode ser aditiva com risco de prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes (tontura, palpitação e síncope), arritmias ventriculares potencialmente fatais e parada cardíaca.
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
1) Explique o mecanismo de ação dos fármacos deste grupo
A serotonina é um neurotransmissor, uma substância envolvida na comunicação dos neurônios, associada a regulação do humor, emoções, sono e apetite. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina agem impedindo a retirada da serotonina da fenda sináptica, local onde esse neurotransmissor exerce suas ações. Deste modo, a serotonina permanece disponível por mais tempo, causando melhora no humor dos pacientes. Como qualquer droga antidepressiva, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina demoram pelo menos 2 semanas para começar a fazer efeito e até 8 semanas para atingir seu potencial máximo.
2- Explique as etapas que justificam porque no início do tratamento possuem apenas efeitos adversos e que após dias (semanas) é que os efeitos terapêuticos começam aparecer, enquanto que os adversos vão desaparecendo (alguns).
Efeitos adversos: sonolência, tremor, fadiga, náuseas, vômitos, cefaleia, cansaço, hipertensão, taquicardia. Os efeitos adversos estão presentes no início do tratamento devido à “defasagem terapêutica” e após um período geralmente, de 3 a 4 semanas começam a manifestar os efeitos terapêuticos com gradual descenssibilização dos seus receptores, que aumentarão a sua ligação com o receptor e ao fim do processo estará liberando normalmente o neurotransmissor no termina axônico. 
3- Explique (além do material de aula, pesquisar a mais do que repassei) o tratamento da anorexia, da bulimia e da compulsão alimentar, usando antidepressivos deste grupo.
Os transtornos alimentares (TA) são síndromes psicossomáticas que acometem principalmente jovens adolescentes e incluem como principais doenças a anorexia nervosa (AN) e a bulimia nervosa (BN). Apresentam um alto grau de morbidade/mortalidade e são acompanhados frequentemente por uma série de complicações clínicas que podem colocar os portadores em potencial risco de vida.
A terapêutica medicamentosa na Anorexia nervosa é ainda incipiente e nenhum fármaco mostrou-se claramente eficaz no combate aos sintomas dessa síndrome. A ciproeptadina (antagonista serotoninérgico e histaminérgico) e a amitriptilina (antidepressivo tricíclico) mostraram-se favoráveis no ganho de peso. A fluoxetina (antidepressivo do tipo inibidor seletivo da recaptação de serotonina), muito usada no tratamento de outros Transtornos alimentares, tem apresentado resultados contraditórios, entretanto, vários trabalhos sugerem seu uso na prevenção de recaídas
Como a Bulimia Nervosa possui uma forte associação com desordens afetivas, principalmente a depressão, o tratamento farmacológico com antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) demonstrou-se importante na redução da frequência de episódios bulímicos e vômitos, além de atuar nos sintomas de ansiedade e depressão. Dentre os primeiros, a desipramina e imipramina mostraram benefícios, enquanto a amitriptilina mostrou-se desfavorável. Dentre os ISRS, o mais utilizado é a fluoxetina, pois além de evidenciar a redução de sintomas bulímicos, o efeito colateral produzido por esse medicamento inclui a redução do apetite e do risco de recaída. 
4- Mencione os principais efeitos adversos deste grupo de antidepressivos, mencionando ainda, quais desaparecem no decorrer do tratamento e quais possivelmente persistem durante todo o tratamento farmacológico.
De um modo geral, as ações adversas mais frequentemente relatadas são: náuseas, vômitos, dores abdominais, diarreia, agitação, ansiedade, agitação, insônia, ciclagem para a mania, cefaleia, tonteiras, fadiga, tremores, efeitos extrapiramidais, xerostomia, sudorese, perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas.
Com o tempo a náusea, a agitação e a cefaleia tendem a desaparecer. Infelizmente a habituação é menos frequente com as disfunções sexuais induzidas pela medicação.
DISFUNÇÃO SEXUAL – Todos os IRS causam disfunção sexual e este é o efeito colateral mais comum dos IRS ao tratamento de longo prazo. Acomete de 50 a 80% das pessoas que usam  os IRS. O efeito mais comum é a anorgasmia, seguido pela inibição do orgamsmo e redução da libido. Alguns estudos sugerem que a disfunção sexual é relacionada à dose do medicamento.
Ao contrário dos outros efeitos colaterais dos IRS (náusea, visão borrada) estes efeitos não se resolvem em poucas semanas de uso, mas geralmente persistem enquanto houver o uso da droga. Em alguns casos podem piorar com o tempo.
Estratégias para tratar esta disfunção são várias e nenhuma provou ser muito eficaz. Algus relatos sugerem redução da dosagem ou acréscimo de bupopriona (welbutrin). Alguns relatos sugerem o uso de Sildenafil (Viagra) em homens.
Atualmente, pacientes acabam mudando a classe dos antidepressivos para alguns que não interferem com o funcionamento sexual, como a mirtazapina (remeron- que dá muita sedação e ganho de peso) e a bupropiona (Welbutrin-que pode ser extremamente ansiogênico ao início do tratamento).
EFEITOS GASTROINTESTINAIS (GI) – são extremamente comuns e relacionados ao receptor de serotonina 5HT3. Os mais freqüentes são náusea, diarréia, anorexia, vômitos, flatulência e dispepsia.
Sertralina e FLuvoxamina produzem os  efeitos mais intensos no trato GI. A paroxetina, por seu efeito anticolinérgico, costuma causar constipação de modo bastante comum. Náusea e liberação inconsciente de fezes são efeitos passageiros e se resolvem em poucas semanas.
Algumas vezes, flatulência (gases) e diarréia persistem, especialmente durante o tratamento com sertralina. A anorexia (redução do apetite) inicial pode também ocorre e é mais comum com a fluoxetina, tendendo a melhorar com pouco tempo.
IRS reduzem o apetite e o peso até 20 semanas, depois do que o peso volta ao normal, com um terço das pessoastendo ganho de peso.  Este efeito é relacionado ao aumento do apetite ou a mecanismo metabólicos.
Acontece gradualmente e geralmente é resistente a dietas e atividade fídsica. A paroxetina esta associada a maior ganho de peso, especialmente entre mulheres jovens.
DORES DE CABEÇA – Acometem 18 a 20% dos pacientes que utilizam IRS, apenas um ponto perceutla acima do placebo. Fluoxetina é o que mais causa este efeito. De outro lado, todos os iRS são efetivos na profilaxia tanto da cefaléia tensional quanto da enxaqueca.
EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
1)    ANSIEDADE – fluoxetina pode causar ansiedade,particularmente nas primeiras semanssa. Este efeito inicial, entretanto, dá lugar a uma redução importante da ansiedade em algumas semanas (deve-se iniciar fluoxetina com doses baixas e aumento gradual). A paroxetina ou escitalopram causam menos aumento da ansiedade no início, o que pode torná-los uma melhor escolha, se a sedação é desejável, como nos estados mistos de ansiedade e depressão  e em episódios depressivos.
2)   INSÔNIA E SEDAÇÃO – O maior efeito dos IRS é melh e a paroxetnaorar o sono pelo tratamento da depressão e ansiedade. Um quarto, porém, das pessoas que utiliza IRS notam dificuldade de iniciar o sono ou excessiva sonolência. A fluoxetina é o IRS que , cbenzodiazepínico à noite).
Sertralina , fluvoxamina e citalopram podem causar insônia ou sedação e a paroxetina causa, mais comumente sedação e deve ser tomada à noite. O escitalopram interfere mais no sono do que o citalopram
Algumas pessoas se dão melhor tomando o IRS antes de ir para a cama, enquanto outras preferem tomá-los pela manha. Insonia induzida pelos IRS podem e devem ser tratadas com benzodiazepinas (clonazepam), trazodona (donarem- médicos devem explicar aos homens o risco de priapismo), ou outros sedaditvos. Sedação importante geralmente faz o psiquiatra trocar o antidepressivo por outro iRS ou Bupropiona.
3)   OUTROS EFEITOS NO SONO – Muitas pessoas tomando IRS relatam sonhosextremamente vívidos ou pesadelos. Eles descrevem um sono “conturbado”. Outros efeitos no sono incluem: bruxismoo, movimentos involuntários das pernas, miolonia notura e sudorese.
4)   “Cegueira” Emocional (“blunting”) – Efeito freqüente dos IRS associado com uso crôncio. Pacientes relatam incapacidade de chorar em resposta a situações emotivas, um senitmento de apatia ou indiferenaça ou a restrião daintensidade de experiências emocionais. Este efeito, geralmente leva à descontinuação do tratamento quando a medicação já causou alivio da depressão ou ansiedade.
5)   BOCEJO – o uso de IRS aumenta a freqüência de bocejos, não relacionados à fadiga ou pobreza do sono noturno, mas um resultado do efeito do IRS no hipotálamo.
6)   CONVULSÕES – ocorrem em 0,1 a 0,2% dos pacinetes usando IRS, incidência esta comparada à de outros pacientes tratados com antidepressivos de outras classes e sem significado estatístico (= obitdas com placebo). Convulsões são mais comuns em altas doses de iRS (fluoxetina 100mg por dia ou mais).
7)   SINTOMAS EXTRAPIRAMIDAIS – raramente são causados pelos IRS: acatisia, distonia, tremor, rigidez, torcicolo, opistótno, bradiscinesia. Rarissimos casos de discinesia tardia têm sido relatados.   Pacientes com Parkinson bem documentado podem experimetnar piora aguda dos sintomas motores tomando IRS.
EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS – Paroxetina tem moderada atividade anticolinérgica que causa boca seca, constipação e sedação  dose-dependente.  A maioria das pessoas, porém não apresentam este efeito colateral. Outros IRS estão associados com boca seca, mas este seria um efeito não mediado por atividade muscarinica.
EFEITOS HEMATOLÓGICOS – Os Irs podem causar prejuízo funcional na agregação plaquetãria, mas não reduzem o número de plaquetas. Isto é manifestado por as. Sangraento excessivo e prolongado ou sangramento gengival. Quando os pacientes exibem estes sinais um exame da coagulação deve ser feito. Monitorar atenciosamente quando  o cliente usar anticoagulantes ou aspirina.
DISTURBIOS ELETROLÍTICOS E DA GLICOSE – Os IRS podem causar redução aguda da concentração de glicose, dem odo que pacientes diabéticos devem ser cuidadosamente monitorados. Casos raros de hiponatremia e síndrome de excreção inadequada de hormônio antidiurético (SIHAD) tem sido relatados em pacientes tratados com diuréticos  desidratados.
REAÇÕES ENDÓCRINAS E ALÉRGICAS – OS IRS podem reduzir os níveis de prolactina e causarem mamoplasia e galactorreia tanto em homens quanto em mulheres. Alterações nas mamas são reversíveis ou provocam a interrupção da droga, mas demoram vários meses para acontecer.
Vários tipos de rashes aparecem em 4% de todos os pacientes. Num pequeno número destes, a reação alérgica pode se generalizar e envolver o sistema pulmornar resultando, raramente em dano fibrótico e dispnéa. O tratmento com IRS deve ser suspenso em pacientes que apresentaram rash.
SINDROME SEROTONINÉRGICA – a utilização de IRS com um inibidor da MAO (fenelzina, parnate, tranilcipromina), l-triptofano ou lítio podem aumentar o niivel plasmático de serotonina, produzindo uma constelação de sintomas.
Esta síndrome grave que pode ser fatal  é iniciada comdiarréia, fraqueza, agitação psicomotora grave com hiperreflexia e instabilidade autonômica e possibilidade de flutuação rápida nos sinais vitais, Mioclonia, convulsões, hipertermia, rigidez, delirium, coma, status epilepticuls, colapso cardiovascular e morte.
O tratamento da síndrome serotoninérgica baseia-se na retirada dos agentes causadores e pronta instituição de medidas de suporte com nitroglicerina, ciproeptadina (antagonista serotoninérgico), metisergdida, blocos de gelo, clorpromazina, dantrolene, benzodiazepiniscos, anticonvulsivantes, ventilação mecânica e bloqueadores musculares.
SUDORESE – Alguns pacientes experimentam sudores em uso de IRS. Este sintoma não é relacionado à temperatura ambiente. Pode acontecer à noite e obrigar o paciente a várias trocas de roupa noturnas. Terazozina de 1 a 2 mg por dia é mutio eficaz neste efeito colateral.
ABSTINÊNCIA DE IRS – o abandono abruo de IRS, principalmente os de vida curta como  paroxetina e fluvoxaminaa, tem sido associado a síndrome de abstinência que inclui: tontura, fraqueza, náusea, cefaléia, depressão rebote, ansiedade, insônia, redução da concentração, sinais respiratórios superiores, parestesisas e sintomas semelhantes aos da enxaqueca.
Geralmente não ocorre depois de 6 semanas de tratamento e geralemente ser resolve expontaneamente em 3 semanas.  A fluoxetina é o IRS menos comumente associado com estasindrome, porque sua meia vida e a de seu metabólico dura quase 15 dias. Assim, a fluoxetina pode ser utilizada para tratar a síndrome de absinência na retirada de outros IRS.
5-Cite todos antidepressivos deste grupo.
· Citalopram 
· Escitalopram 
· Fluoxetina
· Fluvoxamina
· Paroxetina 
· Sertralina 
6-Relate e explique dez interações medicamentosas dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina.
1) Ácido Acetilsalicílico: Risco de sangramento gastrintestinal alto.
2) Benzodiazepínicos: Aumento dos efeitos dos benzodiazepínicos, resultando em sonolência, tontura, ataxia, fala arrastada e hipotensão arterial. Piora de desempenho psicomotor.
3) Fenobarbital: Aumento dos efeitos adversos do barbitúrico com aumento da sedação e distúrbios motores.
4) Antidepressivos Tricíclicos: Aumento dos efeitos farmacológicos e tóxicos dos tricíclicos (boca seca, retenção urinária, sedação e confusão mental). Risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, parada cardíaca). 
5) Derivados Anfetamínicos: Aumento dos efeitos simpaticomiméticos dos derivados Anfetamínicos e risco de síndrome serotonérgica.
6) Bupropiona: Aumento dos efeitos adversos de ambos os antidepressivos. Toxicidade da Bupropiona: mioclonia, incoordenação motora, ataques de pânico ediarreia. Toxicidade do Inibidor da Recaptação da Serotonina: anorexia, ansiedade, cefaleia, insônia, náuseas, fadiga.
7) Carbamazepina: Aumento da toxicidade da carbamazepina (inquietação, agitação e agressividade, confusão, tontura, ataxia com nistagmo e diplopia, náuseas e vômitos, tremor em movimentos coreoatetóticos, hemibalismo).
8) Antidepressivos Tricíclico: Aumento dos efeitos farmacológicos e tóxicos do antipsicótico (agitação, confusão, alucinação, retenção urinária, taquicardia, convulsão e coma).
9) β-Bloqueadores: Pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos do anti-hipertensivo com o aparecimento de bradicardia.
10) Anti-inflamatórios em geral: Risco de sangramento gastrintestinal alto.