Antidepressivos

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A N T I D E P R E S S I V O S 
Objetivos: 
· Classes de fármacos antidepressivos 
· Mecanismos de ação 
· Indicações clínicas e principais efeitos adversos. 
MECANISMOS DOS ANTIDEPRESSIVOS 
- ​ A maioria potencializa a ação da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) no cérebro. 
-Teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e 
serotonina, em certos locais-chave do cérebro. Já a mania seria causada por produção excessiva desses neurotransmissores. à 
teoria simplista pois não explica o porque os efeitos farmacológicos de qualquer antidepressivo e antimania na 
neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo que a evolução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias 
semanas 
 CLASSES 
 
 
 
 
 INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
inibem especificamente a captação da serotonina, apresentando uma seletividade de 
300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de 
norepinefrina. 
-os ISCSs têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, 
α-adrenérgicos e H1-histamínicos. 
-Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADTs, como hipotensão 
ortostática, sedação, xerostomia e visão turva, não são observados comumente com os 
ISCSs. 
- São relativamente seguros mesmo em dosagens excessivas. Os ISCS’s substituíram os 
ADT’s e os IMAO’s como fármaco de escolha no tratamento da depressão 
Os ISCS’S incluem: ​FLUOXETINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, FLUVOXAMINA, 
PAROXETINA E SERTRALINA 
 
1)Ações 
-bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. 
-em geral precisam de 2 semanas para produzir melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 
semanas ou mais 
2) Usos terapêuticos 
- indicação primária: ​depressão 
-outros transtornos psiquiátricos como: incluindo ​transtorno obsessivo-compulsivo, de pânico, de ansiedade generalizada, de 
estresse pós- traumático, de ansiedade social, além de transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para a qual 
apenas a fluoxetina está aprovada). 
3)Efeitos adversos 
-​Embora menos graves que os ADT’s e IMAO’s eles possuem efeitos adversos como: cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, 
efeitos gastrointestinas (naúseas, êmese, diarreia), fraqueza, cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, 
distúrbios do sono (insônia ou sonolência). 
- Também estão associados com a : hiponatremia principalmente em idosos e em pessoas com diminuição de volemia e em 
uso de diuréticos. 
* Distúrbios do sono: ​A ​paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais sedativas do que estimulantes e podem ser úteis em 
pacientes que ​têm dificuldade em dormir​. Pacientes que se sentem cansados ou se queixam de ​sonolência excessiva podem se 
beneficiar de um dos antidepressivos ISCSs mais estimulantes, como a ​fluoxetina e a sertralina​. 
*​Disfunções sexuais: ​Disfunções sexuais, incluindo perda de libido, ejaculação retardada e anosgarmia, são comuns com os 
ISCSs. Uma solução é ​trocar o antidepressivo por outro com ​menos efeitos adversos sexuais​, como a ​bupropiona ou a 
mirtazapina​. Alternativamente, a ​dosagem pode ser diminuída. 
*Uso em crianças e adolescentes: ​Fluoxetina, sertralina e fluvoxamina estão aprovados para uso em crianças no tratamento 
do transtorno obsessivo-compulsivo; fluoxetina e escitalopram estão aprovados para tratar a depressão infantil.***** devem 
ser usados com cautela em crianças e adolescentes, pois podem agravar a depressão e indução do suicídio em algumas 
situações. 
* Superdosagem: ​em geral não causam arritimias cardiacas exceto ​citalopram, que pode causar prolongamento do intervalo 
QT. ​Convulsões são possíveis porque todos os antidepressivos podem baixar o limiar convulsivo. Todos os ISCSs têm potencial 
de ​causar síndrome serotonínica, especialmente se forem ​usados em presença de IMAO ou outro fármaco fortemente 
serotoninérgico. 
*Síndrome da interrupção: ​A fluoxetina tem ​o menor risco de causar a síndrome de interrupção ISCS, devido à sua meia-vida 
mais longa e ao metabólito ativo. Quanto menor a meia vida e metabólitos inativos aumentam o potencial da síndrome de 
interrupção. 
--- sinais da síndrome: cefaléia, mal-estar, sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, alt. Padrão do sono. 
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA 
- ​VENLAFAXINA, DESVENLAFAXINA, LEVOMILNACIPRANA E DULOXETINA ​inibem a captação de serotonina e norepinefrina, são 
chamados de: ICSN’s 
-São eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os​ ISCSs foram ineficazes. 
-Tanto os ICSNs como os ADTs, com sua inibição da captação de serotonina e de norepinefrina, são ​eficazes algumas vezes 
para aliviar a dor ​associada com a neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor lombar. 
-Tem pouca atividade nos receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos 
mediados por esses receptores do que os ADTs. 
****ADTs. Os ICSNs podem causar síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso de modo súbito. 
1) ​Venlafaxina e Desvenlafaxina: ​A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens médias e 
altas, é inibidor da captação de norepinefrina. A ​desvenlafaxina ​é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina. 
Efeitos adversos​: comuns - ​são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses 
elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Desvenlafaxina são similares aos da venlafaxina 
quanto ao perfil clínico e efeitos adversos. 
2) ​Duloxetina​: a duloxetina inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Deve ser evitada em 
pacientes com disfunção hepática. 
Efeitos adversos​: Efeitos adversos GI são comuns com a duloxetina, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. Insônia, 
tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual, duloxetina pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca. Ela é 
um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos biotransformados por essa via, 
como os antipsicóticos. 
3) ​Levomilnaciprana: ​um ICSN antigo usado contra a depressão na Europa e contra a fibromialgia nos EUA). O perfil de 
efeitos adversos é similar ao dos demais ICSNs. 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 
- um grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes. O grupo inclui ​BUPROPIONA, MIRTAZAPINA, 
NEFAZODONA, TRAZODONA, VILAZODONA E VORTIOXETINA. 
1)Brupiona: ​inibidor da captação de dopamina e norepinefina fraco, aliviando os sintomas de depressão; é útil para diminuir a 
fissura por alguma substância e atenuar os sintomas de abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar. 
Efeitos adversos​: incluir boca seca, sudoração, nervosismo, tremores e um aumento dose-dependente do risco de convulsões. 
O uso da bupropiona deve ser evitado em pacientes sob risco de convulsões ou naqueles que sofrem de transtornos de 
alimentação, como bulimia. 
2) Mirtazapina: Mirtazapina ​aumenta a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, servindo como ​antagonista nos 
receptores pré-sinápticosα2​. Além disso, parte da atividade antidepressiva pode ser relacionada ao ​antagonismo de 
receptores 5-HT2​. 
Efeitos adversos:​Esse fármaco é sedativo devido à sua potente atividade anti-histamínica, mas não causa os efeitos adversos 
antimuscarínicos dos ADTs. Frequentemente, ocorre aumento do apetite e da massa corporal 
3)Nefazodona e trazodona:​Estes fármacos são ​inibidores fracos da captação de serotonina​. Seus ​efeitos terapêuticos parecem 
estar relacionados com ​a capacidade de​ ​bloqueio dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos. 
Efeitos adversos​: Os dois fármacos são sedativos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H1. A trazodona é 
usada comumente extrabula para o controle da insônia. A trazodona foi associada ao priapismo, e a nefazodona, ao risco de 
hepatotoxicidade. Ambos os fármacos são antagonistas leves a moderados nos receptoresα1, o que contribui para ortostasia 
e tonturas. 
4)Vilazodona: ​Vilazodona é um ​inibidor da captação de serotonina e um agonista parcial em 5-HT1A. 
Efeitos adversos: O perfil de efeitos adversos da vilazodona é similar ao dos ISCSs, incluindo o risco da síndrome de 
descontinuação se for interrompido abruptamente. 
5)Vortioxetina: ​usa como mecanismo de ação sugerido para tratar a depressão uma ​combinação de inibição da captação de 
serotonina, agonismo 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. 
Efeitos adversos: Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, êmese e constipação, que podem ser esperados devido a seus 
mecanismos serotoninérgicos. 
 
 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
 
- ​Os ADTs bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico 
- Os ADTs incluem as aminas terciárias imipramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e 
trimipramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito N-desmetilado da imipramina e amitriptilina, 
respectivamente) e protriptilina. Maprotilina e amoxapina são antidepressivos “tetracíclicos” e comumente são incluídos na 
classe geral dos ADTs. 
- Pacientes que não respondem a um ADT podem se beneficiar de outro fármaco desse grupo. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
1. Inibição da captação do neurotransmissor: 
 
- ADTs e amoxapina são ​i​nibidores potentes da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervos​o 
pré-sináptico. 
- ​Maprotilina e desipramina​ são ​i​nibidores relativamente seletivos da captação de norepinefrina. 
 
2. Bloqueio de receptores: 
 
- ​ADTs​ também ​bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos​. 
- Não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs. 
- Sabe-se que as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus ​efeitos adversos. 
- ​Amoxapina​ também ​bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2​. 
 
AÇÕES 
 
- ​ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos 
indivíduos com depressão. 
- O​ início da melhora do humor é lent​o​, necessitando de 2 semanas ou mais. 
- A resposta do paciente pode ser usada para ajustes da dosagem. Após a resposta terapêutica, a dosagem pode ser reduzida 
gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra recaída. 
- Dependência física e psicológica raramente foram registradas. 
- Exige a​ retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote​. 
 
USOS TERAPÊUTICOS 
 
- ​ADTs são eficazes no tratamento de ​depressão moderada e grave. 
- Alguns pacientes com​ transtorno de pânico ​também respondem aos ADTs. 
- ​Imipramina tem sido usada para ​controlar a enurese em crianças com mais de 6 
anos; ​contudo, tem sido amplamente substituída por desmopressina e tratamentos 
não farmacológicos (alarmes de enurese). 
- ADTs, particularmente a ​amitriptilina​, têm sido usados para auxiliar a prevenção da 
enxaqueca e tratar síndromes de dor crônica (dor neuropática), em inúmeras 
condições em que a causa da dor é desconhecida. 
- ​Dosagens baixas​ de ADT, especialmente ​doxepina​, podem ser usadas​ contra insônia. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 
- ​O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, retenção 
urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do glaucoma de ângulo 
fechado​ (Fig. 10.7). 
- Esses fármacos afetam a condução cardíaca de modo similar ao da quinidina e 
podem causar​ arritmias ​que ameaçam a vida em situação de​ dose excessiva. 
- ADTs também ​bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão 
ortostática, tonturas e taquicardia reflexa. 
- ​Imipramina ​é a mais provável, e a nortriptilina é a menos provável, de causar 
hipotensão ortostática. 
- A sedação pode ser significativa, especialmente ​durante as primeiras semanas do 
tratamento​, e está relacionada com a capacidade que esses fármacos têm de 
bloquear os receptores H1 histamínicos. 
- O​ aumento de massa corporal ​é um dos efeitos adversos dos ADTs. 
- Disfunção sexual ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do 
que a associada com o ISCS 
- ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cautela nos pacientes 
com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado depressivo, pois podem causar 
alteração para comportamento maníaco. 
- Os ADTs​ ​têm índice terapêutico estreito​ (p. ex., 5-6 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser letal). 
- Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser 
observados de pert​o. 
- Interações de fármacos com os ADTs são mostradas na Figura 10.8. 
- Os ADT ​podem agravar​ certas condições médicas, como​ hiperplasia prostática benigna, epilepsia e arritmias preexistentes. 
 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE 
 
- ​A ​monoaminoxidase ​(MAO) é uma​ enzima mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, como fígado e intestino. 
- No neurônio, a MAO funciona como ​“válvula de segurança”​, desaminando oxidativamente e inativando qualquer excesso de 
neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotonina) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em 
repouso. 
- O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, permitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da 
degradação e, assim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço sináptico. 
- Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da depressão incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida 
e selegilina. 
- A ​selegilina é usada também no tratamento da doença de Parkinson. É o ​único ​antidepressivo disponível em sistema de 
administração transdérmico. 
- O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições de dieta exigidas durante a utilização desses fármacos. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
- ​A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. 
- Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos neurônios e subsequente 
difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica (Fig. 10.9). 
- Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas também no fígado e no intestino, onde catalisam desaminações 
oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como a tiramina, que é encontrada em certos alimentos. 
- Por isso, os IMAOs mostram elevadaincidência de interações com fármacos e com alimentos. 
- A ​selegilina ​administrada na forma de adesivo transdérmico pode produzir menor inibição da MAO hepática e intestinal em 
dosagens baixas​, porque se evita a biotransformação de primeira passagem. 
 
 
 
AÇÕES 
 
- ​Embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de tratamento, ​a ação antidepressiva é retardada em várias 
semanas. 
- ​Selegilina ​e ​tranilcipromina ​apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar agitação e insônia. 
 
USOS TERAPÊUTICOS 
 
- ​IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte 
ansiedade. 
- Uma subcategoria especial de depressão, denominada depressão atípica, pode responder aos IMAOs preferencialmente. 
- Devido ao risco de interações entre fármacos e entre fármaco e alimentos, ​são considerados os fármacos de última escolha 
em vários centros de tratamento. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 
- Efeitos adversos graves​, frequentemente ​imprevisíveis​, 
devido a interações com fármacos e alimentos, limitam o 
amplo uso dos IMAOs. 
- Por exemplo, a ​tiramina​, que ​está presente em alimentos 
como queijos envelhecidos e carnes, fígado de aves, peixes 
em conserva ou defumados e vinhos tintos normalmente é 
inativada pela MAO no intestino. 
- Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar 
a tiramina presente na dieta. 
- A ​tiramina causa ​liberação de grande quantidade de 
catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, 
resultando em ​“crise hipertensiva” com sinais e sintomas 
como ​cefaleia occipital, rigidez no pescoço, taquicardia, 
náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, convulsões e 
possivelmente colapso​. 
- A ​fentolamina ​ou a ​prazosina ​são úteis no tratamento da 
hipertensão induzida por tiramina. 
- Outros possíveis efeitos adversos do tratamento com IMAO incluem sonolência, hipotensão ortostática, visão turva, 
xerostomia e constipação. 
- Devido ao ​risco de síndrome de serotonina​, o uso de IMAO com outros antidepressivos é contraindicado. 
- Tanto os ISCSs quanto os IMAOs precisam de um período de eliminação, de 2 semanas no mínimo, antes da administração de 
fármaco do outro tipo, com exceção da fluoxetina, a qual deve ser suspensa no mínimo 6 semanas antes de iniciar o IMAO. 
- IMAOs têm várias outras interações críticas com fármacos, e é necessária cautela quando forem administrados 
concomitantemente. 
 
 
 
 
TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR 
 
- O tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao maior reconhecimento do transtorno e também 
pelo aumento do número de medicamentos disponíveis. 
 
Lítio 
- Os sais de lítio são usados aguda e profilaticamente no tratamento de pacientes bipolares. O lítio é eficaz no tratamento de 
60 a 80% dos pacientes que exibem mania e hipomania. 
- Embora vários processos celulares sejam alterados pelos sais de lítio, o mecanismo de ação é desconhecido. 
- O índice terapêutico do lítio é extremamente baixo, e os sais de lítio podem ser tóxicos. 
- Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia, distúrbios GI (o lítio deve ser 
administrado com alimento), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações dérmicas e sedação. 
- Os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos mais elevados indicam toxicidade e incluem ataxia, fala enrolada, tremores 
grosseiros, confusão e convulsões. A função tiroidiana pode diminuir e deve ser monitorada. 
- Ao contrário de outros estabilizadores do humor, o lítio é eliminado pelos rins, e a administração em pacientes com 
insuficiência renal requer cautela; para pacientes com insuficiência hepática, pode ser a melhor escolha. 
 
Outros fármacos 
 
- ​Vários fármacos antiepiléticos, incluindo carbamazepina, ácido valproico e lamotrigina, foram aprovados como 
estabilizadores do humor para transtornos bipolares. 
- Outros fármacos que podem amenizar os sintomas de mania incluem os antigos (clorpromazina e haloperidol) e os novos 
antipsicóticos. 
- Os antipsicóticos atípicos risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol, asenapina e quetiapina (ver Cap. 11) também são 
usados no tratamento da mania. Quetiapina, lurasidona e a combinação de olanzapina e fluoxetina foram aprovadas para 
depressão bipolar.