Resposta Imunológica Inata

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Sistema Imunológico e Imunidade
	 	Podemos definir imunidade como a capacidade de defesa do organismo contra um agente agressor. A resposta de defesa é então chamada de resposta imunológica e a resposta imunológica sofre varias classificações. A mais importante diz respeito a forma dessa resposta. Ela pode ser um resposta inespecífica, também chamada resposta inata, em que a resposta é sempre a mesma, independente do agente agressor. A resposta também pode ser especifica, ou adaptativa, em que a resposta é diferente para cada agente agressor. Vamos estudar cada uma das respostas.
Resposta Imunológica Inata
	 	A resposta inata é formada pela barreira mecânica, pelo sistema fagocitário da resposta inflamatória e pela atuação do sistema complemento. A barreira mecânica é formada pela pele e mucosas, incluindo as mucosas do sistema digestório. Essa barreira é bastante eficiente e normalmente só ocorre a entrada do agente agressor com a lesão dessas camadas. Caso isso ocorra entra em ação os fagócitos que são células capazes de destruir e fagocitar os agressores. As principais células fagocitárias são os neutrófilos, monócitos-macrófagos e os eosinófilos. A ação dessas células faz parte de uma resposta maior, chamada de resposta inflamatória que vamos passar a estudar.
I. Resposta Inflamatória
 	É uma resposta não específica do próprio tecido. É mediada pelos macrófagos e receptores Toll que reconhecem proteínas padrão nos agentes invasores: as PAMPs e iniciam a produção de vários mediadores químicos, além das citocinas que vão intermediar a resposta imunológica: interleucinas, interferons e TNF. Vamos analisar os principais mediadores secretados;
I.1 – Mediadores da Resposta Inflamatória
1.1- HISTAMINA: liberado por macrófagos e mastócitos sensibilizados pela ligação de IgE teciduais. Promove vasodilatação e aumento de permeabilidade para formação do exsudato – edema. Pode atuar sobre receptores H1, H2 e H3
H1- histamina provoca contração mm liso do íleo, brônquios e bronquíolos e útero. A ação nos vasos também é mediada por H1. 
H2- promove secreção gástrica de HCl. Aumenta frequência cardíaca.
H3- ainda pouco conhecido
1.2- EICOSANÓIDES: derivados do ácido araquidônico. São as prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanas e leucotrienos
A- PROSTAGLANDINAS: são vários agentes químicos com ações variadas e conhecidas pela siglas PG. A PGE é a principal na inflamação (principalmente a PGE2). Dependendo do tecido, age sobre receptores EP1 provocando contração de musculatura liso dos brônquios e do trato gastro-intestinal, ou então tem ação nos receptores EP3 provocando inibição de secreção de HCl e secreção de muco a nível gástrico, além de produzir contração uterina. No SNC a PGE tem ação pirógena 
B- PROSTACICLINAS ( PGI) tem ação vasodilatadora e aumenta permeabilidade – exsudato.
C- LEUCOTRIENOS: aumentam produção de muco e provocam espasmos no trato aéreo. São secretados principalmente por mastócitos sensibilizados em respostas de hipersensibilidade. Estudos mostram que leucotrienos provocam queda de PA.
D- PAF- o fator de agregação plaquetária tem ação vasodilatadora e aumenta permeabilidade – exsudato. Também provoca quimiotaxia para granulócitos, algesia, além de ativação e agregação plaquetária.
E- TROMBOXANOS - são vasoconstritores na circulação sistêmica, mas vasodilatadores na circulação pulmonar. São potentes agentes hipertensivos, além de facilitarem a agregação plaquetaria e ativarem plaquetas para produzir mais tromboxanos. 
1.3- BRADICININA: formada a partir do fator XII de coagulação e calicreína, tem ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular. Provoca estimulação das vias de dor. Promove contração lenta dos músculos lisos de TGI, útero e brônquios.
I.2 – Fisiopatologia da Resposta Inflamatória
	 	O rompimento e lesão de um tecido são percebidos de maneira inespecífica pelos macrófagos e células dendríticas. Essas células possuem receptores especiais chamados de receptores Toll, ou receptores de reconhecimento de padrão antigênico, que são capazes de reconhecer de forma inespecífica padrões antigênicos de células invasoras, bem como células lesadas dos próprios tecidos. Esses padrões são chamados de PAMPs, ou padrões moleculares associados a patógenos. O reconhecimento leva a ativação do macrófago que passa a secretar os mediadores acima descritos. 
	 	Inicialmente ocorre uma serie de eventos vasculares: primeiro se observa uma vasodilatação local com aumento de permeabilidade dos vasos e extravasamento do plasma para o tecido lesado. Essas ações ocorrem primordialmente pelo efeito da histamina e da PGE e PGI. O extravasamento do plasma leva a formação do processo de edema tecidual. O sistema de coagulação e o fibrinolítico garantem o endurecimento do edema e o isolamento do local da lesão, o que normalmente não permite a chegada do agressor até a corrente sanguínea e a sua disseminação. O edema formado dá origem ao que chamamos de exsudato. Porções do exsudato podem circular por vias linfáticas e atingir os gânglios linfáticos onde podem induzir um resposta imunológica especifica, com produção de imunoglobulinas. Com o local isolado começa a ação das células fagocitárias do sistema imunológico.
I.3- Células Fagocitárias do Sistema Imunológico
	 	A fagocitose ocorre pela ação de neutrófilos, monócitos e eosinófilos. Essas células sofrem quimiotaxia, ou seja, atração para o local da agressão e lesão. Os principais fatores de quimiotaxia que atraem os fagócitos são os lipopolissacarideos (LPS) de bactérias, fatores do sistema complemento (C3a e sobretudo C5a), citocinas e leucotrienos. Esses fatores levam as células a deixarem a circulação sanguínea, em um fenômeno conhecido como migração transendotelial e chegarem ao local da lesão.
	 	As células fagocitárias apresentam diversos receptores que reconhecem o agente invasor. Os principais são os receptores Toll, já descritos, que reconhecem padrões de proteínas de bactérias. Além disso os fagócitos apresentam receptores para imunoglobulinas, como IgG e para fatores do sistema complemento (C3b e C5b), ou seja, reconhecem a ação de outros fatores de resposta. Os eosinófilos reconhecem IgE e atuam mais especificamente em helmintos e outros parasitas. Os receptores permitem a adesão dos fagócitos ao agressor. Após isso ocorre a fagocitose dos agentes invasores. São células fagocitárias:
3.1 – Neutrófilos: encontram-se na corrente sanguínea e tem vida curta (cerca de 12 hs). São células de tamanho intermediário com núcleo lobulado e são as primeiras a chegar ao local do agente patogênico, cerca de 2 a 4 horas após a infecção;
3.2 – Monócitos: são células de tamanho grande com núcleo em ferradura. Permanecem por longos períodos em circulação e ao deixarem os vasos sanguíneos para o meio intersticial dão origem aos macrófagos
3.3 – Macrófagos: são quase todos originados dos monócitos. Estão sempre presentes nos tecidos e nos espaços intersticiais e quase nunca circulantes. São células ainda maiores que os monócitos e que conforme o local podem receber denominações distintas. No tecido conjuntivo são os histiócitos, no tecido ósseo são os osteoclastos, nos hepatócitos no fígado são as células de Kupfer, são células gliais no SNC, células dendríticas no epitélio de revestimento dos órgãos e finalmente macrófagos alveolares e pleurais no sistema respiratório. Tem vida longa e baixíssima proliferação e nunca tornam a ser monócitos.
3.4 – Eosinófilos: presentes em mucosas e tecidos e pouco circulantes. São células de intermediarias a grandes e que desempenham papel no combate a helmintos e na resposta de alergia. Não tem exatamente atividade fagocitária, mas liberam proteínas, como as perfurinas, que permitem a destruição dos parasitas.
	 	A fagocitose inclui 4 etapas: a adesão, a ingestão, a digestão e a eliminação dos agentes invasores. A adesão com já foi citado depende da presença dos receptores Toll e do reconhecimento das PAMPs pelos fagócitos. Também é importante a ação das chamadas moléculas deadesão. Essas moléculas permitem o contato e adesão dos fagócitos com os patógenos. São exemplos de moléculas de adesão as moléculas ICAM, VCAM, CD19, CD2, MHC classes I e II alem de receptores TCR, CD3, CD4 e CD8. A partir da ação dessas moléculas ocorre a formação de pseudópodes pelos fagócitos e ocorre então a ingestão dos invasores, em um processo semelhante ao fechamento de um zíper, chamado de endocitose. Uma vez ingerido o invasor, há a formação do vacúolo fagocítico, que vai envolver o invasor. Grânulos dos fagócitos são lançados dentro do vacúolo, formando o fagolisossomo e então começa a digestão.
	 	A digestão pode ocorrer por metabolismo de oxigênio e formação de radicais oxidativos ou por ação de oxido nítrico, sendo o primeiro o principal mecanismo. Uma vez digerido, porções não patógenos do invasor podem ser liberadas. Vale ressaltar, que nos neutrófilos, após a digestão não ocorre mais formação de grânulos e do fagolisossomo; assim o neutrófilo somente realiza uma fagocitose, enquanto macrófagos podem refazer seu fagolisossomo, pois seu grânulos são refeitos cerca de 8 a 20 h após a eliminação do patógeno. Assim os macrófagos podem realizar diversas fagocitoses.
	 	A passagem das células de defesa, neutrófilos e monócitos, pela parede dos capilares depende de uma série de fatores. Primeiro essas células são atraídas por fatores quimiotáxicos presentes na região da inflamação. Chama-se quimiotaxia o fenômeno pelo qual células fagocitárias rumam diretamente ao local da lesão. São fatores quimiotáxicos substancias liberadas pelos macrófagos, como IL-8, leucotrienos e PAF, alem de LPS liberado por bactérias e fatores complemento C3 e C5a. Posteriormente, a saída das células pela parede dos capilares ocorre em um processo chamado de migração transendotelial. Esse processo ocorre pela ação de moléculas que levam a adesão dos leucócitos a parede vascular e permitem a saída das células de defesa em direção aos tecidos, as mucosas, aos linfonodos e ao baço. Em um processo inicial linfócitos, eosinófilos e neutrófilos expressam em suas membranas moléculas de selectinas que se ligam de forma fraca a moléculas de adesão adressinas nas células endoteliais dos vasos. Essa ligação fraca provoca um “liga e desliga” dos leucócitos, o que leva a um processo de rolamento dos leucócitos pela parede do vaso. Então, se o processo perdura os leucócitos passam a expressar integrinas que por sua vez se ligam de forma mais forte a novas moléculas de adesão, como a molécula de adesão vascular (VCAM) e as moléculas de adesão intercelular (ICAM). Essas ligações precedem a saída dos leucócitos através de poros na parede dos vasos, em um movimento característico, com um intumescimento das células endoteliais e um processo semelhante a diapedese. Dessa forma então, pode ocorrer a atuação dos leucócitos nos espaços intersticiais. Algumas integrinas também atuam na ativação do sistema complemento.
4- Anti Inflamatórios
	 	São fármacos utilizados no controle da resposta inflamatória.
4.1- Anti Inflamatórios Não Esteroides - AINE
	 	São inibidores da COX, enzima responsável pela oxidação do acido araquidônico e formação dos eicosanóides. Existem 2 isoformas: a COX 1, presente em tecidos e a COX 2 presente nas células inflamatórias. A maioria dos AINEs inibe as duas formas da enzima como aspirina, acido acetil salicílico, dipirona, diclofenaco, acetaminofeno, naproxeno, piroxicam, cetoprofeno e outros.
 	Os Coxibes, celecoxibe, parecoxibe e etoricoxibe, parecem inibir apenas a COX 2, o que diminui efeitos colaterais, mas podem provocar episódios de trombose. O paracetamol parece agir sobre uma possível COX 3 (SNC) e não tem efeito anti inflamatório, apenas antipirético e analgésico. Os inibidores de receptores de leucotrienos, zafirlucaste e mantelucaste, não são AINEs, mas diminuem o efeito dos mesmos, principalmente na asma.
	 	Como efeitos colaterais os AINEs provocam problemas gástricos, problemas de fluxo renal e nefropatias, reações cutâneas e o paracetamol pode ser hepato tóxico em doses constantes e elevadas.
 4.2- Esteroides 
	 	Os glicocorticoides são substancias derivadas do colesterol. Os corticoides ligam-se a receptores celulares e interagem com o DNA modificando a transcrição gênica. Assim inibem a síntese de COX, das IL1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, do TNF, dos fatores de adesão e crescimento de colônias. Também inibem o sistema complemento e liberam uma proteína chamada anexina que inibe liberação de mediadores e media o feedback negativo dos corticoides no hipotálamo. São exemplos; a dexametasona, a cortisona, a corticosterona, a betametasona, a prednisona e a prednisolona.
	 	O uso constante dos glicocorticoides pode levar a problemas ósseos, diabetes pelo aumento de glicemia, alteração de humor e retenção hídrica acentuada. Pode levar também a sintomas da síndrome de Cushing.