Química Farmacêutica e Farmacodinâmica - aula 3

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Química Farmacêutica e 
Farmacodinâmica
Aspectos gerais da ação dos fármacos
Parte 2 – Etapa farmacêutica
Administração do fármaco
Efeito terapêutico
FASE BIOFARMACÊUTICA
desintegração da F.F. 
dissolução do fármaco
FASE FARMACOCINÉTICA
Absorção 
Distribuição
Metabolismo 
Excreção
hidrossolubilidade
coeficiente de 
partição (P)
lipossolubilidade
pH/pKa
FASE FARMACODINÂMICA interação fármaco - receptor
especifiicidade 
da estrutura química
 É o processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, abandona o leito
vascular e entra nos tecidos.
Distribuição de fármacos
Corpo humano: 
70% é constituído por água (~ 42 L – adulto de 70 Kg)
 taxa de perfusão dos órgãos
 permeabilidade capilar
 taxa de ligação às proteínas
plasmáticas
A distribuição depende:
 A velocidade do fluxo sanguíneo nos capilares teciduais varia bastante
como resultado de uma distribuição desigual do débito sanguíneo (DS)
aos vários órgãos.
Fatores que interferem na distribuição
Taxa de perfusão dos órgãos
 Estrutura dos diferentes capilares do organismo
Fatores que interferem na distribuição
Permeabilidade capilar
Difusão passiva
Transporte mediado
por carreador
Espaço intercelular
na junção
Difusão passiva
Pinocitose
FenestraMitocôndrias
Processos pendunculares 
dos astrócitos
Capilar cerebral Demais capilares
Junção 
estreitada
 Características físico-químicas das moléculas dos fármacos
Fatores que interferem na distribuição
Permeabilidade capilar
Influência da partição pH:pKaInfluência da partição óleo:água(P)
FÁRMACO 
HIDROFÓBICO
FÁRMACO 
HIDROFÍLICO
lúmen do capilar
Podem penetrar tanto a 
água intracelular quanto a 
extracelular
Penetram com mais
facilidade a
água extracelular
(mas podem entrar
na célula por mecanismos 
ativos de transporte que 
envolvam carreadores 
específicos)
MembranapH = 7 pH = 4
AH A- + H+ AH A- + H+
107 - 8 = A
-
=
1
1
AH 
A-
AH10 =
4 - 810 A
-
1
=1
AH
A-
AH10000
Fármaco tende
a se concentrar na 
circulação sanguínea
 Características físico-químicas das moléculas dos fármacos
Fatores que interferem na distribuição
Permeabilidade capilar
Influência da partição pH:pKaInfluência da partição óleo:água(P)
FÁRMACO 
HIDROFÓBICO
FÁRMACO 
HIDROFÍLICO
lúmen do capilar
Podem penetrar tanto a 
água intracelular quanto a 
extracelular
Penetram com mais 
facilidade a
água extracelular
(mas podem entrar
na célula por mecanismos 
ativos de transporte que 
envolvam carreadores 
específicos)
MembranapH = 7 pH = 4
107 - 8 = B
=
1
1
10
BH+B + H+ BH+B + H
+
BH+ 
B
BH+
104 - 8 = B
1
=1
BH+
B
10000 BH+
Fármaco tende a se 
concentrar no tecido
 É reversível e segue a Lei de Ação das Massas
Fatores que interferem na distribuição
Taxa de ligação às proteínas plasmáticas
 sequestram os fármacos de forma
não difusível (devido a elevada MM
do complexo), retardando sua
transferência para fora do
compartimento extra-vascular
(reserva);
 somente o fármaco livre está
disponível para atuar no alvo
(tecidos), assim como sofrer
processos de biotransformação e
excreção do organismo;
F
F
F
F
Fármaco ligado à 
proteína plasmática
Fármaco livre 
(distribuição e eliminação)
Fármaco ligado à 
proteína tissular
Fármaco livre 
(efeito farmacológico)
K1 
K
2
 É reversível e segue a Lei de Ação das Massas
Fatores que interferem na distribuição
Taxa de ligação às proteínas plasmáticas
F
F
F
F
Fármaco ligado à 
proteína plasmática
Fármaco livre 
(distribuição e eliminação)
Fármaco ligado à 
proteína tissular
Fármaco livre 
(efeito farmacológico)
K1 
K
2
Fatores que determinam a quantidade de 
ligação do fármaco às proteínas:
- concentração das proteínas plasmáticas:
→ concentração molar da proteína;
→ número de sítios de ligação por proteína;
- força de ligação/afinidade:
→ constante de associação (K1/K2);
- concentração do fármaco livre.
→ natureza química do fármaco 
(ácido/base/neutro)
Fatores que interferem na distribuição
Taxa de ligação às proteínas plasmáticas
- atenolol, lítio
- gentamicina
- digoxina
- penicilina G
- teofilina
- fenobarbital
- carbamazepina
- quinidina
- verapamil
- alfentanil
- fenitoína
- propranolol
- clindamicina
- nifedipino
- amiodarona
- digitoxina
- clorpromazina
- oxazepam
- furosemida
- cetoprofeno
- diazepam
- warfarina, ibuprofeno
- fenilbutazona
- naproxeno
- flurbiprofeno
T
a
x
a
 d
e
 l
ig
a
ç
ã
o
 à
s
 p
ro
te
ín
a
s
 p
la
s
m
á
ti
c
a
s
(%
)
F
F
F
F
ligC = Concentração plasmática
do fármaco ligada às PP
Cliv = Concentração plasmática do fármaco 
livre, sem ligação às PP
 (%) =
Clig
Clig + Cliv
. 100
100% livre para 
exercer a atividade 
farmacológica
0,1% livre para 
exercer a atividade 
farmacológica
Fatores que interferem na distribuição
Taxa de ligação às proteínas plasmáticas
fármacos ácidos:
- albumina (A),
com elevada afinidade.
fármacos básicos:
-α1-glicoproteína ácida (GP);
-β-globulina (BG);
- albumina (A), fraca
afinidade;
- lipoproteína (LP).
fármaco
natureza 
química
ácido acetilsalicílico 
anfotericina B 
clorotiazida 
diazepam 
dicloxacilina 
dicumarol 
digitoxina 
disopiramida 
fenilbutazona 
fenitoína 
flurbiprofeno 
heparina 
imipramina 
cetoprofeno 
lorazepam 
nortriptilina 
propranolol 
valproato
A (I, II)
A; GP
A (I)
A(II)
A(II)
A (I, II) 
A (d) 
A; GP 
A (I)
A(I)
A (I, II) 
LP
A; GP 
A (II)
A(II)
A; GP 
A; GP; LP
A (I)
proteína 
de ligação
taxa de 
ligação (%)
ácido 
ácido; básico
ácido
básico
ácido
ácido
neutro
ácido; básico
ácido
ácido
ácido
-
básico 
ácido
ácido; básico 
básico 
básico 
ácido
saturável 
96
95
99
94
99
90
saturável
saturável 
90
100
95
> 90
92
93
95
93
saturável
Fatores que interferem na distribuição
Classificação dos Fármacos Quanto à Ligação às Proteínas 
Plasmáticas
Classe I:
- a concentração plasmática é menor que sua capacidade de ligação com a
proteína (concentração sanguínea x sítios de ligação);
- os locais de ligação da proteína estão em excesso em relação ao
fármaco disponível;
- a fração livre tende a ser baixa.
Classe II:
- a concentração plasmática excede sua capacidade de ligação com a
proteína (concentração sanguínea x sítios de ligação);
- os locais de ligação da proteína estãosaturados;
- a fração livre tende a ser alta.
Eliminação dos fármacos
O que determina a eliminação de fármacos do organismo?
rins fígado (bile)
pulmão
salivar suor
fezes leite lágrima
Solubilidade nos fluidos hídricos corporais, o que varia de acordo com a 
polaridade da molécula do fármaco.
Eliminação dos fármacos
BIOTRANSFORMAÇÃO
saída irreversível do fármaco ou seu 
respectivo metabólito do organismo.
processo metabólico do fármaco 
seguido da excreção do mesmo.
ELIMINAÇÃO
EXCREÇÃO
conversão enzimática do fármaco, 
dentro do organismo, em seus 
metabólitos.
Eliminação dos fármacos
INTESTINO 
DELGADO
grande quantidade e variedade de enzimas;
boa perfusão sanguínea, que põe o fármaco em contato com as enzimas.
FÍGADO CÉREBRORINSPULMÃO
Eliminação dos fármacos
Fase I: oxidação, redução e hidrólise
- catabólicas, na maioria;
- reações de funcionalização:
- geralmente prepara a molécula para sofrer reação de fase II (mas não éobrigatória);
- introdução ou desmascaramento de grupos funcionais reativos que funcionem 
como ponto de ligação do conjugado da fase II;
- ajudam a incrementar a hidrossolubilidade;
- podem aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica ou tóxica do
fármaco.
Fase II: conjugação
- anabólicas, na maioria;
- reações de conjugação:
- com moléculas hidrofílicas que realçam muito a hidrossolubilidade;
-acilação e metilação não tende a aumentar a hidrossolubilidade, mas são 
importantes para inativar o fármaco (especialmente no SNC).
- com algumas exceções, tendema inativar fármacos.
Eliminação dos fármacos
estrutura molecular 
do fármaco
sim inalterado
sim
ELIMINAÇÃO
tem 
hidrossolubilidade 
suficiente?
tem grupo funcional 
passível de ser 
conjugado?
não
não
tem 
hidrossolubilidade 
suficiente?
não
sim metabólito de fase I
metabólito conjugado
FASE I
FASE II
oxidação 
redução 
hidrólise
conjugação
Pode ocorrer 
reversão da ordem das fases
(FASE II → FASE I)
Reações de fase I
Reações Enzimas Substratos
OXIDAÇÃO
é a mais representativa
citocromo P450 (CIP)
fígado, intestino delgado, outros 
é a mais representativa
monoamino oxidase (MAO)
sistema nervoso central
álcool desidrogenase 
xantina oxidase
hidrocarbonetos
álcool
amina
amida
aldeído
cetona
outros
saturações alifáticas ou cíclicas 
aldeído
cetona 
nitro
azo (N=N) 
sulfóxidos (S=O)
redutasesREDUÇÃO
éster 
amida
esterases não-específicas 
amidases não-específicas 
aminopeptidases 
deciclases
HIDRÓLISE
Principais isoformas envolvidas na oxidação de fármacos
Isoformas %* Substratos (fármacos)
CIP3A4 60
amiodarona, budesonida, carbamazeoina, cocaína, dapsona, diazepam, diltiazem, 
espironolactona, finasterida, itraconazol, lidocaína, loratadina, losartam, lovastatina, 
miconazol, midazolam, paclitaxel, paracetamol, progesterona, rotinavir, saquinavir, 
sulfametoxazol, tamoxifeno, tetraidrocanabinol, tiagabina, triazolam, verapamil
25CIP2D6
CIPC9/10 15 carvedilol, celecoxibe, ibuprofeno, losartam, meloxicam, fenitoína, varfarina
CIP2C19 15 citalopram, diazepam, omeprazol, naproxeno, pantoprazol, propranolol
CIP2E1
CIP1A2 2 paracetamol, cafeína, clomipramina, tamoxifeno, varfarina
bupranolol, carvedilol, clomipramina, clozapina, codeína, fluoxetina, haloperidol, 
metoprolol, olanzepina, paroxetina, propoxifeno, selegilina, timolol, venlafaxina
2 paracetamol, enflurano, halotano, etanol (via menor)
Reações de fase II
Conjugados Enzimas Substratos
ÁCIDO GLICURÔNICO glicuronil transferase
álcool, fenol, amina, 
tiol (SH), ácido carboxílico
AMINOÁCIDOS
glicina, glutamina
glicina N-aciltransferase 
glutamil transferase
ácido carboxílico
epóxido ( ), 
haleto (F; Cl; Br), 
sulfonato (SPO3), 
nitrato (NO3), nitro
glutationa-S-transferaseGLUTATIONA
ACETILAÇÃO N-acetil-transferase
METILAÇÃO metil transferase fenol, tiol, amina
SULFATO sulfotransferase álcool, fenol, amina
amina aromática, 
sulfonamida (SO2NH2), 
hidrazina (NHNH), 
hidrazida (CONHNH2)
O
Reações de fase II
glicuronídeo-6-morfina
metabólito 2 vezes mais ativo 
(exceção à regra de que reações de 
Fase II tendem a inativar fármacos)
morfina 
analgésico
glicuronil transferase
Exemplo - glicuronidação
fármaco já possui grupo 
funcional para ligação 
do conjugado
Reações de fase II
ácido salicílico ácido salicilúrico
esterase glicina N-aciltransferase
ácido acetilsalicílico
anti-inflamatório 
analgésico
metabólito mais ativo 
e mais tóxico,
excretado na urina (10%)
FASE I - hidrólise FASE II – conjugação com glicina
metabólito inativo 
excretado na urina (75%)
Reações de fase II
paracetamol
FASE I - oxidação FASE II – sulfatação
sulfotransferase
fenacetina 
analgésico
hepatotóxico
metabólito preserva a 
atividade analgésica
metabólito hidroxilado
hidroxilação
desalquilação 
oxidativa
CIP1A2
metabólito conjugado
metabólito inativo 
excretado na urina
Reações de fase II
metabólito 
acetilado
ácido nicotínicoisoniazida 
antimicobacteriano
metabólito 
inativo
metabólito inativo, 
excretado na urina 
conjugado com glicina
N-acetil transferase amidase
+ NH2NH2 + COCH3
FASE II - acetilação FASE I – hidrólise
biotransformação com reversão da ordem das fases
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Físico-químicos
 A estrutura química do fármaco (grupos funcionais) determina a natureza 
da ação enzimática e o tipo de metabólito;
 Quanto mais lipofílico o fármaco, maior a taxa de metabolização:
pois maior é a fração do fármaco que penetra intracelularmente para sofrer ação das enzimas
intracelulares, em especial, CIP450;
 Estéreo-seletividade da interação enzima-substrato:
O arranjamento molecular tridimensional dos isômeros determina o número de interações do 
fármaco com o centro catalítico e, quanto maior o número de ligações, maior a afinidade.
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Fisiológicos
 Idade
- Crianças: sistema enzimático imaturo
Ex.: síndrome cinzenta em recém-nascidos (principalmente prematuros): atividade inadequada da 
enzima glicuroniltransferase causa acúmulo de cloranfenicol (hipotensão, cianose – pele cinza)
- Idosos: decaimento da eficiência metabólica
 Estado hormonal
- Corticosteróides: efeito depressor sob a biotransformação
- Hormônios da tireóide: aumentam a atividade das reações do CIP450 microssomal
 Regime alimentar
- Dieta com baixo teor proteico diminui a síntese protéica endógena ( e a maioria das enzimas são 
de natureza proteica)
 Circulação sanguínea
- Competência em levar o medicamento aos órgãos metabolizadores
Ex.: paciente com insuficiência cardíaca tem menor taxa de eliminação de fármaco, sem ter 
modificações na capacidade enzimática.
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Individuais
Polimorfismo em enzimas metabolizadoras.
Causas mais comuns de polimorfismos genéticos são: deleções, mutações e substituições de base única ou de 
sequências repetidas
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Bioquímicos
fármacos
CIP450
metabólitos
INDUÇÃO
aumento da oferta
de enzimas catalizadoras 
da biotransformação
Indução enzimática.
Um fármaco (ou outro fator) aumenta a degradação dooutro:
- diminuindo a degradação da enzima metabolizadora;
- aumentando a síntese da enzima metabolizadora;
- ligando-se à enzima, de forma a aumentar a afinidade do outro fármaco pelo sítio catalítico.
maior 
quantidade de 
metabólitos
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Bioquímicos
CIP450
metabólitos
diminuição da oferta 
de enzimas catalizadoras
da biotransformação
maior 
quantidade de 
substrato
Inibição enzimática.
Um fármaco (ou outro fator) inibe a degradação do outro:
- aumentando a degradação da enzima metabolizadora;
- diminuindo a síntese da enzima metabolizadora;
- diminuindo a velocidade da reação enzimática de degradação;
- ligando-se e bloqueando o acesso do fármaco ao centro catalítico da enzima.
INIBIÇÃO
fármacos
Fatores que modificam a biotransformação de fármacos
Bioquímicos
CIP450
metabólitos
diminuição da oferta 
de enzimas catalizadoras
da biotransformação
maior 
quantidade de 
substrato
Inibição enzimática.
Um fármaco (ou outro fator) inibe a degradação do outro:
- aumentando a degradação da enzima metabolizadora;
- diminuindo a síntese da enzima metabolizadora;
- diminuindo a velocidade da reação enzimática de degradação;
- ligando-se e bloqueando o acesso do fármaco ao centro catalítico da enzima.
INIBIÇÃO
fármacos