RESUMO DE IMUNOLOGIA ABBAS

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RESUMO DE IMUNOLOGIA (Alex Coimbra de Souza Versiani)
CAPÍTULO 1 (PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES)
· IMUNIDADE INATA: respostas imediatas que proporciona a linha de defesa inicial contra micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções. Os principais componentes da imunidade inata, são: barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana produzida nas superfícies epiteliais; Células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), células dendríticas e células NK; proteínas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores de inflamação e proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune inata estimula respostas imunes adquiridas.
A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de reações: inflamação e defesa antiviral. A inflamação refere-se ao processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que são produzidas por células dendríticas, macrófagos e outras. Os principais leucócitos que são recrutados são os neutrófilos e monócitos (que são transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam em sua superfície receptores que se ligam à microrganismos e os ingerem e receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam as células. Com ativação desses receptores, os fagócitos produzem radicais reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas lisossômicas. A defesa antiviral consiste em reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus.
A imunidade inata confia na coevolução de patógenos. Possui todos os receptores já codificados. Ela identifica Padrões moleculares de Patógenos (PAMPs).
· IMUNIDADE ADAPTATIVA: respostas tardias que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado organismo. Como características importantes, destacam-se sua notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de memória celular, que permite responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo microrganismo. Os principais componentes são os linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. A resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata.
O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os microrganismos: Os anticorpos secretados ligam-se a microrganismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem ingestão e destruição pelos fagócitos. As células T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem. E há também a estratégia dos linfócitos T citotóxicos, no qual destroem as células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja, tem vários segmentos gênicos e há uma enzima (RAG) que sorteia o segmento VDJ que liga os rearranjos gênicos a alguns segmentos gênicos para formar seus receptores gênicos, responsáveis pela aleatoriedade gênica.
· Tipos de Resposta Imune Adaptativa 
· Imunidade Humoral
· Mediada por moléculas no sangue e anticorpos produzidos por linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam sua capacidade de infectar e promovem a sua eliminação por mecanismos efetores.
· Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
· Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes, ou virgens, através de porções do sangue isentas de células contendo anticorpos, obtidas de indivíduos previamente imunizados.
· Os linfócitos B ativados proliferam e diferenciam-se em plasmócitos, células que secretam classes de anticorpos, com funções distintas. A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais ativadores das células T CD4. Os antígenos proteicos após induzirem uma produção inicial de IgM, causam a produção de diferentes anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produção desses anticorpor diferentes é denominada mudança de classe e exige a ação das células T help, estimulando a produção de anticorpos com afinidade aumentada pelo antígeno.
· Imunidade Celular
· Mediada pelos linfócitos T
· Promove a destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios de infecção.
· Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais não imunes por meio de linfócitos T, mas não por meio do plasma ou do soro.
· Os linfócitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com células efetoras cujas funções são mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das células T help CD4 é a secreção de IL-2, que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão clonal.
· As células T efetoras da linhagem de células help CD4 secretam citocinas que estimulam a produção de imunoglobulina E (IgE), além de ativar eosinófilos, que são capazes de matar parasitas grandes demais para serem fagocitados.
· Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL que destroem as células infectadas no citoplasma. Ao destruir as células infectadas, os CTL eliminam os reservatórios da infecção.
· Principais Características da Resposta Imune Adaptativa:
· Especificidade e diversidade: As respostas imunológicas são específicas para diferentes antígenos. As partes desses antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominadas determinantes antigênicos (ou epítopo). Essa especificidade ocorre porque os linfócitos expressam receptores de membrana que são capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes epítopo. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo chama-se repertório dos linfócitos. Essa capacidade do repertório linfocitário de reconhecer um número muito grande de antígenos chama-se diversidade, e resulta da variabilidade de estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos linfócitos.
· Memória: A exposição do sistema imunológico a um antígeno estranho aumenta a sua capacidade de responder novamente àquele antígeno específico. Essas respostas imunológicas secundárias geralmente são mais rápidas, de maior intensidade e frequência do que a primeira resposta ao antígeno. A explicação para isso se deve ao fato de que a exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno. Por exemplo, os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam ao antígeno com maior afinidade do que os anticorpos produzidos na “resposta imune primárias”; e as células T de memória reagem muito mais rapidamente e com mais vigor à estimulação antigênica do que células T virgens.
· Expansão clonal: Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável proliferação após a exposição a esse antígeno. Refere-se, portanto, a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o mesmo antígeno, pertencendo então a um clone. Isso permite que a resposta imunológica possa dar conta do ritmo de divisão dos patógenos.
· Especialização: Resposta distinta e especial a diferentes patógenos maximizam a eficiência dos mecanismos de defesa antimicrobianos.
· Não reatividade ao próprio: Capacidade do sistema imunológico de reconhecer muitos antígenos estranhos (não próprios), de responder a eles e eliminá-los e, ao mesmo tempo, de não reagir de modo prejudicial às substâncias antigênicas próprias do indivíduo. A ausência da resposta imunológica é tambémdenominada tolerância. A tolerância à antígenos próprios (autotolerância) ocorre por mecanismos como a inativação dos linfócitos que expressam receptores específicos para alguns antígenos próprios, quer seja eliminando os linfócitos autoreativos ou suprimindo essas células através das ações de células reguladoras.
OBS: Doenças autoimunes: A ocorrência de anormalidades na indução ou na manutenção da autotolerância leva a resposta imunológica dirigidas contra antígenos próprios.
A especificidade e memória permitem que o sistema imune desencadeie respostas acentuadas à exposição persistente ou recorrente ao mesmo antígeno e, assim, combater infecções prolongadas ou que ocorrem repetidamente. A diversidade é essencial para que o sistema imunológico possa defender o indivíduo contra os numerosos patógenos potenciais que existem no meio ambiente. A especialização permite que o hospedeiro desenvolva respostas “sob medida” para melhor combater os diferentes tipos de microrganismos. A autotolerância é essencial para a prevenção de reações prejudiciais contra células e tecidos próprios, mantendo o amplo repertório de linfócitos específicos para antígenos estranhos.
· Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adaptativo:
· Linfócitos: São células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. São células originárias de células tronco na medula óssea.
· Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando, assim, como mediadores da imunidade humoral.
· Linfócito T: São células da imunidade celular. Elas reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas. As células T não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos anticorpos). Os linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a MHCs, que são expressas na superfície de outras células. As células T reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não à antígenos solúveis. Existem diferentes tipos de populações das células T:
· Células T Help: Em resposta à estimulação antigênica, secretam citocinas que são responsáveis por respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, atuando como “moléculas mensageiras”. Essas citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células, inclusive as células B, os macrófagos e outros leucócitos. Ex: Linfócitos T CD4 help.
As células T Help, que geralmente são CD4, expressam moléculas de superfície, como ligante de CD40.
· Linfócitos T citotóxicos (CTL): Destroem as células que exibem antígenos estranhos, como as células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Ex: Linfócitos TCD8 citotóxicos.
Os CTL
· Linfócitos T regulatórios: Atuam na inibição de respostas imunológicas
· Linfócitos TNK: Está envolvida na imunidade natural contra vírus e outros microrganismos intracelulares. São capazes de realizar sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação. Usam receptores codificados pelo DNA para diferenciar células infectadas por patógenos de células saudáveis. São desativadas por MHCs de classe I. Linfócito de Memória:
OBS: Os linfócitos T e B virgens entram nos órgãos linfoides por uma artéria, e chegam ao estroma do órgão através da HEV. As citocinas que determinam em que local as células B e T residirão no órgão linfoide são do tipo Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos.
· Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos específicos. As células dendríticas tem maior grau de especialização, e são elas que capturam “mais agilmente” os antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os até os órgãos linfoides e apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
· Células efetoras: Ajudam na eliminação do antígeno. Elas medeiam o efeito final da resposta imunológica, que é livrar-se dos microrganismos. São exemplos os linfócitos T ativados, os fagócitos mononucleares e outros leucócitos.
Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfoides, onde interagem entre si para iniciar as respostas imunológicas. Os linfócitos também estão presentes no sangue; do sangue podem recircular através dos tecidos linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno específico.
· Captura e Apresentação dos Antígenos:
· As células dendríticas localizadas nos epitélios e nos tecidos conjuntivos capturam os microrganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a molécula de MHC, que é a molécula especializada em apresentação de antígeno aos linfócitos.
· Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos:
· A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados pelas células dendríticas. Esse complexo ativa as células T e assegura que esses linfócitos possam interagir apenas com outras moléculas. Para responder, as células T precisam reconhecer também coestimuladores, que são induzidos pelos microrganismos a serem expressas nas superfícies das APCs. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade à resposta imunológica, e a necessidade de coestimulação assegura que as células T respondam a microrganismos e não a substâncias inofensivas.
CAPÍTULO 2 (CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE)
· Fagócitos: Células cuja função primária é identificar, ingerir e digerir microrganismos. As respostas funcionais dos fagócitos consistem em: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos fagócitos pelos microrganismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos microrganismos. Os fagócitos têm funções efetoras na imunidade inata.
· Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares):
· Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.
· Possui citoplasma com dois tipos de grânulos, um é preenchido por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase e outro, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbianas, inclusive defensinas e catelicidinas.
· São produzidos na medula óssea;
· Migram para os sítios de infecção em poucas horas São atraídos por IL-8 e C5a(proteína do complemeto). Faz explosão respiratória (ROS) e mieloperoxidase
OBS: Desvio à esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou células mais jovens da série granulocítica posicionados à esquerda. Glicocorticóides podem causar desvios à esquerda. Além de infeções bacterianas (caracterizada pela grande quantidade de neutrófilos).
· Monócitos (Fagócito Mononuclear)
· Possui citoplasma granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto.
· Consistem em pelo menos dois subtipos de populações: inflamatória, porque é rapidamente recrutada do sangue para os sítios de inflamação tecidual, fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células dendríticas.
· Uma vez que entram nos tecidos, os monócitos amadurecem e tornam-se macrófagos. 
· Macrófagos e suas funções em ambas imunidades:
· Ingestão do microrganismo causando sua morte.
· Ingestão de células mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza após resolução da lesão tecidual.
· Macrófagos ativados secretam proteínas denominadas citocinas, que se ligam aos receptores presentes em outras células instruídas a responderem de maneira efetiva para defesa do hospedeiro, amplificando a resposta protetora contra microrganismos.
· Atuam como APCs que apresentam antígenos e ativam linfócitos T.
· Promovem o reparo de tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos vasos sanguíneose pela síntese de matriz extracelular rica em colágeno.
· Para os macrófagos serem ativados, precisam reconhecer diferentes moléculas microbianas, nas quais ligam-se aos receptores específicos localizados na superfície ou interior do macrófago. (Ex: Receptores semelhantes a Toll). Além da ativação pela ligação de receptores de membrana plasmática e opsoninas (substâncias que revestem células para a fagocitose) na superfície do organismo. (Ex: Receptores para componentes do sistema complemento e receptores para FC de anticorpos). Na imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados por citocinas secretadas e proteínas de membrana de linfócitos T.
· Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
· Todos possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobiano.
· São envolvidos na resposta imune contra helmintos e nas que causam doenças alérgicas. 
· Mastócitos/Basófilos
· Possui grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobiano.
· Os conteúdos liberados dos grânulos incluem citocinas e histaminas.
· Expressam receptores de membrana para a porção FC de anticorpos IgE e IgG, e outros receptores que reconhecem proteínas do complemento
· São importantes na defesa contra helmintos.
· Eosinófilos
· Expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, porém, pode lesionar tecidos do hospedeiro.
· Células Apresentadoras de Antígenos
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· Células Dendríticas (imunidade adaptativa)
· São as APCs mais importantes para ativação de células T virgens;
· Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica;
· São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos;
· Em resposta à ativação induzida por microrganismos, elas tornam-se móveis e migram para os órgãos linfoides e apresentam antígenos microbianos aos linfócitos T. 
· Macrófagos
· São mediadas por células T help CD4
· Apresentam antígenos para os linfócitos T help nos sítios de infecção
· Linfócitos B
· Apresentam antígenos para as células T help nos órgãos linfáticos e no baço.
· OBS: Células Dendríticas Foliculares.
· São células com projeções membranosas em áreas enriquecidas com células B ativadas, chamadas centro germinativos
· Não são derivadas da medula óssea e não apresentam antígenos aos linfócitos T como as células dendríticas comuns
· Capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e apresentam esses antígenos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B.
	Células
	Proteínas de Superfícies Expressa
	Células T help
	CD4
	
	
	Células T Citotóxicas
	CD8
	Células B de memória
	CD27
	Células T virgens
	CD45
OBS: Moléculas de superfície celular bem-definidas estruturalmente utiliza-se uma designação CD numérica. Para ver mais marcadores ver apêndice III.
· Baço
· Principais funções: retirar da circulação células sanguíneas lesionadas, além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue.
· O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha (circundados por macrófagos e preenchidos por eritrócitos) e polpa branca (rica em linfócitos).
· A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do sangue.
· Mecanismos Microbicidas de Fagocitose (No Vacúolo)
1. Enzimas do lisossomo;
2. Espécies Reativas de Oxigênio;
3. INOS (síntese do óxido nítrico reduzido) converte Arg a Cit gerando NO;
4. Mieloperoxidase (MPO) usa Cl-, H+, gerando oxiácidos halogenados;
5. Superóxido desmutase;
6. Geração de Peroxinitritos.
CAPÍTULO 3 (MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS)
· Interações de Leucócitos com as Células Endoteliais e Extravasamento dos Leucócitos 
· Recrutamento de Leucócitos:
O recrutamento de leucócitos, inclusive de leucócitos virgens que entram nos órgãos linfoides por HEV, linfócitos efetores, monócitos e neutrófilos para os sítios de inflamação é regulado por quimiocinas. Essas, ligam-se ao sulfato de heparina dos proteoglicanos sobre as células endoteliais que revestem as vênulas pós capilares e são apresentadas, dessa maneira aos leucócitos circulantes que se ligam às superfícies endoteliais através de interações com moléculas de adesão. A deposição de quimiocinas proporciona uma alta concentração desses quimioatraentes nos leucócitos. 
Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinas levam a um aumento da afinidade das integrinas, resultando em adesão firme do leucócito. (etapa crucial para migração dos leucócitos dos vasos sanguíneos para dentro do tecido extravascular).
· Rolamento dos Leucócitos:
Em resposta aos microrganismos e às citocinas produzidas por células que entram em contato com agentes infecciosos, as células endoteliais aumentam rapidamente a expressão de selectinas em sua superfície. Os leucócitos circulam próximo dos locais de resposta imune inata, em consequência da vasodilatação e lentificação do fluxo sanguíneo. Os ligantes de selectina desses leucócitos ligam-se às selectinas na superfície das células endoteliais. Como a interação entre a selectina eo ligante de selectina é baixa, com rápida taxa de desligamento, elas são facilmente rompidas. Em consequência, os leucócitos desprendem-se repetidamente e ligam-se novamente e, dessa maneira rolam ao longo da superfície endotelial.
· Adesão Estável dos Leucócitos ao Endotélio:
Com a produção de quimiocinas no local de infecção, em resposta a uma variedade de patógenos ou estímulos endógenos, elas serão secretadas e transportadas até a superfície luminal das células endoteliais, onde se ligam aos sulfatos de heparina dos glicosaminoglicanos e são expressos em altas concentrações. Nesse local, as quimiocinas irão se ligar aos receptores específicos de quimiocinas dos leucócitos em rolamento. As integrinas leucocitárias encontram-se em baixa afinidade até o momento em que não havia a secreção de quimiocinas. Após a sinalização do receptor de quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas leucocitárias com seus ligantes. E, simultaneamente haverá aumento da expressão endotelial desses ligantes de integrina. Outra consequência dessa sinalização é o agrupamento dessas integrinas na membrana, resultando em maior interação na ligação entre as integrinas leucocitárias e seus ligantes na superfície endotelial. O resultado final dessas alterações consiste na fixação firme dos leucócitos ao endotélio (Extravasamento dos Leucócitos).
CAPÍTULO 4 (IMUNIDADE INATA)
· Imunidade Inata (+ Detalhada)
· A imunidade Inata desempenha 3 importantes funções:
· É a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos;
· Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.
· A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa, intensificando as respostas específicas dessa imunidade e tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos de patógenos.
· Reconhecimento de Microrganismos Via Padrões Moleculares de Patógenos (PAMP) e Associados a Danos (DAMP)
· Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que são substâncias moleculares expressas por diferentes classes de microrganismos e DAMPs, que são moléculas endógenas produzidas por células danificadas ou mortas como resultado de danos celulares provocados por infecções.
· São exemplos de PAMPs: ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e carboidratos complexos (LPS das gram- e ác. Lipoteicoico de gram+) pertencentes aos microrganismos.
· Os receptores associados às células do sistema imune inato são expressos, principalmente, por fagócitos, células dendríticas e células epiteliais. São denominados de Receptores de reconhecimento de padrões e são expressos em diversas localizações (na superfície celular ou na membrana intracelular) permitindo que haja resposta a m-os presentes fora ou dentro das células.
· Quando há a ligação desses receptores comos PAMPs ou DAMPs, provoca a ativação da transdução de sinal promovendo a resposta da imunidade inata.
OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes em sua sequência germinativa, enquanto os receptores da imunidade adaptativa são gerados por rearranjo dos genes. Por isso o repertório de especificidades da imunidade inata é menor do que da adaptativa.
· Receptores Semelhantes a Toll (TLR)
· Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o ác. Lipoteicoico e as flagelinas. Produtos virais que se ligam a esse receptor são: RNA de fita dupla e RNA de fita simples. Produtos como polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor.
· Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, e, assim, são capazes de reconhecer m-os em diferentes localizações celulares.
· TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> São expressos na membrana plasmática, onde reconhecem diversos PAMPs no ambiente extracelular
· TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico, respectivamente.
· TLR 3, 7, 8 e 9 -> são expressos no interior das células, no RE e nas membranas endossômicas, onde detectam diversos ligantes de ác. Nucleicos.
· Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP
· São associados a vias de transdução de sinal que promovem a inflamação ou a produção de Interferom do tipo 1.
· Receptores semelhantes a NOD (NLR)
· Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmáticos e recrutam outras proteínas que deflagram a inflamação.
· Existem 3 subfamílias de NLR, cujos membro usam diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização: 
· NOD 1 e NOD 2: Contém domínios CARD e respondem a peptideoglicanas da parede celular bacteriana.
São importantes para respostas da imunidade inata a patógenos bacterianos do trato gastrointestinal.
· NLRP: Contém domínio de pirina e responde a PAMPs e DAMPs citoplasmáticos através da formação de complexos de sinalização chamados inflamossomos, que geram formas ativas de citocina inflamatória IL-1.
OBS: Inflamossomos
· Quando os NLRPs são ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se ligam a outras proteínas por interações homotípicas entre domínios estruturais compartilhados, formando esse complexo de sinalização (inflamossomo).
· Quando há recrutamento do complexo NLRP – ASC (proteína adaptadora), a enzima caspase I, que é uma protease com resíduos de cisteína, torna-se ativa e promove a clivagem de IL-1β (recruta neutrófilos) e IL-18, gerando formas ativas destas citocinas.
· A ativação do inflamossomo são induzidas por PAMPs, cristais ambientais (amianto ou sílica) ou endógenos (derivados de células mortas como urato monossódico=GOTA e pirofosfato desidratado de cálcio), redução das concentrações citoplasmáticas de K+ (induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e geração de espécies reativas de oxigênio. Além de catepsina B, cristais de colesterol, ácido úrico, etc.
· Quando a atividade do inflamossomo é anormalmente estimulada, há a produção elevada de IL-1β que pode provocar danos teciduais.
· Anaquin (Quinerátia) neutraliza IL-1β. Existe receptores solúveis para essa substância.
· Participa da resposta à microrganismos e a resposta a inflamação estéreo. EX: Aterosclerose, Alzaimer, Diabete, Gota, Silicose, Doenças do amianto, etc.
· Receptores de Lectinas de tipo C
· Reconhecem carboidratos dependentes de Ca2+ na superfície dos m-os, facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento de respostas imunológicas adaptativas subsequentes.
· Existem também os receptores que reconhecem: manose, glicose, N-acetilglicosamina e β- glucanas.
· Receptores Scavenger (CD36)
· Relacionados à captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células.
· São padrões de envelhecimento.
· São expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de m-os.
· Localizam-se na membrana dos fagócitos.
· Receptores N-FMLP
· Família de receptores de quimiocinas.
· Função: Quimiotaxia dos fagócitos para a direção dos m-os alvos. 
· São acoplados à proteína G.
· Células Dendríticas
· Papel efetor na imunidade inata
· São mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam mais tipos diferentes de TLR e receptores citoplasmáticos de padrões
· Células dendríticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os Interferons do tipo I, sintetizado em resposta às infecções virais. Essas células expressam TLR endossômicos que reconhecem ác. Nucleicos dos vírus que foram internalizados pela célula.
· A resposta inata mediada pelas células dendríticas aos PAMPs é essencial para aumentar a sinalização por TLR, que induz as células dendríticas a expressar moléculas, incluindo moléculas coestimuladores e citocinas.
· Moléculas Solúveis de Reconhecimento e Moléculas Efetoras da Imunidade Inata
· Por se ligarem aos m-os, atuam como opsoninas e aumentam a capacidade de fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas.
· Componentes: Anticorpos Naturais, Sistema Complemento, Pentraxinas, Colectinas e Ficolinas.
· Sistema Complemento
· Ações: Opsonização de m-os, estimulação da inflamação (↑Defesa e ↑recrutamento) e lise por MAC.
· A ativação ocorre por duas maneiras distintas: 
· Via Clássica
· Usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de um microrganismo;
· Após a ligação C1q à porção FC dos anticorpos, duas serinas proteases associadas são ativadas, C1r e C1s, iniciando uma cascata proteolítica das demais proteínas do sistema complemento;
· IgM são muito eficientes na ligação C1q;
· Pentraxinas também podem se ligar a C1q e iniciar a via clássica;
· Forma C3 convertase .
· Via Alternativa:
· É desencadeada quando uma proteína do sistema complemento chamada C3 reconhece, diretamente, certas estruturas como LPS bacteriano;
· C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator Bb forma a C3 convertase.
OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema complemento resulta no recrutamento sequencial e na montagem de outras proteínas deste sistema em complexos de proteases.
· Complexo de Ataque à Membrana (MAC)
· Um complexo de protease chamado C3 convertase cliva C3 produzindo C3a e C3b. O fragmento maior C3b, que é uma opsonina que promove a fagocitose de m-os,se liga a outras proteínas do sistema complemento, formando uma protease chamada C5 convertase, que cliva em C5 gerando C5a e C5b. O C5b inicia a formação de um complexo proteico do sistema complemento formado de C6, C7, C8,associados à vários C9, o MAC.
· O MAC provoca a lise das células em que o complemento é ativado.
· Pentraxinas
· Reconhece PAMPs como
· Moléculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e Complemento(ligam ao fator C1q) Após a montagem, há uma cascata de sinalização para opsionizar a eliminação do patógeno.
· É uma proteína que serve como sensor de mau funcionamento tecidual.
· Colectinas e Ficolinas
· Opsionizam para fagocitose, ativam a via clássica do complemento.
CAPÍTULO 5 (ANTICORPOS E ANTÍGENOS)
· Anticorpos e Antígenos
· Antígeno: Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se ligam aos anticorpos incluem todas as classes de moléculas. A maioria dos TCRs liga-se somente a fragmentos de peptídeos de proteínas complexados com moléculas de MHC; ambos ligantes de peptídeo e proteína nativa dos quais são derivados são chamados de antígenos de célula T.
· Anticorpos: São proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos.
· Anticorpos monoclonais: Anticorpo que é específico para um antígeno e é produzido por um hibridoma de célula B (uma linhagem celular derivada da fusão de uma célula B única normal e uma linhagem tumoral de célula B imortal). Os anticorpos monoclonais são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.
· Anticorpos policlonais: são anticorpos produzidos por muitos clones de linfócitos B que podem, cada um, se ligar a diferentes porções (epítopos) de um antígeno.
· Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediadapor anticorpos produzidos pelos linfócitos B. É o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
Anticorpos, MHCs e receptores de antígeno de célula T são as três classes de moléculas usadas pelo Sistema Imune Adaptativo para se ligar aos antígenos. Desses três os anticorpos se ligam a antígenos com maior força. A ligação Anticorpo-Antígeno é não covalente e reversível, se dá através das forças intermoleculares conhecidas como ligações de hidrogênio, ligações de Van Der Waals e também através de ligações iônicas.
Características da ligação do Antígeno pelas Moléculas do Sistema Imune que Reconhecem o Antígeno
	
	
	Imunoglobulina (Ig)
	
	Receptor de célula T (TCR)
	Moléculas de MHC
	
	
	
	
	
	
	
	Local de
	ligação
	Composto de até três CDRs
	Composto de até três CDRs
	Fenda de ligação do peptídeo
	do antígeno
	nos domínios VH e três CDRs
	nos domínios Vα e três
	composta por domínios α1 E α2
	
	
	nos domínios VL
	
	
	domínios Vβ
	(MHC de classe I) e domínios α1 e β1
	
	
	
	
	
	
	(MHC de classe II)
	
	
	Natureza
	do
	Macromoléculas
	(proteínas,
	Complexos peptídeo-MHC
	Peptídeos
	
	
	antígeno
	que
	lipídeos, polissacarídeos)
	e
	
	
	
	
	pode ser ligado
	pequenos
	reagentes
	
	
	
	
	
	
	químicos
	
	
	
	
	
	
	Natureza
	dos
	Determinantes
	lineares
	e
	Determinantes lineares dos
	Determinantes
	lineares
	dos
	determinantes
	conformacionais
	de várias
	peptídeos; somente 3 ou 2
	peptídeos, somente alguns resíduos
	antigênicos
	macromoléculas e produtos
	resíduos de aminoácidos de
	de aminoácidos de um peptídeo
	
	reconhecidos
	químicos
	
	
	um peptídeo ligado a uma
	
	
	
	
	
	
	
	
	molécula de MHC
	
	
	
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócito B e existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos da mesma especificidade do receptor do antígeno. As formas secretadas do anticorpo estão presentes no plasma sanguíneo, nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os antígenos.
A eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do anticorpo com outros componentes do sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do complemento e moléculas que incluem fagócitos e eosinófilos. As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem:
· Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; Ativação do sistema complemento;
· Opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;
· Citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo (pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato).
· Ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.
· Características gerais da Estrutura do Anticorpo
Outro nome comum para anticorpo é imunoglobulina (é a segunda imunoglobulina mais abundante no soro). Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. Essa variabilidade das regiões de ligação do antígeno responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos. Cada clone de célula B produz moléculas de anticorpo com os mesmos locais de ligação do antígeno e diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos por outros clones.
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de unidades homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente de um motivo globular que é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueada, cada camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas camadas são mantidas unidas por pontes de dissulfeto.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas sequencias de aminoácidos variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B (Regiões que mudam de linfócito B para linfócito B). A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região contígua de uma cadeia leve (VL) formam um local de ligação do antígeno. Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do antígeno.
As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune e, assim, medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além disso, as cadeias pesadas existem em duas formas que diferem nas terminações carboxiterminais: uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é encontrada somente nos anticorpos secretados. As regiões C das cadeias leves não participam nas funções efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas das células (Os isotipos da região constante da cadeia leve são: K e λ.
As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto formadas entre os resíduos de cisteína no carboxiterminal da cadeia leve e no domínio CH1 da cadeia pesada. As interações não covalentes entre os domínios CL e CH1 também podem contribuir para a associação das cadeias pesadas e leves. As duas cadeias pesadas de cada molécula de anticorpo estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto.
· Fragmentos proteolíticos de uma molécula de IgG:
· Fab (fragmento, ligação do antígeno): Dois fragmentos idênticos que consistem em cadeia leve completa (VL CL) associada a um fragmento VH CH1 da cadeia pesada. Esses fragmentos retém a habilidade de se ligar ao antígeno, porque cada um possui domínios VL e CL pareados. São usados como antagonistas pois além de não ativar o receptor, eles bloqueiam o sítio de ligação com o receptor.
· Fc (fragmento, cristalizável): se liga a células que apresentem receptores Fc, como por exemplo os macrófagos. Também se ligam a bactérias opsonizadas. Além disso podem ativar complemento.
· F|(ab’)2: apresentam dobradiça e as pontes de dissulfeto intercadeias intactas e dois locais de ligação do antígeno idêntico. Podem ser usados para ativar célula T (agonista) mas não podem ativar proteínas do complemento.
· Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está confinada a três pequenos trechos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Estes segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis. Na molécula de anticorpo, as três regiões hipervariáveis do domínio VL e as três regiões hipervariáveis do domínio VH são mantidas juntas para criar uma superfície de ligação ao antígeno. Pelo fato de essas sequencias formarem uma superfície que é complementar à forma tridimensional do antígeno ligado, as regiões hipervariáveis também são chamadas de regiões de determinação de complementariedade (CDRs). Procedentes de cada região aminoterminal VL ou VH, essas regiões são chamadas de CDR1, CDR2 e CDR3. As CDR3 de ambos segmentos VH e VL sãoas mais variáveis das CDRs. A habilidade de uma região V em se dobrar em um domínio Ig é primordialmente determinada pelas sequências conservadas de regiões adjacentes aos CDRs.
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis de VH e VL. O contato mais extenso com o antígeno ocorre com a região CDR3. Entretanto, a ligação do antígeno não é primariamente uma função dos CDRs e os resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o antígeno. As regiões de arcabouço da porção variável da cadeia pesada são chamadas de (FR).
· Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (α1 ou α2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (γ1, γ2, γ3 ou γ4) e IgM. As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo tem essencialmente a mesma sequência de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos. 
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. A razão para isso é que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc (FCRs) nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos r proteínas plasmáticas, como proteínas do complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizarão.
As moléculas de anticorpo são flexíveis (ou maleáveis), permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos. Essa flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos que faz com que se acomode bem as ligações com o antígeno. Além disso, alguma flexibilidade das moléculas de anticorpo é decorrente da habilidade de cada domínio VH em sofrer rotação com respeito ao domínio CH1 adjacente. As Igs se associam com o antígeno formando diferentes ângulos isso se dá porque a molécula de anticorpo tem rotação no seu próprio eixo.
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos da porção carboxiterminal da região da cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no sangue e em outros fluidos extracelulares, a porção carboxiterminal é hidrofílica. A forma ligada na membrana do anticorpo contém um pedaço carboxiterminal que inclui dois segmentos: uma região transmembrana hidrofóbica α-helicoidal, seguida por uma porção carregada positivamente na região intracelular justamembranar. Nas moléculas IgM e IgD da membrana, a porção citoplasmática da cadeia pesada é curta, somente três resíduos de aminoácidos de comprimento: nas moléculas de IgG e IgE da membrana, ela é um pouco mais longa, até 30 resíduos de aminoácidos de comprimento.
As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais avidamente do que as formas monoméricas o fazem, mesmo se ambos os tipos de anticorpos contiverem regiões Fab que se ligam individual e igualmente bem ao antígeno.
Os anticorpos anti-TCR são agonistas bivalentes do receptor TCR e pode ativá-lo pois simula o antígeno na ligação com o TCR.
Doença do soro: Os anticorpos de distintas espécies diferem um dos outros nas regiões C em partes da região V. Com isso, quando moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em outra, o recebedor as enxerga como estranhas, monta uma resposta imune e produz os anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida. Isso limita grandemente a habilidade em tratar indivíduos com anticorpos produzidos em outras espécies.
Alótipos: Quando um variante polimórfico encontrado em alguns indivíduos de uma espécie pode ser reconhecido por um anticorpo, que é determinado de anticorpo antialotípico.
As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os idiótipos dos anticorpos.
· Ligação dos anticorpos a antígenos
Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns deles são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos. Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos (ligação cruzada). Qualquer anticorpo se liga a somente uma porção do antígeno que é chamada de determinante ou epítopo.
Antígenos polivalentes são importantes pelo ponto de vista da ativação da célula B, uma vez que muitas funções efetoras dos anticorpos são disparados otimamente quando duas ou mais moléculas de anticorpos são mantidas próximas juntas pela ligação a um antígeno polivalente (imunocomplexos).
Reação cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um antígeno diferente, mas estruturalmente relacionado. Os anticorpos que são produzidos em resposta a um antígeno microbiano algumas vezes tem reação cruzada com os próprios antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas.
CAPÍTULO 6 E 7 (MOLÉCULAS DO MHC; APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO AOS LINFÓCITOS T E RECEPTORES IMUNOLÉGICOS E TRANSDUÇÃO DE SINAL)
· Apresentação do Antígeno para o Linfócito T
Para que um linfócito T seja ativado, o antígeno deve ser apresentado a ele por células apresentadores de antígeno (APCs), que incluem as células dendríticas, os macrófagos e as células B.
As células dendríticas são as mais efetivas para ativar células T virgens, enquanto os macrófagos e células B atuam principalmente na apresentação aos linfócitos Th CD4.
As regiões variáveis das cadeias α e β do TCR contém regiões hipervariáveis (CDR), onde se concentra a maior taxa de variabilidade. Três CDR da cadeia α e três da cadeia β formam, em conjunto, a parte do TCR que reconhece o complexo peptídeo-MHC especificamente.
· MHC
Os linfócitos T reconhecem somente antígenos ligados às moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHCs) na superfície das células do hospedeiro via TCR, e não diretamente antígenos do microorganismo ou antígenos solúveis na circulação, esta característica é denominada restrição de MHC. Os MHCs ligam-se apenas à peptídeos, por isso, a maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos lineares curtos.
As moléculas de MHC são possuem genes extremamente polimórficos, apresentando grande variedade entre indivíduos, o que representa a base da rejeição a transplantes. O MHC não é feito de rearranjo gênico, mas sim de vários segmentos gênicos herdados pelos pais, codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de MHC tem 3 genes que o codifica.
O MHC de classe I está presente em todas as células nucleadas do corpo. Apresenta cadeia α, a qual possui a fenda em que se aloja os peptídeos e uma pequena cadeia β que possui maior função estrutural. É formado pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam três moléculas com o mesmo nome. Os linfócitos CD8 reconhecem MHC de classe I. Quando uma célula não apresenta MHC de classe I na superfície, ela é morta pelas células natural killers (NK).
O MHC de classe II está presente nas APCs. A fenda é formada pela cadeia α e pela cadeia β. Apresenta os genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Os linfócitos CD4 reconhecem MHC de classe II.
A expressão de determinados alelos de MHC de classe II em um indivíduo que determina a sua capacidade de gerar resposta para antígenos específicos.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos estão localizados na fenda de ligação ao peptídeo e adjacentes a ela. A fenda do MHC é formada por duas α-hélices e uma lâmina-β pregueada. As α-hélice constituem a parede da fenda e contactam as regiões CDR1 e CDR2 do TCR; a lâmina-β pregueada constitui a base da fenda e é onde há ligação do antígeno. 
Devido à variabilidade dessa região, os diferentes MHCs ligam-se e apresentamdiferentes antígenos. As regiões variáveis
O interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão de MHC de classe I, que são citocinas produzidas na fase inicial da resposta imune inata. O IFN-γ é a principal citocina estimuladora da expressão de MHC de classe II, que pode ser produzida pelas células NK durante a resposta imune inata e pelos linfócitos T ativados por antígenos na resposta imune adaptativa.
CAPÍTULO 8 (DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS E REARRANJO DOS GENES DOS RECEPTORES DE ANTÍGENOS)
· Desenvolvimento de Linfócitos e Rearranjo do Genes dos Receptores de Antígenos
Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores de antígenos) no timo e na medula óssea passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam em linfócitos maduros. Esses linfócitos expressam receptores de antígeno altamente diversos que tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de substancias estranhas. A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que tem duas funções principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes receptores de antígenos.
· Visão geral do desenvolvimento de linfócitos: Eventos de maturação de linfócitos que ocorrem nos órgãos linfóides:
· O comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou T.
· Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea, dão origem aos linfócitos.
· A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem ocorre principalmente na medula óssea e, antes do nascimento, no fígado fetal. Os precursores dos linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida e circulam até o timo, onde completam sua maturação.
· O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas de vários receptores de superfície celular, que induzem reguladores de transcrição específicos que levam um progenitor linfoide comum a assumir, de modo específico, o destino de uma célula B ou uma célula T. No caso de células B em desenvolvimento, o lócus da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em uma configuração inacessível à cromatina, é aberto, de modo que torna-se acessível às proteínas que medeiam o rearranjo e expressão dos genes das Ig. No desenvolvimento de células Tαβ, o lócus do gene β do receptor de células T (TCR) é o primeiro a se tornar disponível.
· A proliferação de células progenitoras e células imaturas comprometidas em estágios iniciais específicos de desenvolvimento.
· Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras proliferam-se, primeiramente, em resposta às citocinas e, posteriormente, em resposta a sinais gerados por um pré-receptor de antígeno, que seleciona as células que rearranjaram de maneira efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antígenos.
· O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão de proteínas dos receptores de antígenos.
· Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única de ligação a antígenos. Em qualquer um dos linfócitos em desenvolvimento, os genes que codificam os diversos receptores de antígeno são gerados pelo rearranjode diferentes segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e junção (J). Diversos receptores de antígenos são gerados e expressos antes de entrar em contato com os antígenos.
· Recombinação V(D)J: O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um gene V, um segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o rearranjo de um desses segmentos, de modo a formar um único éxon V(D)J que codificará para a região variável uma proteína do receptor de antígeno. Nos loci da cadeia leve das Ig e das cadeias α e 
γ do TCR, nas quais faltam segmentos D, um único rearranjo junta um gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, também selecionado aleatoriamente. Os loci das cadeias H das Ig e β e δ do TCR contêm segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo distintos devem ser iniciados separadamente, juntando um primeiro D a um J e, em seguida, um segmento V para ser fundido a um segmento DJ.
· Etapas sequênciais no processo de rearranjo gênico:
· Abertura da cromatina em regiões específicas do cromossomo para tornar os segmentos gênicos de receptores de antígenos acessíveis às enzimas que medeiam a recombinação.
· Dois seguimentos gênicos selecionados devem ser aproximados um do outro, atravessando uma distância cromossômica considerável.
· Quebras são introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras destes dois segmentos;
· Nucleotídeos são acrescentados ou removidos nas extremidades quebradas;
· As extremidades processadas são ligadas para produzir genes receptores de antígenos clonais únicos, porém diversos, que podem ser transcritos de maneira eficiente.
A utilização de diferentes combinações dos segmentos V, D, e J e a adição e remoção de nucleotídeos nas junções contribuem para a diversidade tremenda dos receptores de antígeno. A maior contribuição para a diversidade de receptores de antígeno é feita pela remoção ou adição de nucleotídeos nas junções de segmentos V e D, D e J ou V e J no momento em que esses segmentos são unidos. Devido à diversidade juncional, anticorpos e moléculas do TCR mostram a maior variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira região hipervariável ou CDR3.
· Eventos de seleção que preservam as células que produziram receptores funcionais e eliminam células potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios.
· O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas, denominadas pontos de controle, nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluída de maneira eficaz.
· Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujos TCRs se ligam às próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao passo que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são restritas ao próprio MHC e as células T CD8+ são específicas para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe I e células T CD4+ para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe II. As células T maduras cujos precursores tenham sido selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no timo são capazes de reconhecer antígenos de peptídeos estranhos apresentados pelas mesmas moléculas de MHc próprio em células apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
· Seleção Negativa: É o processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de antígenos (autorreativos) ligam-se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfóides geradores. Esse processo contribui para a manutenção da autotolerância. As células T em desenvolvimento com uma alta afinidade por antígenos próprios são eliminadas por apoptose, um fenômeno conhecido como deleção clonal. Células B imaturas altamente autoreativas podem ser induzidas a realizar mais rearranjos no gene das Ig e, assim, evitar a autoreatividade. Fenômeno conhecido como edição do receptor. Se a edição falha, as células B auto reativas morrem. A seleção negativa de linfócitos imaturos é um mecanismo importante para a manutenção da tolerância a muitos antígenos próprios; isso também é denominado tolerância central porque se desenvolve nos órgãos linfóides centrais (geradores).
· Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente distintas: (B: células foliculares, da zona marginal, B-1) (T: αβ CD4+ e CD8+, células NKT e células γδ).
· Resposta mediada pelos linfócitos B
· Existem dois tipos de respostas:
· T dependente
· T independente
· Memória: Capacidade de uma segunda resposta de maior magnitude erapidez frente a um segundo encontro com um antígeno específico.
· Antigenos T-independentes do tipo I são tidos por aqueles que são reconhecidos pela imunidade inata, ou seja, LPS que independe da especificidade e se liga a Toll 4, e também CPG que são fragmentos bacterianos ligantes de Toll 9. Já os antigenos T-independentes do tipo II são carboidratos (apresentam cadeias repetitivas);
· Respostas humorais T-independentes quando ativadas na ausência de citocinas iniciam apenas a secreção de IgM. Na presença de citocinas podem sofrer troca de classe. A célula que passa a secretar IgG não volta a secretar IgM.
· O linfócito B se forma a partir de progenitores (células indiferenciadas) com o auxílio de células estromais na medula óssea. Sua função é produzir anticorpos. O BCR, anticorpo de membrana, é a molécula que caracteriza o linfócito B.
· Isotipos diferentes de imunoglobulina são expressos na superfície da membrana do linfócito B. O primeiro isotipo sempre a ser expresso na medula óssea é o IgM. Além desse, o linfócito B também expressa outro isotipo de membrana, o IgD, e com isso já tem condições de sair da medula óssea de forma madura.
· Ao sair da medula, o linfócito B tem dois destinos. Pode virar uma célula de memória ou atingir um estágio de plasmócito. O plasmócito é a fase secretora do linfócito B onde ele está produzindo anticorpos. O linfócito B sai da medula em direção aos órgãos linfoides secundários e tecidos.
· Fases da resposta imune humoral: A ativação de célula B é iniciada pelo reconhecimento específico de antígenos por meio de receptores Ig de superfície das células. O antígeno, além de outros estímulos, incluindo células T auxiliares, estimulama proliferação e a diferenciaçãode clones específicos de células B. A progênie do clonepode se diferenciar em plasmócitos secretores de anticorpos, pode sofrer maturação da afinidade ou pode persistir como células de memória. A gigantesca expansão é necessária para manter o mesmo ritmo dos microrganismos que se dividem rapidamente.
· O linfócito B atua como célula apresentadora de antígeno, participa também da supressão de respostas imunes e secreção de anticorpos. Os linfócitos B maduros após a estimulação antigênica povoam os órgãos linfóides periféricos, que são locais onde os linfócitos interagem com antígenos estranhos. O antígeno se liga às imunoglobulinas M e igD de membrana nas células B virgens maduras e as ativa. Algumas células B ativadas começam a produzir outros tipos de anticorpos além da IgM e IgDpelo processo denominado troca de isotipo (classe) de cadeia pesada.
· Maturação de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, células B ativadas produtoras de anticorpos que se ligam a antígenos om afinidade crescente passam a dominar progressivamente a resposta. 
· As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B específicas, processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam as células B. Por isso as proteínas são classificadas como antígenos T-dependentes. O termo linfócito T auxiliar se deve ao fato de as células T estimulam ou auxiliam os linfócitos T a produzir anticorpos.
· A troca de isotipo e a maturação da afinidade são caracteristicamente observadas em respostas imunes humorais T dependentes a antígenos proteicos.
· A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros germinativos, os quais são estruturas geradas em órgãos linfóides, onde ocorrem vários eventos relacionados às respostas imunitárias humorais T-dependentes. Em respostas T-dependentes, os plasmócitos migram dos centros germinativos em órgãos linfóides periféricos, onde são produzidos, para a medula óssea, pode podem viver por muitos anos. Esses plasmócitos de vida longa secretam continuamente anticorpos que proporcionam proteção imediata sempre que um microrganismo que pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivíduo. 
· Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar em células de memória, que sobrevivem em um estado de repouso, sem secretar anticorpos, mas montam respostas rápidas Em encontros posteriores com o antígeno. 
· As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-estimulatórias (por exemplo o par CD28 – B7 (1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo seja básico e com isso consegue armazenar antígenos de forma eficiente e assim apresenta-los. O linfócito B naive não é bom APC quanto as CD pois apresentam poucos MHCs e moléculas co-estimulatórias. O processo de ativação do linfócito B faz com que ele expresse em sua membrana mais MHCs e moléculas co-estimulatórias habilitando-o a ser APC.
· As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada molécula com vários epítopos idênticos) não proteicos com determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, alguns lipídeos e ácidos nucleicos, não requerem a participação de linfócitos T auxiliares antígeno-específicos. São denominados antígenos T-independentes.
· A estrutura do complexo protéico BCR
· As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmáticas curtas e não transduzem sinais gerados após o reconhecimento de antígeno. Os sinas mediados por Ig são transduzidos por duas outras moléculas chamadas Igα e Igβ e estão associadas às Ig de forma não covalente. Essas proteínas contem um motivo ativatório ITAM cada nas suas caudas citoplasmáticas que apresenta resíduos de tirosinas que são alvos de fosforilações mediadas por quinases. A fosforilação dos resíduos de tirosina dos ITAMs aciona todos os eventos de sinalização subseqüentes do BCR. Igα e Igβ são frouxamente ligadas a tirosinoquinases da família Src tais como Lyn, Fyn Blk, que quando fosforilados ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que migra para o núcleo e promove a transcrição de genes relacionados com a ativação da célula B.
· O linfócito B apresenta um correceptor que reconhece fragmentos do complemento covalentemente ligados ao antígeno ou fazem parte dos imunocomplexos contendo o antígeno. Esse receptor aumenta a força de ativação do linfócito B, potencializando em até 10 vezes. O correceptor CD2I reconhece o fragmento do complemento C3d que opsoniza o antígeno, levando a ativação da cascata de PI3K que é um amplificador do BCR. Há outros dois correceptores, o CD19, que é usado como marcador de linfócito B e também o CD81, cuja a sua função não é bem elucidada.
· Os receptores inibitórios do linfócito B apresentam motivo ITIM que recruta fosfatases que geram defosforilações nos resíduos de tirosina que servem como sinal inibitório para a célula. Um receptor inibitório do linfócito B é o FCYRII, que é receptor inibitório que se liga a porção FC de IgG produzida no decorrer da resposta imune.
CAPÍTULO 9 (ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T)
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
O objetivo da ativação é gerar a partir de um pequeníssimo número de linfócitos T virgens com o receptor específico para o antígeno e questão, um grande número de células efetoras funcionais assim como de uma população de células de memória, que sejam capazes de reagir rapidamente em um segundo encontro com esse antígeno.
· APC
As APCs apresentam o complexo peptídeo-MHC às células T através do reconhecimento do complexo pelo TCR (1º sinal) e enviam coestímulos adicionais (2º sinal), necessários para a completa ativação do linfócito T. Esses coestimuladores são moléculas presentes na membrana das APCs. Além disso, secretam citocinas essenciais para que a célula T se torne efetora. Ao ocorrer a apresentação às células T, as APCs recebem sinais desse linfócito que intensificam a sua função de apresentação de antígeno.
Na presença de microorganimos, as APCs aumentam a expressão de MHC de classe II e de coestimuladores, aumentando a eficiência na apresentação de antígenos e elevando a secreção de citocinas. Esses eventos amplificam a capacidade das APCs em ativar a resposta de células T.
· Células dendríticas
· a APC mais profissional por se localizarem estrategicamentenas portas de entrada de patógenos; ter capacidade de migração dos tecidos para as zonas de células T nos órgãos linfoides secundários; apresentar grande densidade de MHC em sua superfície uma vez detectado o antígeno; por apresentar coestímulo; e ter capacidade de manter o pH do fagolisossomo mais básico, permitindo que a degradação do antígeno seja lenta, o que faz com a que a apresentação perdure mais.
Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são capturados por células dendrítica imaturas; os antígenos circulantes são capturados por células dendríticas do baço. Ao reconhecerem um antígeno ligado a um PAMP via receptores PRRs e endocitá-lo, esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo e adentram o MHCIIC, que é um compartimento contendo os MHCs de classe II em formação. Então uma enzima é responsável por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo CLIP na fenda. O HLA-DM possui alta afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao peptídeo CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize novamente, o peptídeo do antígeno liga-se a ele na fenda em uma conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs de classe II contendo o antígeno são levados à superfície das células dendríticas por meio de vacúolos.
Além de expor os MHCs de classe II na superfície, as células dendríticas maduras passam a expressar o receptor de quimiocinas CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e CCL21, produzidas nas zonas de célula T no linfonodo. Desse modo, a célula dendrítica madura migra do tecido para o linfonodo através da linfa pelos vasos linfáticos aferentes. As células T virgens também expressam CCR7, por isso, elas migram para a mesma região do linfonodo através da veia de endotélio alto (HEV), onde estão concentradas as células dendríticas com o antígeno. Isso maximiza a probabilidade do encontro entre a dendrítica com o antígeno e a célula T virgem com o receptor específico para aquele antígeno. Uma vez ocorrido o reconhecimento do antígeno pelo TCR, o receptor CD28 do linfócito T reconhece as moléculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos níveis na célula dendrítica madura, gerando o 2º sinal. Isso leva à completa ativação do linfócito T CD4. As células Th CD4 ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 expresso na célula dendrítica, enviando sinais que aumentam a expressão de B7 na superfície. Essa alça de retroalimentação serve para amplificar a resposta da célula T. As proteínas responsáveis pela transdução do sinal são a CD3, que fazem parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).
OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de rolamento. Ele não recircula para o tecido periférico pois não apresenta as moléculas de adesão. *Na ausência de coestimulação, a célula T entra em um estado de anergia, se tornando não-responsiva.
Apresentação cruzada: ocorre a fusão do fagossomo contendo os antígenos ingeridos com o retículo endoplasmático, e então, esses peptídeos são translocados do RE para o citosol através de vias pouco conhecidas, onde ocorre a degradação dos peptídeos marcados com ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptídeos são bombeados para o retículo endoplasmático através da proteína TAP. No RE há o dobramento de MHC de classe I e nesse processo há interação com os peptídeos. Então, esses MHCs de classe I já ligados ao peptídeo são transportados para a superfície por meio de vesículas do Golgi. Desse modo, as células dendríticas são aptas a ativar linfócitos CD8 virgens via MHC de classe I.
· Macrófagos
Na resposta imune celular, os macrófagos fagocitam o antígenos e o apresentam à célula Th1 efetora. Essa células diferenciadas expressam o CD40L e secretam IFN-ɣ que ativam o macrófago intensificando a ação microbicida dos macrófagos, caracterizando a via clássica de ativação dos macrófagos. Os macrófagos ativados matam os microorganismos fagocitados principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas. Todos esses agentes microbicidas são produzidos dentro do lisossomo. 
Esses macrófagos ativados também estimulam a inflamação por meio da secreção de citocinas e mediadores lipídicos de curta duração.
Os macrófagos ativados pela Th2 contribuem para o remodelamento tecidual e formação de tecido fibroso. Isto pois a IL-4 e IL-13 ativam os macrófagos para expressar enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose (via alternativa). As citocinas da Th2 suprimem a ativação dos macrófagos pela via clássica.
· Células B
Na resposta imune humoral, os linfócitos B internalizam os antígenos e apresentam peptídeos derivados desse antígeno à célula T helper. Essa apresentação é essencial para a produção de anticorpos de dependentes de células Th.
· Respostas funcionais dos linfócitos T
1)
Alterações na expressão de moléculas de superfície
Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a expressão de CD69, que é uma proteína de membrana. Essa proteína é a responsável por reduzir a expressão do receptor S1PR1, que reconhece o gradiente de concentração do lipídio S1P. A consequência disso é que as células T ativadas permanecem tempo suficiente no órgão linfoide para receber os sinais que ativam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. Depois da proliferação, o nível de expressão de CD69 diminui e as células T voltam a expressar altos níveis de S1PR1, permitindo que as células efetoras e de memória saiam dos órgãos linfoides.
Dentro de 24 a 48 horas após a ativação, as células T expressam altos níveis de CD40L que permite que elas executem sua função efetora, que é a de ajudar os macrófagos e células B. Além disso, levam à retroalimentação positiva que amplifica a resposta celular do linfócito T.
Após a ativação, as células T reduzem a expressão de moléculas que o conduzem até os órgãos linfoides, como a L-selectina e o receptor CCR7.
A expressão de CTLA-4 também aumenta no curso de 24 a 48 horas após a ativação do linfócito T. O CTLA-4 é o receptor inibidor do coestimulador B7. O CD28 possui o mesmo ligante, porém, sua afinidade pelo B7 é de 20 a 50 vezes menor, sendo assim, ele se acopla ao B7 apenas quando este se encontra em altos níveis. Uma vez que as APCs não estão mais expostas ao antígeno e os níveis de B7 são diminuídos, o CTLA-4 liga-se ao B7 preferencialmente, levando ao bloqueio do coestímulo.
2)
Secreção de citocinas de IL-2 e expressão do receptor de IL-2 (IL-2R)
Essa citocina é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos linfócitos T CD4. As células que reconhecem o antígeno, produzem IL-2. Ela age nas mesmas células que a produzem e nas células adjacentes, isso garante que as células T específicas para o antígeno sejam as que mais proliferem, caracterizando a expansão clonal.
· Sinapse Imunológica
Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas de superfícies e moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente mobilizadas para o ponto de contato entre essas células e a APC, permitindo um contato estável. Essa região de contato físico é conhecida como sinapse imunológica. As integrinas LFA-1 da superfície da célula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam estabilizando e prolongando o contato entre as duas células através da ligação ao ICAM-1 da APC. Isto ocorre pois a célula T precisa superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo antígeno e da reduzida disponibilidade de moléculas de MHC disponíveis com o antígeno específico. 
A sinapse constitui o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser sustentado por esse número de peptídeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalização eficaz e prolongada da célula T.
· Diferenciação das células T CD4
As citocinas atuam sobre as células T estimuladas pelo antígeno, induzindo a transcrição de genes de citocinas características de algum subtipo. A medida que ocorre a ativação, os genes que codificam as citocinasdo subtipo se tornam mais acessíveis, enquanto os demais genes se tornam mais inacessíveis. Desse modo, essas células se tornam cada vez mais polarizada. 
As citocinas que induzem a diferenciação da células T CD4 em um determinado subtipo são produzidas pelas APCs. O processo de diferenciação das células CD4 é chamado de polarização.
As características que caracterizam o subtipo da células CD4 efetora são as citocinas que produzem:
· Th1: produção de IL-12, IL-18 e IFN-ɣ.
· Th2: produção de IL-4, IL-5 e IL-13.
· Th17: produção de IL-17 e IL-22.
*As células efetoras tendem a sair dos órgãos linfoides e migrar para os sítios de infecção onde estão presentes os microorganismos.
· Células de memória
Algumas células T podem se diferenciar em células de memória. Possuem capacidade de sobreviver por longos períodos em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado e montar respostas mais eficientes e mais rápidas em um segundo encontro com esse antígeno quando comparado às células T virgens, pois as células específicas para esse antígeno já se encontram em maior quantidade. Além disso, as células de memória possuem altos níveis de receptor para IL-7, pois é a citocina mais importante para a sua sobrevivência.
CAPÍTULO 10 (MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR)
· MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR
Os linfócitos T CD8 se proliferam e se diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTL), que apresentam grânulos citotóxicos que podem matar células que expressam peptídeos derivados dos antígenos citosólicos (ex.: peptídeos virais) que são apresentados ligados ao MHC de classe I. Os CTL CD8 matam bactérias intracelulares causando a morte da célula infectada. Quando expostas à células infectadas, elas liberam grânulos com citotoxinas como perforinas e granzimas. A perforina facilita a entrada da granzima na célula-alvo, e a granzima deflagra várias vias de apoptose. A especificidade à células infectadas é possível devido a sinapse imunológica, visto que essas moléculas só são secretadas no contato do CTL e da célula-alvo.
As células Th1 ocorrem em resposta aos microorganismos que ativam macrófagos, células dendríticas e células NK. O IFN-ɣ é a principal citocina de ativação dos macrófagos para matarem os microorganismos fagocitados (via clássica). É produzido pelas células Th1, NK (em resposta ao IL-12) e T CD8 (em resposta ao reconhecimento do antígeno e à produção de IL-12 e IL-18).
As células Th2 ocorrem em resposta a helmintos e alérgenos. Estimula a produção de IgE e ativa os eosinófilos e mastócitos para a eliminação dos helmintos. A IL-4 secretada promove o switch de isotipos da célula B e produção de IgE; a IL-5 secretada ativa eosinófilos para liberarem o conteúdo dos grânulos e destruir os helmintos, porém, também pode lesionar o tecido do hospedeiro; a IL-4 e IL-13 juntas promovem proteção nas barreiras epiteliais e estimulam a ativação de macrófagos pela via alternativa.
As células Th17 ocorrem em resposta a bactérias e fungos. Tem importante papel na infecção intestinal. Tem função silenciadora de Th2. Recruta neutrófilos, que ingerem e matam o microorganismo.
CAPÍTULO 11 (ATIVAÇÃO DA CÉLULA B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS)
· Ativação do Linfócito B no Sistema Imune
· Respostas de anticorpos dependentes de células T-auxiliares a antígenos protéicos
· O antígeno, em sua conformação nativa, intacta, e não processado por APCS é apresentado às células B. A ligação do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos às células B, que iniciam o processo de ativação. O receptor internaliza o antígeno ligado em vesículas endossomais e, se o antígeno for uma proteína ele é processado em peptídeos que podem ser apresentados via molécula MHC classe II na superfície da célula B para o reconhecimento por células T auxiliares. O par de moléculas CD40 (presente no linfócito B) e ligante CD40L (presente no linfócito T auxiliar) fornece sinal para a ativação do linfócito B (induz a proliferação e diferenciação da célula B, inicialmente nos focos extrafoliculares e, depois nos centros germintivos). Citocinas produzidas pelo linfócito T são importantes para a ativação do linfócito B contribuindo para processos de troca de classe.
· A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B é iniciada pelo reconhecimento do mesmo antígeno protéico pelos dois tipos celulares e segue uma sequência precisa de eventos. As células T CD4 imaturas são ativadas pelo antígeno (sob a forma e peptídeos processados) nas zonas das células T por meio da apresentação por células dendríticas e, então, diferenciam-se em células T auxiliares. As células B imaturas são ativadas nos folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação nativa) que foi transportado para lá. 
· As células T auxiliares e as células B ativadas migram em direção uma à outra e interagem nas bordas dos folículos para formar os centros germinativos, nos quais uma resposta de anticorpos mais especializada é montada.
· As células T auxiliares e as células B ativadas pelo antígeno movem-se uma em direção à outra em resposta aos sinais de quimiocinas (CXCR5). A ativação T-dependente de células B nos focos extrafolículares produz anticorpos de baixa afinidade que podem circular e limitar a propagação de uma infecção. A resposta extra-folicular também auxilia na geração de células T auxiliares foliculares (TFH) que migram para o folículo e são necessárias para a formação do centro germinativo. Algumas células B ativadas pelo antígeno no foco extrafolicular também retornam ao folículo, participam na formação do centro germinativo e sofrem alterações que resultam em uma resposta humoral mais potente e de longa duração.
· Os eventos característicos das respostas humorais dependentes de células T auxiliares, incluindo a maturação da afinidade, troca de isotipo, e a geração de plasmócitos e células B de memória de vida longa, ocorrem principalmente em estruturas organizadas denominadas centros germinativos, que são criados dentro dos folículos linfóides durante as respostas imunes T-dependentes. Cada centro germinativo completamente formado contém células derivadas de um único clone, ou de poucos, de células B específicas para o antígeno.
· Na região escura dos centros germinativos ocorre intensa proliferação de células B. A região clara apresenta mais linfócitos e também células dendríticas foliculares que não se assemelham com as convencionais pois não apresentam antígenos via MHC. Elas são especializadas na retenção de antígeno por apresentar imunecomplexos associados. A associação de imunecomplexos leva a ativação do complemento que se fixam na porção FC do anticorpo. As células dendríticas foliculares têm muitos receptores para FC de anticorpo e complemento e com isso retém complexos que contém o antígeno.
· Troca de Isotipo (Classe) da Cadeia Pesada
· Algumas vezes ocorrem trocas de isotipo em células B que se encontram nos focos extracelularesdevido a ação das células T auxiliares extrafoliculares lá presentes; no entanto, isso ocorre com mais freqüência em centros germinativos, sob a influencia das TFH. A habilidade das células B de produzir diferentes isotipos de anticorpos proporciona uma notável plasticidade nas respostas imunes humorais por meio da geração de anticorpos que exercem funções efetoras distintas e estão envolvidos na defesa contra diferentes tipos de agentes infecciosos.
· As células T auxiliares foliculares produzem IL-21 que induz a ativação e troca de classe do linfócito B. Citocinas produzidas por TFH, associadas a IL-21 induzem a troca de classe que ocorre na zona clara: IFN-γ induz a troca para a classe IgG e a IL-4 induz a troca para IgE. A mudança para IgA é estimulada pelo fator transformante de crescimento-β.
· Ordem dos Isotipos nas trocas de classe: IgM – IgG3 – IgG1 –IgG2b – IgG2a – IgE – IgA.
· Maturação de Afinidade é o processo que conduz a um aumento da afinidade de anticorpos a um determinado antígeno, conforme progride a resposta humoral T-dependente e é o resultado da mutação somática dos genes Ig seguida pela