Aula 12- Diuréticos

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Diuréticos 
Os diuréticos são medicamentos que aumentam o volume de urina, que é ocasionado pelo aumento da excreção de eletrólitos, dentre eles destacam-se o sódio, o potássio, o cloreto, entre outros. Essa excreção de sódio aumenta o volume de urina por aumentar a chegada de água nos túbulos renais, e consequentemente reduzir a volemia.
Os diuréticos são medicamentos que podem ser utilizados para tratar diversas patologias, dentre elas a Hipertensão Arterial Sistêmica, a insuficiência cardíaca, insuficiência renal e outros tipos de edema.
 De maneira em geral, os diuréticos são utilizados para reduzir as complicações ocasionadas pela hipertensão arterial sistêmica e eles normalizam o volume circulante praticamente depois de 4 a 6 semanas de uso em média, e consequentemente a resistência vascular periférica estará diminuída. É por esse motivo que os diuréticos reduzem a pressão arterial e diminuem a morbimortalidade causada pela hipertensão arterial sistêmica. 
Os diuréticos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química, e principalmente de acordo com o local no néfron onde ele atua. Podemos classificá-los em:
· Diuréticos que atuam no Túbulo Constorcido Proximal, destacando a cetazolamida
· Diuréticos que atuam na Alça de Henle, o principal deles é a furosemida
· Diuréticos que atuam no Túbulo Contorcido Distal, o principal é a hidroclorotiazida
· Diuréticos que atuam no Ducto Coletor, como a espironolactona e amiloida
 
Diuréticos que atuam no Túbulo Contorcido Proximal
Os fármacos dessa classe podem ser chamados de Inibidores da Anidrase Carbônica (IACs). Os principais medicamentos que representam essa classe são a Acetazolamida e a Benzolamida. No Brasil, o inibidor de anidrase carbônica disponível é a acetazolamida.
Acetazolamida
A acetazolamida é o medicamento que pode ser usado por via oral, mas também pode ser administrado em forma de colírios para o tratamento de glaucoma.
Mecanismo de ação: representação da célula tubular renal 
A anidrase carbônica é uma enzima presente na célula tubular e tem a capacidade de catalisar a formação de acido carbônico a anidrase carbônica pega o CO2, junta com a água (H2O) e aumenta a formação de acido carbônico (H2CO3). Esse ácido carbônico no interior da célula tubular será dissociado em HCO3- e H+. 
Na membrana da célula tubular existe um trocador de sódio e prótons, portanto se os prótons estão sendo formados no interior da célula, eles irão passar para a luz do túbulo renal (meio externo) e um íon sódio que estava na urina, será trocado por um próton (passa para o meio intracelular). Então o próton passa para a luz do túbulo e o sódio volta para o interior da celular esse sódio irá reagir com o HCO3- que foi formado a partir da dissociação do ácido carbônico (H2CO3) e ocorre a formação de bicarbonato de sódio (NAHCO3) será reabsorvido e atingirá a corrente sanguínea. 
Isso quer dizer que a anidrase carbônica é importante para a formação de bicarbonato de sódio e para a reabsorção dessa substância para a corrente sanguínea, portanto podemos dizer que a anidrase carbônica é responsável pela reabsorção de bicarbonato e pelo aumento da volemia. Sendo assim, se um medicamento é inibidor da anidrase carbônica, ele irá inibir a formação do bicarbonato de sódio, diminuindo a sua reabsorção e consequentemente, diminuindo a volemia. 
Os inibidores de anidrase carbônica atuam no túbulo contorcido proximal, que é uma região do néfron pouco responsável pela reabsorção de íons, o principal produto que é reabsorvido pelo túbulo contorsido proximal é o bicarbonato. Existem outras regiões do néfron que são também responsáveis pela reabsorção desses íons, como por exemplo o sódio. Isso quer dizer que os inibidores de anidrase carbônica podem reduzir a volemia, porém a sua potência diurética é baixa, pois eles atuam apenas no túbulo contorcido proximal e existem outras regiões do néfron que irão reabsorver esses íons. 
Os inibidores de anidrase carbônica podem ser utilizados para tratar glaucoma (Acetazolamida existe na forma de colírio) a anidrase carbônica existe em outras regiões do nosso organismo além do néfron e, consequentemente, se existe anidrase carbônica no olho e a acetazolamida inibe essa enzima, inibindo a formação de bicarbonato e diminui a formação do humor aquoso, o que diminui a pressão intra-ocular, que é o problema do paciente que possui glaucoma. 
Os inibidores de anidrose carbônica, por diminuírem a reabsorção de bicarbonato de sódio, reduzem a alcalose sanguínea pacientes com alcalose sanguínea podem utilizar inibidores de anidrase carbônica, pois a tendência é que esse medicamento aumente a excreção do bicarbonato de sódio, promovendo uma acidose, causando um aumento do PH urinário e diminuição do PH sanguíneo (reduz a alcalose). São pouco utilizados para o tratamento de hipertensão e edemas por terem uma potência baixa.
Diuréticos que atuam na Alça de Henle
Dentre as classes de diuréticos que existem na clinica, os que atuam na alça de Henle são considerados os mais potentes. Entre eles destaca-se a Furosemida, conhecida comercialmente como Lasix.
Esses diuréticos são considerados mais potentes, pois:
1) A alça de Henle é uma região do néfron que é altamente importante para a reabsorção de sódio Se o diurético atua nessa região, ele impede a reabsorção do sódio numa região importante, pois quase 40% do sódio que é reabsorvido nos rins é reabsorvido na alça de henle, então vamos bloquear a reabsorção desse íon. 
2) Os diuréticos de alça também tem capacidade de atuarem no túbulo contorcido proximal Os diuréticos de alça são medicamentos que atuam na alça ascendente espessa da alça de Henle e inibem uma grande quantidade de sódio sendo reabsorvido, mas além disso, existem uma pequena parcela dos diuréticos de alça que podem atuar também no túbulo contorcido proximal, tendo um mecanismo de ação duplo, são medicamentos que podem atuar em diferentes regiões do néfron, mas o seu mecanismo de ação principal é na alça de Henle.
Esses diuréticos agem bloqueando o co-transportador de sódio, cloreto e potássio Na alça ascendente espessa existe um co-transportador (transporta os íons na mesma direção) de sódio, cloreto e potássio. Os diuréticos de alça se ligam nos sítios de ligação do cloreto nesse transportador e impede a reabsorção desses 3 íons, então podemos dizer que os diuréticos de alça além de bloquearem a reabsorção de sódio, bloqueiam a reabsorção de potássio e de cloreto, podendo causar hiponatremia e hipocalemia (devem ser monitorados), pois essa queda de potássio pode ocasionar efeitos colaterais para o paciente, um deles é o aparecimento de câimbra. 
Os diuréticos de alça são fármacos muito potentes e existem 3 mecanismos que justificam:
1) Atuam na própria alça 
2) Atuam no túbulo contorcido proximal
3) A furosemida age na alça de Henle, impedindo a reabsorção de sódio, potássio e cloreto e muitas vezes, as próximas regiões do néfron (túbulo contorcido distal e ducto coletor) tentam contrabalancear essa falta de reabsorção de sódio que acontece anteriormente, porém a inibição da reabsorção de sódio na alça de Henle é tão intensa que o túbulo contorcido distal e o ducto coletor não conseguem compensar isso, então não conseguem aumentar a reabsorção de sódio na mesma proporção em que foi inibida a reabsorção na alça.
Quando os diuréticos de alça chegam na corrente sanguínea, utilizados por via oral, eles se ligam altamente às proteínas plasmáticas isso é uma característica conhecida da furosemida: alta ligação a proteínas plasmáticas. Isso quer dizer que esses medicamentos tem uma dificuldade de chegar no túbulo renal por filtração glomerular, pois para passar pelo filtro do glomérulo, o medicamento precisa ter um baixo peso molecular. 
Se a furosemida se liga muito às proteínas plasmáticas, por exemplo a albumina que tem um alto peso molecular, significa que esse medicamento terá dificuldade de passar para o túbulo renal por filtração glomerular e terá que passar por secreção tubularcom a ajuda de transportadores. O medicamento precisa passar para o túbulo renal pois a sua região de ação é dentro do túbulo, na alça de henle.
 Alguns pacientes, principalmente os que possuem insuficiência renal, podem ter acúmulo de substâncias na corrente sanguínea, como por exemplo o ácido úrico que é considerado um ácido orgânico.
 Esse ácido úrico também utiliza do mesmo transportador que a furosemida para a secreção tubular, pois a furosemida é um fármaco de caráter ácido Quando o paciente tem um acúmulo de acido úrico na corrente sanguínea, a furosemida compete com o ácido úrico pelo processo de secreção tubular e ganha essa competição, então a furosemida será secretada, passando para o túbulo renal. Enquanto isso, o acido úrico permanece na corrente sanguínea e aumenta ainda mais os seus níveis, podendo se acumular nas articulações e ocasionar um processo inflamatório, por isso os pacientes se queixam de quadros de gota ao utilizarem diuréticos de alça, devido ao acúmulo de acido úrico no organismo.
O uso contínuo de diuréticos de alça ou em altas doses de furosemida, por exemplo, principalmente em pacientes que utilizam por períodos de tempo prolongados, pode começar a apresentar uma redução da resposta do diurético de alça, apresentando tolerância, ou seja, a dose utilizada já não é mais suficiente para produzir a ação diurética necessária. Isso acontece por 2 mecanismos diferentes:
1) O próprio mecanismo de ação da furosemida tende, com o tempo, a diminuir a sua ação A furosemida é um medicamento que diminui a volemia, então ela mesma reduz a chegada da própria furosemida aos néfrons, com isso, a medida que o paciente reduz a volemia, a quantidade de furosemida que chega nos rins tende a ser menor.
2) Com o uso crônico de diuréticos de alça, as células do túbulo contorcido distal podem começar a aumentar o seu volume, tendo uma hipertrofia e começando a trabalhar mais, aumentando a reabsorção de sódio. Então os diuréticos de alça podem aumentar a atividade dessas células e o sódio começa a ser mais reabsorvido.
Quando a resposta aos diuréticos de alça reduz, é necessário aumentar a dose do medicamento para manter o seu efeito farmacológico ou, associar ao diurético de alça um diurético tiazídico que atua no túbulo contorcido distal, isso tende a melhorar a atividade do diurético de alça.
Os diuréticos de alça são amplamente utilizados para tratamento de pacientes que possuem edema e insuficiência cardíaca.
Não são fármacos usados como primeira escolha para o tratamento de pacientes com hipertensão arterial, pois como o diurético de alça tem grande capacidade de causar hipopotassemia e a hipertensão arterial é uma doença crônica, um paciente não pode usar um medicamento que causa uma série de efeitos colaterais (devido a excessiva excreção de potássio). É por esse motivo não é interessante que seja usado como primeira escolha para hipertensão, deve ser dada preferência para diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal em doses baixas para pacientes com HAS, pois são considerados mais suaves e o tempo de atuação dos diuréticos no túbulo contorcido distal é maior. 
Os diuréticos de alça são medicamentos interessantes para serem utilizados em pacientes que possuem taxa de filtração glomerular menor que 30 ml/min. 
Diuréticos Osmóticos
Destaca-se o medicamento chamado de Manitol
É considerado um soluto não reabsorvivel paciente que vai realizar uma cirurgia por traumatismo crânio-encefálico ou tem um edema cerebral ,para facilitar o procedimento, durante a cirurgia ou no pré-cirúrgico é feita a infusão venosa de manitol nesse paciente, pois o Manitol quando atinge a corrente sanguínea, ele passa para os túbulos renais através da filtração glomerular (manitol correndo no sangue chega no túbulo renal sofre filtração glomerular passa para dentro do túbulo renal onde não sofre reabsorção então não volta para a corrente sanguínea). O Manitol não é reabsorvivel, e como é um soluto, ele aumenta a osmolaridade da urina, aumentando a chegada de água para o túbulo renal, aumentando a quantidade de urina, promovendo uma diurese osmótica, parecido com um paciente que possui hiperglicemia.
Esse manitol permanece na alça de Henle, principalmente na alça fina (estreita), e tem um local de ação diferente dos diuréticos de alça. 
O Manitol aumenta a quantidade de urina e consequentemente diminui a volemia É por esse motivo que o manitol é um medicamento interessante para ser utilizado em pacientes que tem edema, tanto edema cerebral como em pacientes com traumatismo crânio-encefálico ou com tumor no SNC, e também em cirurgias oftalmológicas, para diminuir a pressão intra-ocular do paciente e facilitar o procedimento cirúrgico.
O manitol é um medicamento que possui uma meia vida de eliminação curta em pacientes que possuem a função renal adequada, pois eles conseguem eliminar o manitol com facilidade em um rápido período de tempo. Porém, se o paciente apresentar problemas renais, esse manitol pode se acumular no organismo e a meia vida de eliminação pode se prolongar em mais de 10x. 
Diuréticos que atuam no Túbulo Contorcido Distal (diuréticos Tiazídicos)
É a principal classe quando se trata de tratamento da hipertensão. Os principais exemplos são a Hidroclorotiazida e a Clortalidona, sendo que a Hidroclorotiazida é muito utilizada clinicamente.
Os diuréticos tiazídicos são fármacos que, se utilizados por via oral, atingem a corrente sanguínea e passam para o túbulo renal através de secreção tubular, então pode ocorrer também a competição com o ácido úrico pelo sítio de ligação no transportar, pois os diuréticos tiazidicos também são medicamentos ácidos, podendo levar ao acúmulo de ácido úrico no organismo.
 O diurético tiazídico ganha a competição e passa para o túbulo renal, onde vai chegar no seu local de ação, que é no túbulo contorcido distal, onde o medicamento bloqueia o co-transporte de sódio e cloreto no túbulo contorcido distal O diurético tiazídico se liga no sitio de ligação do cloreto e impede a reabsorção de cloreto e sódio, impedindo apenas o co-transporte de sódio e cloreto, não interferindo na reabsorção do potássio.
Isso quer dizer que os diuréticos tiazidicos diminuem a natremia, mas quase não influenciam na concentração de potássio na corrente sanguínea Esse é o motivo pelo qual esses medicamentos são utilizados em larga escala para pacientes que possuem doenças crônicas como HAS, pois as complicações causadas para o paciente são menores que os diuréticos de alça. 
Os diuréticos tiazídicos não são potentes como os diuréticos de alça, pois o túbulo contorcido distal tem uma importância menor na reabsorção de sódio que a alça de henle, pois 35% da reabsorção de sódio do túbulo renal é feita na alça de henle. Apenas 5%, em média, do sódio que é reabsorvido no néfron, é reabsorvido no túbulo contorcido distal, então a sua potência é menor que a de um diurético de alça. Mesmo essa potencia sendo menor, quando utilizado diariamente, ela é capaz de diminuir a volemia e as complicações causadas pela hipertensão arterial, como complicações cardiovasculares. 
Os diuréticos tiazídicos não são interessantes e não devem ser usados para pacientes que possuem uma taxa de filtração glomerular menor que 30 mg/min. 
Diuréticos que atuam no Ducto Coletor (poupadores de potássio)
Dentro dos poupadores de potássio, destaca-se a Espironolactona, Eplerenona, Amilorida e o Triantereno.
O mecanismo de ação diurético da Espironolactona e da Eplerenona é diferente do mecanismo de ação da Amilorida e do Triantereno. 
A Espironolactona e a Eplerenona tem como mecanismo de ação o bloqueio dos receptores de aldosterona do ducto coletor A aldosterona, ao se ligar no ducto coletor, aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio, portanto se bloquearmos o receptor de aldosterona, inibimos a reabsorção de sódio e inibimos a secreção de potássio. É por esse motivo que são chamados de poupadores de potássio.
Nenhum diurético que atua no ducto coletor é considerado potente, pelo contrário, são consideradospouco potentes, pois a reabsorção de sódio no ducto coletor é baixa, numa média de 2 a 3% do sódio reabsorvido no néfron. 
A Espironolactona é um medicamento antigo ainda bastante utilizado na clinica, mas o seu uso clínico está cada vez mais reduzido, pois é um medicamento que produz alguns efeitos colaterais devido a falta de seletividade para o receptor de aldosterona além de se ligar no receptor de aldosterona, a espironolactona também pode se ligar em receptores de hormônios que tem uma semelhança estrutural com a aldosterona. Por exemplo, a Espironolactona pode se ligar nos receptores de progesterona, e os pacientes podem apresentar efeitos colaterais de cunho sexual, como por exemplo ginecomastia. 
Esse é um dos motivos pelo qual pacientes do sexo masculino tendem a ter uma redução da adesão ao tratamento com a Espironolactona, devido ao crescimento das mamas. É por isso que surgiu no mercado a Eplerenona, que é um fármaco com o mesmo mecanismo de ação da Espironolactona, porém ela tem maior seletividade para os receptores de aldosterona, produzindo menos efeitos colaterais. 
A Espironolactona é um medicamento que possui meia vida de eliminação curta, não ultrapassando uma hora e meia, porém, ao ser metabolizada no fígado, a Espironolactona gera um metabólito ativo chamado de canrenona é um metabólito que também inibe a reabsorção de sódio no ducto coletor, por isso essa canrenona também tem atividade farmacológica. A meia vida de eliminação da canrenona é de 16 horas, o que justifica a redução do numero de tomadas de Espironolactona diários.
A Eplerenona é um medicamento mais novo e tem um mecanismo de ação mais interessante por reduzir os efeitos colaterais, mas a sua meia de eliminação é mais curta, pois não produz metabólitos ativos durante a sua biotransformação.
Nem a Amilorida nem o Triantereno bloqueiam receptores de aldosterona no ducto coletor. São medicamentos capazes de bloquearem os canais de sódio presentes no ducto coletor, que fazem um anti-port, ou seja, um contra-transporteEsse canal de sódio faz reabsorção de sódio e secreção de potássio, então ao bloquear esses canais, não haverá reabsorção de sódio e nem secreção de potássio. A Amilorida ainda é mais utilizada que o Triantereno
A Amilorida e o Triantereno tem uma diferença farmacocinética A amilorida não depende do fígado para ser biotransformada, ela é eliminada de maneira inalterada pelos rins, não sofrendo biotransformação, portanto deve-se ter cuidado com pacientes que possuem problemas renais, pois esse medicamento depende totalmente do rim para ser excretado. O Triantereno depende do fígado para ser metabolizado.
Moduretic e Iguassina o Moduretic é uma associação entre Hidroclorotiazida e Amilorida. Os diuréticos poupadores de potássio são pouco eficazes, e por isso são usados em associação com outros diuréticos para potencialização do efeito, ambos se ajudam. Além disso, os diuréticos poupadores de potássio podem ser associados com diuréticos de alça, para reduzir a excreção de potássio, pois os diuréticos de alça são grandes causadores de hipopotassemia.
Raramente um paciente utilizará um diurético poupador de potássio isoladamente para o tratamento de uma doença cardiovascular.
Um cuidado especial deve ser tomado para pacientes que utilizam outros medicamentos que causam hiperpotassemia se o paciente utiliza um inibidor de ECA, que inibe a síntese de angiotensina II e a secreção de aldosterona, é capaz de causar uma hiperpotassemia e, se associarmos com um diurético poupador de potássio, o paciente pode ter uma elevação brusca dos níveis de potássio no organismo. 
Os diuréticos, de maneira em geral, podem produzir uma série de efeitos colaterais, sem uma classe específica Os diuréticos podem causar fraqueza, câimbra, hipovolemia e alguns pacientes apresentam disfunções eréteis. Em questões metabólicas, o principal efeito colateral é a hipopotassemia, com exceção dos diuréticos poupadores de potássio, que podem ser acompanhadas com a redução de outros íons, como a redução de magnésio.
Essa redução de potássio e magnésio, causada por outros grupos de diuréticos, que não são os poupadores de potássio, podem produzir quadros de arritmias ventriculares e extra-sístoles.
Os diuréticos também podem provocar intolerância à glicose, e isso acontece por diminuição da liberação de insulina. Então os diuréticos de maneira em geral aumentam o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, além de aumentarem o acido úrico. No entanto, as conseqüências do aumento do acido úrico não são observadas em todos os pacientes, são observadas principalmente naqueles que possuem pré-disposição a crises de gota. 
Os diuréticos, quando utilizados em doses baixas de maneira crônica, tendem a ter uma redução desses efeitos colaterais, então devemos evitar utilizar altas doses dos diuréticos, pois baixas doses mantém uma eficácia anti-hipertensiva e diminui o aparecimento de efeitos colaterais. 
Quando associamos classes de diuréticos, reduzimos as suas doses, isso contribui também para a redução dos efeitos colaterais. 
A Amilorida, Espironolactona e a Eplerenona são medicamentos que podem causar hiperpotassemia, principalmente em pacientes que possuem uma disfunção renal, onde esse potássio terá uma dificuldade para ser excretado.