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Fármacos Antidepressivos e Lítio Graduação em Enfermagem Prof. Me. Laércio Deleon de Melo Centro Universitário Estácio Juiz de Fora 03/09/2019 1 CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS DEPRESSIVOS DEPRESSÃO: predomínio anormal de tristeza, com perda do interesse por atividades anteriormente consideradas prazerosas. CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS DE HUMOR Tipos de depressão Reativa ou secundária Menor ou Distimia Maior ou unipolar Melancólica ou endógena Atípica Sazonal Psicótica Psicose puerperal 03/09/2019 4 03/09/2019 5 Neurotransmissores do SNC Antidepressivos: produzem aumento na concentração de neurotransmissores na fenda sináptica através da inibição do metabolismo, bloqueio de recaptura neuronal ou atuação em receptores pré- sinápticos. 03/09/2019 6 Agentes antidepressivos Antidepressivos Heterocíclicos: tricíclicos (ADT’s) e tetracíclicos Agentes de 2° e 3° geração Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina - 5HT (ISRS) Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO) Antidepressivos atípicos 03/09/2019 7 Antidepressivos Heterocíclicos ADT’s - Tricíclicos: possuem núcleo com três anéis. Semelhantes a anti-histamínicos de primeira geração: fenotiazina. Dois grandes grupos: Aminas terciárias: amitriptilina, imipramina, trimipramina e doxepina; Aminas secundárias: nortriptilina, desmetilimipramina, e protriptilina. Tetracíclicos: maprotilina e amoxapina. 03/09/2019 8 Antidepressivos Tricíclicos (ADT’s) MECANISMO DE AÇÃO: Nível pré-sináptico: bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Bloqueio de receptores: muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos tipos 1, α2 e β-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e raramentes dopaminérgicos. Aumento na eficiência da transmissão monoaminérgica (GABAérgica): envolvendo os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico através do aumento na concentração sináptica de NE e 5-HT por bloqueio de recaptura. 03/09/2019 9 Antidepressivos Tricíclicos (ADT’s) 03/09/2019 10 Antidepressivos Tricíclicos (ADT’s) Imipramina Desipramina Clomipramina Amitriptilina Nortriptilina Doxepina Maprotilina Inibição mista de recaptura de 5-HT/NE Antidepressivos 03/09/2019 12 Antidepressivos Tricíclicos (ADT’s) FARMACOCINÉTICA Baixa biodisponibilidade. Alto volume de distribuição. Metabolismo: abertura do anel tricíclico. Alguns formam metabólitos ativos. 03/09/2019 13 Antidepressivos Tricíclicos (ADT’s) FARMACOCINÉTICA Absorção: TGI - metabolizados de 55-80% pelo metabolismo de primeira passagem (sistema porta-hepático). Pico plasmático: atingido entre 1 a 3h. Vida média de eliminação: variável (ex: imipramina de 4 a 34h, amitriptilina de 10 a 46h, clomipramina de 17 a 37h e nortriptilina de 13 a 88h) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. Sexo: variação entre homens e mulheres. A concentração diminui pré- menstruação. Gestação: devem ser evitados no 1° trimestre. Lactantes: preferencialmente imipramina, amitriptilina, nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meia-vida longa. 03/09/2019 14 Agentes de 2° e 3° geração Introduzidos entre 1980 e 2005. Podem ter o anel tricíclico ou não. Venlafaxina, mirtazapina e duloxetina são representantes dessa classe. Farmacocinética Semelhantes ao ADT’s. Venlafaxina tem meia vida curta. Iniciados com mais de uma dose ao dia. Apresentações de liberação prolongada podem ser administradas em dose única. 03/09/2019 15 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina 03/09/2019 16 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Fluoxetina: principal representante. Pouca reação autonômica. Estrutura totalmente diferentes dos tricíclicos 03/09/2019 17 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) FARMACOCINÉTICA – 5HT Alguns possuem meia vida longa Fluoxetina Citalopram A fluoxetina forma metabólito ativo Norfluoxetina que tem meia vida de 7 a 9 dias. Existem alguns que são administrados 1 vez por semana. Sertralina e paroxetina: possuem farmacocinética semelhante aos ADT’s. 03/09/2019 18 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) 03/09/2019 19 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Principais efeitos colaterais: Gastrintestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia; Psiquiátricos: agitação, ansiedade, insônia, ciclagem para mania, nervosismo, alterações do sono e fadiga; Neurológicos: tremores e efeitos extrapiramidais; Perda ou ganho de peso; Disfunções sexuais; Reações dermatológicas. Manter dieta pobre em alimentos ricos em triptofano. 03/09/2019 20 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Alimentos ricos em triptofano: 03/09/2019 21 Inibidores da Monoamina Oxidade (IMAO) MAO: responsável pela degradação de neurotransmissores - (tipos: A e B): envolvidos no metabolismo: NE, 5-HT e DA. Inibidores seletivos da MAO-B: Selegilina (tratamento depressão maior e Parkinson). Farmacocinética: Inibidores da MAO – ação irreversível. Alta biodisponibilidade: boa absorção pelo TGI e biotransformação hepática. Início de ação: entre 7 a 10 dias com doses apropriadas. Efeitos: perduram de 1 a 3 semanas após a interrupção do fármaco. 03/09/2019 22 Inibidores da Monoamina Oxidade (IMAO) Seletivos e Irreversíveis Clorgilina (MAO-A) Seletivos e Reversíveis Brofaromina Moclobemida Toloxatona Bfloxatona Não seletivos e Irreversíveis Iproniazida Isocarboxazida Tranilcipromina Fenelzina 03/09/2019 23 Inibidores da Monoamina Oxidade (IMAO) Efeitos colaterais mais frequentes: Hipotensão ortostática grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar; podem ocorrer quedas); Dividir ou reduzir as doses quando necessário. Interação medicamentosa - sintomas da crise hipertensiva: cefaleia intensa, palpitações, precordialgia, midríase, taquicardia ou bradicardia, fotossensibilidade, sudorese, febre ou sensação de frio, pele viscosa, náusea ou vômitos e rigidez de nuca. É necessário adotar dieta pobre em tiramina, aminoácido precursor de catecolaminas. 03/09/2019 24 Inibidores da Monoamina Oxidade (IMAO) Alimentos ricos em tiramina: 03/09/2019 25 Outros Antidepressivos – Atípicos Inibidores seletivos de recaptura de 5- HT/NE (ISRSN) • Venlafaxina • Duloxetina Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA) • Nefazodona • Trazodona Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS) • Tianeptina Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN) • Reboxetina • Viloxazina Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) • Amineptina • Bupropion • Minaprina Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores • Mianserina • Mirtazapina 03/09/2019 26 Principais representantes Antidepressivos Farmacologia Clínica INDICAÇÕES CLÍNICAS: Depressão: humor deprimido; perda do interesse pelas atividades da vida; diagnóstico incerto. Transtorno bipolar (maniaco-depressivo): precisa ser tratado - alta incidência de suicídio - usa-se antidepressivos tradicionais. Transtorno de ansiedade: pânico, ansiedade generalizada e fobia social: imipramina apresenta boa resposta. ISRS: menores efeitos colaterais: efeito notório entre 6-8 semanas. BDZ’s: são preferíveis apesar do risco de dependência física com o uso prolongado. Farmacologia Clínica INDICAÇÕES CLÍNICAS: Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC): ISRS são mais indicados. Alguns inibidores mistos podem ser utilizado: cormipramina. Enurese noturna: podem ser utilizados, porémos efeitos cardiovasculares limitam seu uso e são necessárias altas doses para um bom efeito. Dor crônica: sem origem definida - agem diretamente sobre a via da dor. Tratam efeitos depressivos secundários à dor: venlafaxina e doloxetina tem ação analgésica. Farmacologia Clínica OUTRAS INDICAÇÕES CLÍNICAS: Transtornos alimentares: Fluoxetina e Sibutramina Bulemia. TPM. TDA. Farmacologia Clínica ESCOLHA DO FÁRMACO Avaliar efeitos adversos: Risco de sedação; Efeitos anticolinérgicos: taquicardia, tremores, sudorese e boca seca. ADT X ISRS: avaliar preço e efeitos adversos. Inibidores da MAO: última escolha para pacientes que não responderam a outros tratamentos (ADT X ISRS). Farmacologia Clínica INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Farmacocinética Maiores efeitos antidepressivos: desmipramina e nortriptilina (inibidores do citocromo P450). Farmacodinâmica Efeitos sedativos intensificados. Contraposição de efeitos de anti-hipertensivos. IMAO + alimentos ricos em tiramina: efeitos na atividade simpática. ISRS + alimentos ricos em triptofano: síndrome serotoninérgica (hipertermia + rigidez muscular + alterações nos SSVV). Carbonato de lítio Usado há mais de 5 décadas na psiquiatria. Tratamento do transtorno bipolar: ajuda no controle da doença: No tratamento do episódio agudo de mania ou depressão; Seu uso contínuo ao longo dos anos evita que novos episódios de mania, hipomania, mistos ou depressão ocorram, pois o risco de recaídas sem tratamento é muito elevado; Previne o comportamento de suicídio, já que o risco de tentar o suicídio e de suicidar-se é considerável; Estabiliza o humor, prevenindo os prejuízos psicológicos, sociais e físicos ocasionados pelos episódios da doença. Carbonato de lítio Mecanismo de ação: ocorre basicamente a nível intracelular, sobre as vias de transdução de sinal genético. Requer avaliação laboratorial: função renal, tireoidiana, enzimas cardíacas e componentes sanguíneos. Carbonato de lítio Ajuste constante da dose: A dose de lítio necessária para manter um nível sérico terapêutico (0,5 a 1,2mEq/L) depende da idade, peso, medicações em uso e condições clinicas associadas. Estatísticas: tratamento de pacientes com TAB com o uso de lítio diminui 5vzs o risco de suicídio e em 10vzs o risco de tentativas de suicídio. Efeitos colaterais: aumento do peso; distúrbios do TGI; alterações da função sexual e renal; sonolência, fadiga, lentidão motora, fraqueza muscular, tonturas, tremores, alterações cognitivas, etc. 03/09/2019 35 Norepinefrina Tratamento não farmacológico 03/09/2019 39 Fármacos Antipsicóticos Graduação em Enfermagem Prof. Me. Laércio Deleon de Melo Centro Universitário Estácio Juiz de Fora 03/09/2019 40 03/09/2019 41 Psicoses CARACTERÍSTICAS: ocorre alterações sob o pensamento, comportamento somados a presença de alucinações e delírios. Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas e/ou doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reações alérgicas, demências, etc). Não orgânicas: afetivas como ansiedade, depressão, mania, esquizofrênicas. 03/09/2019 42 Antipsicóticos 03/09/2019 43 Antipsicóticos Inicialmente batizados: “Tranquilizantes Maiores” (oposição aos BDZ’s - “Tranquilizantes Menores”). Denominações atuais: neurolépticos, drogas antiesquizofrenicas ou tranquilizantes maiores. Mecanismo: tratamento dos sintomas positivos e negativos das psicoses. Ação nos receptores: dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT2. 03/09/2019 44 Antipsicóticos: indicações clínicas INDICAÇÕES CLÍNICAS: Alzheimer, Parkinson e Psicoses: distúrbios de comportamento. Esquizofrenia: episódios agudos, tratamento e prevenção de recaídas; Episódios agudos de mania com sintomas psicóticos ou agitação, depressões psicóticas, em associação com antidepressivos e no TB; Comportamento de violência impulsiva; Episódios psicóticos breves e/ou psicoses induzidas por drogas, cerebrais ou orgânicas; Controle da agitação e da agressividade em pacientes com retardo mental ou demência; 03/09/2019 45 Agentes Antipsicóticos - antagonistas 1° GERAÇÃO – Típicos, tradicionais ou convencionais: bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 2° GERAÇÃO – Atípicos: bloqueiam os receptores dopaminérgicos D2 e os receptores serotoninérgicos 5HT2A Mecanismo de ação: determina perfis distintos de efeitos terapêuticos e efeitos colaterais. 03/09/2019 46 Agentes Antipsicóticos - Típicos 03/09/2019 47 Agentes Antipsicóticos - Típicos Protótipos Classificação Fenotiazinas Piperidina Alifáticas Piperazina Butirofenonas Tioxantina Dibenzoxazepinas Dihidroindolonas Clorpromazina Haloperidol Loxapina Flufenazina Perfenazina tioridazina Mesoridazina Pimozide Tiotixene Molindona 03/09/2019 48 Dopamina no SNC – Principais vias via cortico-mesolímbica . MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL: ligada ao comportamento Efeitos terapêuticos estão associados ao bloqueio de receptores dopaminérgicos da via mesolímbica. 03/09/2019 49 Antagonista D2 no Sistema Mesolímbico . Melhora dos sintomas positivos SINTOMAS POSITIVOS • Delírios • Alucinações • Incoerência do pensamento • Alterações afetivas • Alterações psicomotoras 03/09/2019 50 Antagonista D2 no Sistema Mesocortical . Piora dos sintomas negativos SINTOMAS NEGATIVOS • Embotamento afetivo • Pobreza do conteúdo do discurso • Empobrecimento funcional • Distractibilidade • Isolamento social 03/09/2019 51 Antagonistas D2 . Sintomas Extrapiramidais (SEP) Distônias agudas: nas primeiras 48h - movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca e língua; Parkinsonismo: desenvolvimento gradual (dias a semanas) - tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular; Acatisia: inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão; Discinesia tardia: após o uso crônico. 03/09/2019 52 Antipsicóticos - antagonistas D2 . Efeitos Adversos Síndrome extrapiramidal aguda: tremor e rigidez (parkinsonismo farmacológico); Acinesia ou bradicinesia: fraqueza muscular, rigidez, tremores e máscara facial,. Reversível: bloqueio dos receptores DA nigroestriatais. 03/09/2019 53 Antipsicóticos - antagonistas D2 . Efeitos Adversos – administração prolongada DISCINESIA TARDIA: Prejuízo dos movimentos voluntários: movimentos involuntários são estereotipados e repetitivos (face, tronco e membros); 15-20% dos pacientes desenvolvem: discinesia tardia prevalente em pacientes idosos - IRREVERSÍVEL Bloqueio: leva à supersensibilização dos receptores dopamina D2 nos gânglios da base. Aumento do número de receptores: maior n° de receptores estimulados após a liberação de dopamina. 03/09/2019 54 Antipsicóticos - antagonistas D2 . Efeitos Adversos – administração prolongada DISCINESIA TARDIA: TRATAMENTO Diminuição da dose: inicialmente a discinesia piora e melhora nas semanas subsequentes. Aumento da dose: melhora a discinesia, mas a longo prazo os sintomas podem reaparecer. 03/09/2019 55 Principais vias de dopamina no SNC . Tubero-infundibular: controle endócrino e inibição da liberação de prolactina. Efeitos adversos - Sistema Neuroendócrino: bloqueio dos receptores DA tubero-infundibulares resulta em hiperprolactinemia, causa amenorreia, infertilidade, reduz a libido e ginecomastia. 03/09/2019 56 Efeitos Adversos- Antipsicóticos típicos . Sistema Nervoso Autônomo: boca seca, redução da acuidade visual, hipotensão ortostática, impotência sexual e dificuldade de ejaculação (bloqueio adrenérgico) e constipação (bloqueiocolinérgico). Sistema Neuroendócrino: aumento do apetite, ganho ponderal, complicações oculares, toxicidade cardíaca, reações cutâneas, icterícia e discrasias sanguíneas. 03/09/2019 57 Antipsicóticos típicos . Fenotiazínicos: Alifáticos: clorpromazina; Piperazínicos: flufenazina, trifluperazina; Piperidínicos: tioridazina. Butirofenonas: Haloperidol; Tioxantenos: clorprotixeno e tiotixeno. Fenotiazínicos D1 D2 α 5-HT2 H1 Musc Alifáticos ++ +++ +++ + ++ ++ Piperazínicos + +++ ++ + ++ ++ Piperidínicos + ++ +++ ++ ++ Butirofenonas Haloperidol + +++ ± + + Tioxantenos Tiotixeno + +++ ++ + ++ ++ ± Neurolépticos Típicos - ação receptores 03/09/2019 59 Antipsicóticos típicos . Protótipo: sedativo - efeitos extrapiramidais moderados. Antagonistas: ação em receptores muscarínicos, serotoninérgicos e histamínérgicos. Fenotiazínicos Alifáticos – clorpromazina Menor efeito sedativo; efeitos extrapiramidais: hipotensão; Disponível em formas de longa duração (decanoato) para aumentar a aderência ao tratamento. Fenotiazínicos Piperazínicos – flufenazina 03/09/2019 60 Antipsicóticos típicos . Haloperidol: droga mais utilizada. Haloperidol éster - decanoato: forma injetável de longa duração. outras drogas: Espiropirona (espiroperidol): mais potente; Droperidol: utilizado como adjunto em anestesias. Butirofenonas 03/09/2019 61 Antipsicóticos típicos . ALTA POTÊNCIA Haloperidol – Flufenazina - Trifluoperazina Maior ligação a receptores D2: maior eficácia, mais sintomas extrapiramidais, incidência maior de discinesia; Redução dos problemas cognitivos; Menor potencial sedativo; Redução dos efeitos anticolinérgicos e cardiovasculares. 03/09/2019 62 Antipsicóticos típicos . BAIXA POTÊNCIA Trioridazina – Clorpromazina Menor ligação a receptores D2: menor eficácia, menos sintomas extrapiramidais, incidência menor de discinesia; Mais problemas cognitivos; Maior sedação; Maiores efeitos anticolinérgicos e efeitos cardiovasculares. 03/09/2019 63 Antipsicóticos típicos . EFICÁCIA CLÍNICA Sintomas agudos esquizofrenia: controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitação; Tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital; Preparações de liberação lenta são utilizadas na terapia de manutenção; São eficazes em 50-70% dos esquizofrênicos - os sintomas negativos são os mais resistentes. 03/09/2019 64 Antipsicóticos típicos . PROBLEMAS ASSOCIADOS Sintomas negativos: pouca resposta clínica e podem até ser agravados; Sintomas positivos: há refratariedade até 30% dos casos. ADVENTO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS 03/09/2019 65 Agentes Antipsicóticos - Atípicos Bloqueiam receptores: dopaminérgicos D2 (controle dos sintomas positivos) e os receptores serotoninérgicos 5HT2A (controle dos sintomas negativos). Eficácia mais ampla em relação aos típicos: atuam tanto sobre os sintomas positivos e negativos. Efeitos colaterais: ganho ponderal, síndrome metabólica e menos efeitos extrapiramidais. 03/09/2019 66 Agentes Antipsicóticos - Atípicos Clozapina (Leponex) Risperidona (Risperdal) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Ziprasidona (Geodon) Aripiprazol (Abilify) Benzamidas: sulpirida, amisulprida Benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona Dibenzodiazepinas: clozapina Dibenzotiazepina: quetiapina Difenilbutilpiperazinas: pimozida Imidazolidinone: sertindol Tienobenzodiazepina: olanzapina 03/09/2019 67 Agentes Antipsicóticos - Atípicos CLOZAPINA Protótipo dos Antipsicóticos atípicos: bloqueia o receptor D4. Parece mais eficaz do que outros antipsicóticos e não provoca efeitos extrapiramidais; Efeitos colaterais: sedação, anticolinérgicos, hipotensores, ganho ponderal. Provoca discrasias sanguineas: diminuição produção de glóbulos brancos: queda da imunidade); Benefícios: melhora de sintomas negativos; ausência de discinesia tardia, relação custo-benefício favorável. 03/09/2019 68 Antipsicóticos - Atípicos . ALTERNATIVA – Baixa potência RISPERIDONA Ação: melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia, o seu efeito depressor da atividade motora e indutor de catalepsia é menos potente do que os neurolépticos clássicos. Indicação: esquizofrenia, TB tipo I, transtorno de comportamento na síndrome demencial, autismo (crianças e adolescentes). Absorção: completa pós-administração VO, alcançando um pico de concentrações plasmáticas entre 1-2h. Não sofre interação com alimentos. 03/09/2019 69 Agentes Antipsicóticos - Atípicos Clozapina (leponex®) ➢Alterações hematológicas: agranulocitose - monitorizar contagem de leucócitos; ganho ponderal. Olanzapina (Zyprexa®) ➢Sedação e ganho ponderal. Quetiapina (Seroquel®) ➢Cefaléia e sonolência. Risperidona (Risperdal®) ➢Hipotensão, ganho ponderal, galactorreia. 03/09/2019 70 REFERÊNCIAS: 1. Rang R, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. (2015). Rang & Dale Farmacologia. Elsevier Brasil. 2. OLIVEIRA RGD. (2016). Blackbook-Enfermagem. Belo Horizonte: Blackbook Editora, 64. 3. FIGUEIREDO MSL. Transtornos ansiosos e transtornos depressivos: aspectos diagnósticos. Rev. SPAGESP, Ribeirão Preto, 2000; 1(1): p. 89-97. 4. TOWSEND MC. Enfermagem psiquiátrica: conceitos e cuidados. 3ª ed. Rio de janeiro; Guanabara Koogan, 2002. 03/09/2019 71 laerciodl28@hotmail.com OBRIGADO !!! “Ler fornece ao espírito materiais para o conhecimento, mas só o pensar faz nosso o que lemos”. John Locke
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