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Antibióticos PARTE II I-Ação na Parede Bacteriana 1. Beta-lactâmicos – Penicilinas – Cefalosporinas – Carbapenêmicos – Monobactamicos 2. Glicopeptídeos – Vancomicina e Teicoplanina) Beta-Lactâmicos: Proteínas de ligação de Proteinas (PBP) – Enzimas da membranas que catalizam a etapa final da síntese do peptídoglicano: transglicolização e transpeptidização. – Beta-Lactâmicos se ligam as PBP inibindo a transpeptidização. Inibem a síntese da parede celular da bactéria e estimulam as autolisinas bacterianas Penicil inas • Bactericidas. • Distribuição: – Concentrações terapêuticas na maioria dos tecidos. – SNC níveis adequados quando as meninges estão inflamadas. PENICILINAS Naturais: benzilpenicilinas Penicilinas anti estafilocóccicas: Oxacilina, cloxacilina Amonipenicilinas: ampicilina, amoxicilina, ampicilina+sulbactam, amoxicilina+acido clavulânico Ureidopenicilinas: piperacilina+tazobactam Penicilina s Penicilinas G (Benzilpenicilina): • Cristalina (via endovenosa): Meningite. • Penicilina Procaína (via intramuscular): erisipela. • Benzatina (liberação lenta): faringoamigdalite estreptocócica, impetigo estreptocócico e sífilis (sem acometimento do SNC). • Penicilina oral: impetigo e amigdalite. Efeitos colaterais • Hipersensibilidade imediata (medida por IgE):: Anafilaxia e urticária nas primeiras 72 horas (0,004% a 0,4%), reação cruzada com cefalosporinas em 10%. • Hipersensibilidade tardia: dermatite de contato (4% a 8%). • Sistema nervoso central (raro): – Convulsões, alucinações (mais frequentes se houver insuficiência renal). • Sistema hematológico: – Anemia hemolítica (rara), neutropenia (1% a 4 %) e disfunção plaquetária (3%). • Trato gastrointestinal: – Diarreia (2% a 5%) e enterocolite (1%). • Fígado: – Elevação dos níveis das transaminases (1% a 4%). • Renal: – Nefrite intersticial (1% a 2%), cistite hemorrágica e hipercalemia. Quando usar empiricamente Penicilina, Ampicilina, Amoxicilina e Amoxicilina/clavulanato • Pneumonia da comunidade, exacerbação de DPOC, otite média aguda e siinusite: – Pneumoco, Haemophylus e Moraxella • Pneumonia aspirativa, infecções dentária e cavidade oral: – Steptococcus viridans e aneróbios da cavidade oral (peptostreptococcus) • Amigdalite e erisipela: – Streptococcus pyogenes • Endocardite tratamento e profilaxia: – S. viridans e Enterococcus (+aminoglicosídeo) • Sífilis: – Treponema Palidum Oxacilina: S. aureus e S. pyogenes • Abscessos tegumentares. • Celulites, Hidrossadenite e Furúnculos. • Osteomielite aguda na criança. • Endocardite em vávulas. • Infecções Hospitalares •Gram negativos (inclusive Pseudomonas aeruginosas) •Aneróbio Piperacilina/Tazobactam •Acinetobacter • Infecções intra-abdominais •Abscesso pulmonar Ampicilina +Sulbactam Não esquecer Ampicilina é a droga de primeira escolha para: • Enterococcus • ITU e Endocardite • Haemophylus • Infecções respiratórias e meningite • Listéria • Meningite em recém-nascido idosos e imunodeprimidos Penicilinas não atuam em atípico • Mycoplasma, Clamydia e Leigionella. Penicilinas Cefalosporinas – São beta-lactâmicos de largo espectro, – Bactericidas – Estruturalmente similares as penicilinas – Excreção renal – Hepática: ceftriaxone Divididas em 4 grupos 1ª Geração a. Cefalotina b. Cefazolina c. Cefadroxil d. Cefalexina 2ª Geração a. Cefuroxima b. Cefaclor. c. Cefoxetina 3ª Geração a. Ceftriaxone b. Cefotaxima c. Ceftazidima 4ª Geração a. Cefepima Cefalosporina 1°G • Ótima atividade contra gram positivos • Limitada atividade contra os gram negativos Gram-positivo Gram- negativo S. aureus sensíveis a Oxacilina E. coli S. pneumoniae sens a Penicilina K. pneumoniae Streptococcus BHGA, G, C. P. mirabilis Streptococcus viridans Não atuam: Enterococo, Listéria, germes atípicos, não atuam em anaeróbios Cefalosporina 1 Geração Cefalotina (ev 6/6), Cefazolina (ev/im 8/8) Cefalexina (vo 6/6 ) e Cefadroxil (vo 12/12) • Drogas alternativas para tratamento das infecções tegumentares • Profilaxia cirúrgica: cefazolina • Não é escolha para Pneumonia • Não indicado – Sinusite, otite e exacerbação de DPOC – Não podem ser usadas na meningite Cefalosporinasde 2ª geração Cefaclor,Cefuroxima • Em geral: • Ativas contra os gram positivos • Mais ativas contra os gram negativos Gram-positivos Gram-negativo S. aureus sen Oxa E. coli S. pneumoniae sen Pen K. pneumoniae Grupos dos streptococcus P. mirabilis Streptococci viridans H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp. Cefoxetina: boa ação contra anaeróbios e gram negativos Cefalosporinas de Segunda Geração Cefaclor (VO) e cefuroxima (VO/EV) • Infecções tegumentares: • Celulite, abscesso e furunculose • Infecções respiratórias: • Otite, sinusite, epiglotite e exacerbação de DPOC • Profilaxia de cirurgia de cólon: cefoxitina Cefalosporinas de 3ª Geração • Em geral: • Menos ativas contra gram positivos, • Grande atividade contra gram negativos • Sem atividade contra aneróbios e enterococo • Ceftriaxone e cefotaxime tem atividade contra gram positivo incluindo os S. pneumoniae resitentes a penicilinas • Ativa contra Pseudomonas: ceftazidima • Alguns agentes são fortes indutores de B-lactamase de expectro ampliado (ceftazidime e ceftriaxone) • Passam a barreira hematoliquorica: meningite Cefalosporina de Terceira Geração Ceftriaxone, Ceftazidima e Cefotaxima Gram-negativos E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluindo os produtores de beta-lactamase); N. meningitidis, Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp, Morganella morganii, Serratia marcescens e Providencia. Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima e cefoperazona) Cefalosporinas de 3ª geração • Pneumonias comunitárias graves: Cefriaxone. • Meningites por S. pneumoniae, H. influenzae, Meningococo, e bacilos gram negativos: Ceftaxima e ceftriaxone. • Infecções hospitalares por Gram negativos e infecções urinárias: Ceftriaxone e ceftazidima. • Pneumonias hospitalares: Ceftazidima (Pseudomonas sp). Quarta geração de Cefalosporin as Somente a cefepime é disponível. Espectro de atividade extendido Gram-positivos: similar ao ceftriaxone. Gram-negativos: similar ao ceftazidime, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Agem nas Enterobacterias: E.coli e Klebisiella sp. Estáveis contra -lactamases AmpC : CESP (Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providência). Cefepima • Pneumonia Associada ventilação mecânica (PAV) ou após 5 dias da hospitalização. • Infecção urinária com SVD. • Pós cirúrgicas ( cardíacas, óssea, GI, TGU). • Infecção da corrente sanguínea (CVC). • Tegumentares ( queimados, UD e DM). Infecções hospitalares por germes multirresistentes: Paciente neutropênico febril (<500 neutrófilos). Efeitos adversos Cefalosporinas Reações de hipersensibilidade (5%) Prurido, exantema, febre, anafilaxia(raro), urticária, angioedema Hematológico Neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia Insuficiência renal SNC Convulsão Hepático Aumento de enzimas (cefriaxone) Alteração da microbiota normal Bactérias multirressitentes e fungos 1ª geração G++++ G- Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefadroxil Infecções TegumentaresProfilaxia cirúrgica ITU (sensibilidade?) 2ª Geração G+++ G-- Cefaclor Cefuroxima (cefoxitina) Inf.tegumentares Inf. Respiratórias Infecções urinárias 3ª Geração G++ G--- (pseudo) Ceftriaxone Ceftazidima Cefotaxima Meningite Pneumonia grave Infecções hospitalares 4ª Geração G+ G------(pseudo) Cefepima Infecções Hopitalares Neutropênico febril Carbapenems Meropenem, imipenem, ertapenem – Beta-lactâmicos de muito amplo espectro. – Uso parenteral exclusivo. – Penetração SNC: meropenem – Metabolismo e excreção: renal Imipenem • Atividade contra: – Gram positivos: Streptococcu sp e Enterococcus faecalis – Gram negativos produtores de ESBL: E.coli sp, Klebsiella sp, Klebsiella sp, Salmonela sp e Shiguella sp – Gram negativos não fermentadores: Acinetobacter sp e Pseudomonas sp – Gram negativos Produtores de AmpC: grupo CESP - Citrobacter. Enterobacter, Serratia e Providencia – Anaeróbios: Bacteróides fragilis e outros anaeróbios Imipenem e Meropenem • Infecções adquiridas no hospital em UTI por bactérias multirresistentes: – Pneumonia associada à ventilação mecânica de inicio tardio (PAV). – Falhas terapêuticas com uso prévio de cefalosporinas de 3 e 4° (ceftazidima e cefepime). – Infecções pós cirúrgicas intra-abdominais graves com falha ao esquema inicial ( metonidazol/aminglicosídeo e quinolona). – Infecções polimicrobianas graves: fasceítes necrotizantes e gangrenas. – Cultura: resistência aos outros antimicrobianos. Carbapenêmicos • Não tem ação contra: – Bactérias produtores de Metalo-betalactamases (Sthenotrophomonas maltophilia). – Staphylococcus resistente à Oxacilina. – Staphylococcus coagulase- negative. – Enterococcus faecium. – Enterococcus R a vancomicina. – Bactérias atípicas. Uso inapropriado : Infecções adquiridas na comunidade: • Pneumonia, ITU e exacerbação de DPOC. Profilaxia cirúrgica Profilaxia de pancreatite necrotizante Infecções por bactérias sensíveis a outros antibióticos Uso inadequado dos Carbapenêmicos • Grande indutores de Beta-lactamases. • Surgimento de bactérias multirresitentes. – Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC) • Superinfecção por fungos (cândida). Ausência de antibióticos eficazes Polimixina Tigeciclina Efeitos Adversos • Reações de hipersensibilidade (5% a 10%). Posssibilidade de reação cruzada com penicilinas e cefalosporinas. • SNC: Imipenem: irritabilidade, sonolência, confusão, convulsões, particularmente em associação à insuficiência renal. • Hematológico: Plaquetopenia, trombocitose, neutropenia, leucopenia e eosinofilia (uso por mais de duas semanas). • Trato gastrointestinal: Náuseas, vômitos e diarreia. • Hepático: Aumento de transamisases, bilirrubinas e fosfatase alcalina (meropenem). Ação na Parede Bacteriana 1) Beta-lactâmicos – Penicilinas – Cefalosporinas – Carbapenêmicos – Monobactamicos 2) Glicopeptídeos – Vancomicina e Teicoplanina Glicopeptídeos Bactericidas: • Ação contra gram positivos. • Não atuam contra os gram negativos. • Distribuição: é ampla em todos os fluidos corpóreos e a penetração em SNC é variável. – Teicoplanina não atravessa a barreira hematoencefálica • Eliminação: renal por filtração glomerular. • Meia-vida depende da função renal, não é dialisável. Glicopeptídeos Indicações clínicas 1. Tratamento das infecções graves por gram positivos resistentes aos beta-lactâmicos: • S.aureus R à Oxacilina, Pneumococo R à Penicilina e Cefriaxone, Enterococcus R à ampicilina. 2. Tratamento de infecções graves por S.aureus ou Streptococcus sp em pacientes alérgicos à Penicilina. 3. 2ª escolha colite pseudomembranosa. Efeitos adversos • Síndrome do pescoço vermelho. • Nefrotoxicidde e ototoxicidade. • Dermatológico: exantema. • Hematológico: neutropenia e trombocitopenia com uso prolongado. • Tromboflebite. II- Inibição da Síntese Proteica 1. Amoniglicosídeos: Gentamicina e amicacina. 2. Macrolídeos: Eritromicina, Azitromicina e claritromicina. 3. Lincosaminas: Clindamicina. 4. Tetraciclnas: Tretaciclina e doxaciclina. 5. Cloranfenicol. 6. Oxazolidonas : Linezolida. 7. Estreptograminas: quinupristina e dalfopristina II- Inibição da Síntese Proteica 1. Amoniglicosídeos: Gentamicina e amicacina. 2. Macrolídeos: Eritromicina, Azitromicina e claritromicina. 3. Lincosaminas: Clindamicina. 4. Tetraciclnas: Tretaciclina e doxaciclina. 5. Cloranfenicol. 6. Oxazolidonas : Linezolida. 7. Estreptograminas: quinupristina e dalfopristina Aminoglicosídeo s Espectro de Ação e Usos Clínicos • Infecções graves por Gram negativos em geral: E.coli, Proteus, Klebsiella spp, Enterobacter, Serratia marcescens , Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. • Em associação com beta- lactâmicos (gram positivos): Streptococcus Viridans, Enterococcus faecalis, S. aureus, Staphylococcus epidermidis. Gentamicina e Amicacina • Principais usos: • Infecções Urinárias (Pielonefrite). • Sepse intestinal. • Infecções intra-abdominais – associada a droga anaerobicida. • Doença inflamatória pélvica – associada a droga anaerobicida e para atípicos. • Infecção no RN – associada a beta-lactâmico. Toxicidade dos aminoglicosídeos Margem de segurança estreita Toxicidade frequente e importante 1. Toxicidade para o 8º par craniano (Vestibulococlear): •Cocleotoxicidade •Vestibulotoxicidade 2. Nefrotoxicidade 3. Efeito curarizante II- Inibição da Síntese Proteica 1. Amoniglicosídeos 2. Macrolídeos Eritromicina, Azitromicina, espiramicina e claritromicina 3. Lincosaminas: Clindamicina 4. Tetraciclnas: Tretaciclina e doxaciclina 5. Cloranfenicol 6. Oxazolidonas : Linezolida 7. Estreptograminas: quinupristina e dalfopristina Macrolídeos Espectro de Ação Bactérias Gram-positivas : estafilococo e estreptococo. Cocos Gram-negativos: Neisseria, Bordetella pertussis e Campylobacter. Agentes atípicos: Micoplasma, Clamidias e Legionella ! Espectro de Ação • Anaeróbios (cavidade oral e trato respiratório superior): Peptococcus, Peptostreptococcus, Prevotella, Porphyromonas. • Treponemas. • Rickettsia. • Actinomyces israelii e Nocardia sp. • Micobactérias. • Toxoplasma. ! Tetraciclinas – Pk/Pd • Atravessam barreira placentária elevados níveis fetais Contra-indicados em crianças <18anos Fixação em tecido ósseo e dentário fetais Formalmente contra-indicados em gestantes!!! !!!!! Tetraciclinas: Doxiciclina • Impetigo, erisipela Infecções tegumentares (alternativa) •Exacerbação DPOC, traqueobronquite Infecções respiratórias •PNM por Mycoplasma • Infecções por Clamídias, Riquetsioses, Usos específicos: DST Síntese do DNA Quinolona s • Década de 60 – Ácido Nalidíxico • Década de 70 – Ácido Pipemídico • Década de 80 – Fluoroquinolonas Mecanismo de Ação • Interferência na síntese do DNA bacteriano. • Inibição de 2 enzimas: – DNA- girase - topoII: Gram (-) – Topoisomerase IV: Gram (+) • Responsáveis pelo controle do processo de divisão, reunião de novas cadeias e enovelamento do novo DNA durante a replicação. Quinolonas – Principais Agentes 1ª Geração 2ª Geração 3ª Geração 4ª Geração Ácido nalidíxico Ácido Pipemídico Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Lomefloxacino (Sitafloxacino) (Clinafloxacino) Uso Clínico Ácido Nalidíxico (enterobactérias ) • Usado no tratamento de ITU ( cistite). • Não atinge níveis sistêmicos. Ácido Pipemídico e Norfloxacina • Ativo contra enterobactérias e pseudômonas. • ITU e prostratite. Ofloxacina• Reservado para tratamento alternativo das micobacterioses. Quinolonas - Ciprofloxacino • ITU e Prostratite. • Infecções Intestinais e Infecções biliares. • Infecções intra-abdominais (com anaerobicida). • Úlcera de decúbito e Pé diabético (associado com droga gram + e anaerobicida). • Infecções hospitalares • PNM, ITU e ISC. Uso Clínico • Infecções tegumentares agudas comunitárias. • Pneumonia comunitária. Não usar nas Levofloxacino e Moxifloxacina 1. Amplo espectro : bactérias respiratórias • Pneumococco, Haemophylus, Mycoplasma, Leigionella e Clamydia. 2. Tem ação mas não são drogas de 1ª escolha: • Streptococos pyogenes e Staphyilococcus Oxa-S. • M.Tuberculosis. 3. Moxifloxacina tem ação anaerobicida. 4. Ação limitada contra Pseudomonas. Efeitos Adversos • Osteoarticular: ruptura de tendões e deposição em tecido cartilaginoso de animais em crescimento. • Hepatotoxicidade • Cardíaco: prolongamento QT. • SCN: cefaléias, agitação, zumbido e raramente convulsões (idosos). • Gravidez: Risco C. SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIM “CO-TRIMOXAZOL” Metabolismo celular Sulfametoxazol/Trimetoprim – Espectro de Ação • gram-positivos • gram-negativos Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia • Actinomyces • Nocardia • Chlamydophila • Plasmodium • Toxoplasma spp. • Isospora belli • Pneumocistis jirovecii • Paracoccidioides brasiliensis Principais Usos Clínicos • Infecções Urinárias • Infecções Respiratórias • Infecções tegumentares • Pneumocistose • Paracoccidioidomicose • Febre Tifóide • Brucelose Reações Adversas • Gastrointestinal: Náuseas, vômitos, diarréia e glossite. • Hematológico: Leucopenia, trombocitopenia, eosinophilia e anemia hemolítia • Hipersensibilidade: rash, urticária, necrose epidérmica e Steven-Johnson. • SCN: cefaléia, meningite asséptica e convulsão. • Renal: cristalúria e insuficiência renal. • Gravidez: Risco E Metronidazol, Clindamicina e Cloranfenicol Drogas Anaerobicidas Infecções por aneróbios • Geralmente causadas por bactérias endógenas: – Cavidade oral – T.G.I. – Trato genital e períneo – Pele ( gangrena, fasceítes, infecções crônicas) • Infecções Polimicrobianas (G+ ou G-) • Comum: necrose e formação de abscessos • Secreção fétida • Desbridamento cirúrgico é frequentemente necessário Anaeróbios Acima do diafragma Peptostreptococus Actinomyces Lactobacilus Fusobacterium Pophyromonas gengivalis Prevotella intermedia Abaixo do diafragma Bacteroides fragilis P. Melaninogenica Prevotella bivia Fusobacterium Outros : Clostridium perfrigens Infecções por aneróbios • Abscesso SNC • Abscesso peri-amigdaliano e infecção orofacial • Angina Ludwig e Angina de Pault- Vincent • Otite média crônica e sinusite crônica Cavidade oral/pescoço: • Abscesso pulmonar e Pneumonia aspirativa • Mediastinites Tórax Infecções por aneróbios • Abscesso hepático, apendicite e peritonite secundária e infecções pós-operatórias Intra- abdominal • abscesso vaginal, salpingite e peritonite pélvica • Endometrite e aborto séptico Trato genital • Fasceíte necrotizante e infecções crônicas em pé diabético • Abscesso perineal (S.Fournier) Tegumentar Antimicrobianos Anaerobicidas Anaeróbios gram positivos (acima do diafragma): Penicilina cristalina e Ampicilina Anaeróbios gram negativos e gram positivos (abdominal, SNC, períneo): Metronidazol, Clindamicina e Cloranfenicol Metronidazo l Principais Usos Clínicos • Abscesso cerebral. • Infecções intra-abdominais. • infecções tegumentares em pé diabético. • Úlcera de decúbito infectadas. • Fasceíte necrotizante. • Diarréia associada ao Clostrídium difficile. • Parasitoses: Trichomonas, Amebíase, Giardíase. • Vaginose bacteriana. Clindamicina – Principais usos clínicos • Infecções oro-faríngeas (abscessos). • Infecções intra-abdominais (associar droga com atividade contra Gram-negativos). • Infecções ginecológicas (abortamento séptico). • Infecções supurativas respiratórias (abscesso pulmonar e pneumonia aspirativa). • Infecções estafilocócicas (piodermites, pioartrites). Clindamicina – Principais Usos Clínicos • Infecções estreptocócicas (faringo-amidalites, gengivites): indivíduos alérgicos a penicilina. • Infecções por Clostrídium perfringens e Bacteroides fragilis (incluindo Gangrena Gasosa): suposta superioridade a penicilina por inibir toxina alpha. • Fasceíte necrotizante estreptocóccica na Varicela. Fim!!!!
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