TROMBOEMBOLISMO VENOSO - TVP e TEP 6A FASE

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TVP/TEP
NASI, Antônio, L. Rotinas em Unidade Vascular. 
Kasper, Dennis. Manual de Medicina de Harrison.
A TVP, O TEP e a tromboflebite superficial fazem parte do espectro das doenças tromboembólicas venosas (TEV).
FISIOPATOLOGIA – TEV
Etiopatogenia: A TEV é o resultado do desequilíbrio na relação da trombogênese com a trombólise. Os fatores que favorecem a trombogênese são conhecidos como a tríade de Virchow: a estase venosa, a lesão vascular e a hipercoagulabilidade. 
Os fatores de risco identificados na prática clínica têm sua etiopatogenia relacionada a esses mecanismos:
Fatores de risco maiores (risco relativo entre 5 e 20)
Cirúrgicos: Cirurgia abdominal ou pélvica de grande porte, Prótese de quadril ou joelho, Necessidade de CTI no pós-operatório.
Obstétricos: Gravidez a termo, Parto cesáreo e Puerpério.
Problemas em membros inferiores: Fratura, Varizes, AVC com paralisia de membros.
Malignidade: Neoplasias abdominais e pélvicas e Doença avançada/metastática.
Imobilidade (> 3 dias): Hospitalização e Institucionalização.
Trombofilias: Deficiência de antitrombina, Deficiência de proteína C, Deficiência de proteína S, Síndrome antifosfolipídeos, Homozigose para fator V Leiden, Homozigose para mutação do gene da protrombina.
Outros: Evento embólico prévio
Fatores de risco menores (risco relativo entre 2 e 4)
Cardiovasculares: Doenças cardíacas congênitas, ICC, Hipertensão, TV superficial, Cateter venoso central.
Estrogênios: Anticoncepcional oral e Terapia de reposição hormonal
Trombofilias: Heterozigose para fator V Leiden e Heterozigose para mutação do gene da protrombina.
Outros: DPOC, Deficiências neurológicas, Doença maligna oculta, Viagens prolongadas e Obesidade.
Etiopatogenia: A lesão vascular, especialmente da camada endotelial, é um mecanismo essencial para a ocorrência da trombose venosa. O endotélio lesado expõe o tecido conjuntivo subendotelial propiciando a aderência plaquetária e o início do processo de trombose. Quando ativadas, as plaquetas expressam vários receptores e liberam inúmeros mediadores, os quais promovem mais ativação plaquetária, crescimento do trombo, vasoconstrição local e aceleram significativamente a formação de trombina, molécula com papel central no processo de coagulação. No entanto, um grande número de proteínas circula no sangue e inibe o processo de coagulação em vários estágios da cascata da coagulação. O equilíbrio entre os inibidores e os ativadores dos fatores de coagulação garante a hemostasia normal, ao passo que os desequilíbrios podem levar à trombose ou à hemorragia.
O estado trombofílico (isto é, a tendência à trombose) pode ser hereditário ou adquirido. As trombofilias hereditárias são relacionadas à produção anormal geneticamente determinada (seja qualitativa ou quantitativamente) de fatores relacionados à hemostasia. Já a trombofilia secundária é decorrente de alterações indiretas no mecanismo hemostático, que favorecem a trombose e são provocadas por doenças ou condições, como síndromes mieloproliferativas, neoplasias malignas, gravidez, uso de anticoncepcionais orais, etc. Algumas delas, como a hiper-homocisteinemia, podem também ocorrer por alterações genéticas e/ou deficiência de ácido fólico e vitamina B12. Cerca de metade dos pacientes com primeiro episódio de TEV não apresenta um fator de risco identificável no momento do diagnóstico, o que significa dizer que a outra metade é idiopática, atualmente melhor denominada TEV não provocada.
Inflamação e ativação de plaquetas: A tríade de Virchow de estase venosa, hipercoagulabilidade e lesão do endotélio leva a recrutamento de plaquetas ativadas, as quais liberam micropartículas. Essas micropartículas contêm mediadores pró-inflamatórios que se ligam a neutrófilos estimulando-os a liberar seu material nuclear e a formar redes extracelulares, denominadas armadilhas extracelulares de neutrófilos. Essas redes pró-trombóticas contêm histonas que estimulam a agregação plaquetária e promovem a síntese de trombina dependente de plaquetas. Trombos venosos se formam e florescem em ambiente de estase, baixa tensão de oxigênio e aumento da expressão (upregulation) de genes pró-inflamatórios.
Estados pró-trombóticos: As duas mutações genéticas autossômicas dominantes mais comuns são a do fator V de Leiden, que causa resistência ao anticoagulante endógeno, a proteína C ativada (que inativa os fatores V e VIII da coagulação), e a mutação do gene da protrombina, que aumenta a concentração plasmática da protrombina. A antitrombina, a proteína C e a proteína S são inibidores da coagulação que ocorrem naturalmente. As deficiências desses inibidores, ainda que raras, estão associadas à TEV. A síndrome antifosfolipídeo representa a causa adquirida mais comum de trombofilia e está associada à trombose venosa ou arterial. Outros fatores predisponentes comuns são câncer, obesidade, tabagismo, HAS, DPOC, doença renal crônica, transfusão sanguínea, viagens de longa distância, poluição do ar, contraceptivos orais, gestação, terapia de substituição hormonal pós-menopausa, cirurgia e traumatismo.
Embolização: Quando trombos venosos profundos se desprendem do seu local de formação, eles embolizam para veia cava, átrio direito e ventrículo direito, e se alojam na circulação pulmonar, causando, assim, a EP aguda. Paradoxalmente, esses trombos às vezes embolizam para a circulação arterial através de forame oval patente ou de comunicação interatrial. Muitos pacientes com EP não apresentam evidências de TVP porque o trombo já embolizou para os pulmões.
Fisiologia: As anormalidades mais comuns na troca de gases são hipoxemia arterial e aumento no gradiente alveolar-arterial de tensão de O2, o que representa ineficiência na transferência de O2 nos pulmões. O espaço morto anatômico aumenta, uma vez que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulmão. O espaço morto fisiológico aumenta porque a ventilação para a as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso que passa pelos capilares pulmonares.
Outras alterações fisiopatológicas são:	
1. Aumento da resistência vascular pulmonar: causada por obstrução vascular ou secreção pelas plaquetas de agentes neuro-humorais vasoconstritores, como a serotonina. A liberação de mediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio na relação ventilação-perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a possível discordância entre uma EP de pequena monta associado a um grande gradiente alveolar-arterial de O2.
2. Comprometimento da troca gasosa: em razão de aumento no espaço morto alveolar causado por obstrução vascular, hipoxemia em razão de hipoventilação alveolar em relação à perfusão no pulmão não obstruído, o shunt da direta para a esquerda ou redução da transferência de monóxido de carbono, em razão da perda de superfície de troca gasosa.
3. Hiperventilação alveolar devido à estimulação reflexa dos receptores alveolares.
4. Aumento da resistência das vias respiratórias em razão da constrição de vias respiratórias distais aos brônquios.
5. Redução da complacência pulmonar em razão de edema pulmonar, hemorragia pulmonar ou perda de surfactante.
Hipertensão pulmonar, disfunção ventricular direita (VD), e microinfarto de VD: A obstrução da artéria pulmonar causa aumento na pressão arterial pulmonar e na resistência vascular pulmonar. Quando a tensão na parede VD aumenta, ocorre dilatação e disfunção VD, com liberação do biomarcador cardíaco peptídeo natriurético cerebral. O septo interventricular sofre protrusão para o interior do ventrículo esquerdo (VE) intrinsecamente normal e o comprime. A disfunção diastólica VE reduz a distensibilidade dessa câmara e prejudica seu enchimento. O aumento na tensão da parede VD também comprime a artéria coronária direita, reduz o suprimento de oxigênio ao miocárdio e desencadeia isquemia coronária direita e microinfarto VD, com liberação de biomarcadores como a troponina. A redução do enchimentodo VE pode causar uma queda no débito cardíaco VE e na pressão arterial sistêmica, com consequente colapso circulatório e morte.
Trombose Venosa Profunda (TVP)
Na maioria dos casos, a TVP ocorre nos membros inferiores e é dividida em:
 TVP proximal: quando acomete as veias femorais superficial, profunda e comum, poplítea e/ ou ilíaca externa; São os mais importantes (maior risco de TEP, morte e estão frequentemente associados a doenças e fatores de risco crônicos como o câncer).
 TVP distal: quando acomete as veias tibiais anterior e posterior e/ou peroneira. Estão associados ao fatores de risco transitórios como cirurgia recente. Aqui o risco de TEP é baixo, entretanto entre 20 e 30% desses casos estendem-se para veias proximais.
Fatores de risco para ocorrência de TVP: TVP e/ou TEP prévios; Cirurgia recente; Trauma; Câncer; Obesidade; Trombofilias; Imobilidade; Gestação; Idade > 45 anos; Tabagismo; Comorbidades graves (p. ex., ICC, AVC).
Quadro clínico: Os sintomas de TVP podem incluir dor ou parestesias no membro acometido associado a edema unilateral, eritema, calor, dor à palpação ou cordão venoso palpável. O mais comum é uma cãibra ou dor muscular repentina na parte inferior da panturrilha, a qual persiste e se intensifica ao longo de vários dias. Os critérios de pontuação ajudam a estimar a probabilidade clínica de TVP.
Entretanto, o exame clínico tem tanto baixa sensibilidade quanto especificidade para o diagnóstico (20 a 30% dos casos clinicamente suspeitos têm TVP confirmada pelos exames). Metanálise: demonstrou que somente a diferença de diâmetro da panturrilha tinha valor diagnóstico para TVP, assim como apenas a ausência de diferença de diâmetro teve valor para excluir o diagnóstico de TVP.
Dicas clínicas: Se o MI estiver difusamente edemaciado, é improvável que haja TVP. É mais provável que se trate de exacerbação aguda de insuficiência venosa em razão de síndrome pós-trombótica*. A TV dos MS pode manifestar-se na forma de assimetria na fossa supraclavicular ou na circunferência dos braços.
* Insuficiência venosa crônica é o comprometimento do retorno venoso, provocando, às vezes, desconforto, edema e alterações cutâneas no membro inferior. Síndrome pós-flebítica (pós-trombótica) é a insuficiência venosa crônica sintomática após TVP. As causas são os distúrbios que acarretam hipertensão venosa, normalmente por lesão venosa ou insuficiência das valvas venosas, como acontece após TVP.
Flegmasia cerúlea dolens (imagem abaixo) é uma apresentação grave e infrequente de TVP, na qual ocorre edema significativo do membro com aumento importante da pressão venosa, levando a síndrome compartimental e isquemia do membro, podendo levar a gangrena e amputação do membro.
 
Diagnóstico: Para a confirmação, são necessários exames de imagem. Atualmente a ecografia é considerada o exame de escolha. Outras alternativas são a pletismografia e a venografia por ressonância magnética (RM). Estratégias clínicas, incluindo a dosagem de D-dímeros e escores de risco pré-teste, também têm sido avaliadas como ferramentas no processo diagnóstico da TVP.
Escores de risco clínico – Wells: os pacientes são categorizados em duas classes: TEV provável ou improvável. Revisão sistemática com 3.397 pacientes demonstrou uma incidência de TVP entre os grupos de baixa 0-13%, moderada 0-38% e alta probabilidade 17-87%. A avaliação isolada do escore de risco clínico é insuficiente para a confirmação ou exclusão do diagnóstico, mas torna-se importante ferramenta quando utilizada em associação com outros métodos.
Escore de risco de Wells para TVP:
D‐dímeros: são produtos de degradação da fibrina, e a sua dosagem encontra-se aumentada em praticamente todos os pacientes com evento trombótico. Entretanto, apesar de ser altamente sensível (aproximadamente 95%), tem baixa especificidade (40%). Outras condições que aumentam os níveis de D-dímeros incluem cirurgia recente, trauma, gestação, idade > 70 anos e câncer. Existem três métodos para a dosagem de D-dímeros: látex, point-of-care e o que é utilizado o ensaio de alta sensibilidade (ELISA): sensibilidade de 95% para TVP e/ou TEP. 
Uma associação de probabilidade clínica baixa com um resultado negativo de D-dímeros (em um ensaio de alta sensibilidade) é suficiente para excluir o diagnóstico de TVP com valor preditivo negativo de 99%, dispensando a realização de exame de imagem. Pacientes com probabilidade clínica moderada ou alta devem sempre ser submetidos a exame de imagem independentemente do resultado dos D-dímeros.
USG: é o exame de escolha para confirmação do diagnóstico de TVP. A falta de compressibilidade do vaso com o transdutor é o critério diagnóstico utilizado, podendo-se acrescentar a análise de fluxo com Doppler. A sensibilidade e a especificidade são >95% para TVP proximal, enquanto a avaliação de TVP distal é mais difícil.
Venografia por RM: Técnica tão eficaz quanto a ecografia, possui sensibilidade de 90 a 100% e especificadade de 95 a 99% para o diagnóstico de TVP proximal, mas é menos confiável na TVP distal com sensibilidades de 93,9% e 62,1%.
O diagnóstico diferencial de TVP inclui outras causas de dor e edema de membros inferiores, por exemplo: cisto de Baker; lesão musculoesquelética; obstrução linfática; insuficiência venosa crônica e celulite.
Situações especiais TVP de membro superior: Aprox. 14% dos casos de TVP. Geralmente está associada a fatores de risco transitórios (cateteres venosos profundos). A incidência de TEP de 8% dos pacientes. Comparando-se com pacientes com TVP de MI, esses pacientes são mais jovens e magros e ocorre, mais frequentemente, à direita. As veias axilar e/ou subclávia são acometidas em 72% dos casos, e uma ou ambas em associação com a braquial em outros 24%. O tratamento baseia-se fundamentalmente na retirada do cateter quando presente e anticoagulação por 4 a 6 meses.
Profilaxia: Todos os pacientes internados devem ser avaliados quanto a seu risco de tromboembolismo (Quadro 42.2). Não existem escores de avaliação de risco e indicação de tromboprofilaxia bem validados na literatura para pacientes clínicos hospitalizados. Em geral, indica-se profilaxia para pacientes acima de 40 anos com imobilidade por mais de 3 dias e portadores de outros fatores de risco para TVP associados e para pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva.
Métodos mecânicos: uso de meia elástica e compressão pneumática intermitente. Em geral, são recomendados para pacientes com alto risco de sangramento ou em associação com profilaxia medicamentosa. Quando houver necessidade do uso isolado de método mecânico na profilaxia de TVP, deve-se dar preferência ao uso de compressão pneumática intermitente e, assim que possível, deve ser iniciada profilaxia medicamentosa.
Profilaxia medicamentosa: O uso de heparina não fracionada (HNF), HBPM e fondaparinux já demonstrou ser mais eficaz do que placebo na prevenção de TVP em pacientes hospitalizados. Quando comparados diretamente, vários estudos e metanálises demonstraram que a HBPM é tão ou mais eficaz do que a HNF na prevenção de TVP, mas associada a menor risco de sangramento. Por esses motivos, a HBPM tem sido considerada a escolha para profilaxia de TVP em pacientes hospitalizados ou imobilizados. 
O fondaparinux já demonstrou ser superior ao placebo e parece ter eficácia semelhante à HBPM na prevenção de TVP.
O ácido acetilsalicílico e a varfarina não são recomendados como profilaxia de TVP.
Enoxaparina: 40mg/dia. 1mg/kg DACFA.
Tratamento: Os objetivos incluem a prevenção de extensão do trombo, TEP, recorrência de TVP e síndrome pós-trombótica. O tratamento baseia-se na anticoagulação que, inicialmente, é realizada com heparina e mantida geralmente com anticoagulantes orais.
Terapia primária: consiste em dissolução do coágulo com terapia farmacomecânica, a qual geralmente inclui trombólise com dose baixa dirigida por cateter.Essa abordagem é reservada aos pacientes com TVP extensa em veias femorais, ileofemorais ou de membros superiores. A hipótese da veia aberta postula que pacientes que recebem tratamento primário evoluem com menos danos às válvulas venosas em longo prazo e, consequentemente, taxas menores de síndrome pós-trombótica. 
Prevenção secundária: A prevenção secundária de TEV é feita com anticoagulação ou com instalação de filtro na veia cava inferior. Para reduzir a gravidade da síndrome pós-trombótica em membros inferiores, pode-se prescrever meia elástica abaixo do joelho, com 30 a 40 mmHg de compressão, por dois anos após o episódio de TVP. Elas devem ser substituídas a cada três meses porque perdem elasticidade.
A anticoagulação constitui a base do tratamento bem-sucedido de TVP e EP. Há três opções: (1) a estratégia convencional de terapia parenteral como “ponte” para a varfarina, (2) terapia parenteral como “ponte” para um novo anticoagulante oral, como a dabigatrana (inibidor direto da trombina) ou a edoxabana (um agente anti-Xa), ou (3) anticoagulação oral com rivaroxabana ou apixabana (ambos agentes anti-Xa) com uma dose de ataque seguida por doses de manutenção como monoterapia sem anticoagulação parenteral.
Os três anticoagulantes de uso parenteral, baseados nos mecanismos das heparinas, são (1) heparina não fracionada (HNF), (2) heparina de baixo peso molecular (HBPM) e (3) fondaparinux. Para os pacientes com trombocitopenia induzida por heparina, suspeita ou comprovada, há dois inibidores diretos da trombina de uso parenteral: argatrobana e bivalirudina.
Anticoagulação imediata: 
- Heparina não fracionada, injeção intravenosa em bolo e infusão contínua para obter TTPa 2-3 vezes acima do limite superior da normalidade do laboratório, ou 
- Enoxaparina, 1 mg/kg duas vezes ao dia quando a função renal for normal, ou 
- Dalteparina, 200 U/kg uma vez ao dia ou 100 U/kg duas vezes ao dia com função renal normal, ou 
- Tinzaparina, 175 U/kg uma vez ao dia com função renal normal, ou 
- Fondaparinux com base no peso corporal, uma vez ao dia; ajustar se houver comprometimento da função renal.
- Inibidores diretos da trombina: argatrobana ou bivalirudina
- Rivaroxabana 15 mg duas vezes ao dia por três semanas, seguidos por 20 mg uma vez ao dia durante a refeição daí em diante
- Apixabana 10 mg 2 vezes ao dia por 7 dias, seguidos por 5 mg duas vezes ao dia.
- Edoxabana: 30mg.
HNF: tem efeito anticoagulante ligando-se à antitrombina e acelerando sua atividade, evitando, assim, a formação de novos trombos. A dose de HNF tem como meta obter tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) de 60 a 80 s. No nomograma mais usado, o bolo inicial é de 80 U/kg, seguido por infusão inicial na taxa de 18 U/kg/h
A principal vantagem da HNF é sua meia-vida curta, o que é especialmente útil nos pacientes em que se deseja controle hora a hora do grau de anticoagulação.
Heparina de baixo peso molecular (HBPMs) Esses fragmentos de HNF apresentam menor capacidade de ligação às proteínas plasmáticas e às células endoteliais e, em consequência, maior biodisponibilidade, resposta mais previsível à dose e meia-vida mais longa do que a HNF. Não há necessidade de monitoração nem de ajuste da dose, a não ser que o paciente seja acentuadamente obeso ou tenha doença renal crônica. Metanálises demonstram que as HBPMs são tão ou mais eficazes do que a HNF em evitar recorrência de TEV e também estão associadas a menor risco de sangramento. Além disso, já foi demonstrada redução de mortalidade em 3 e 6 meses de acompanhamento com uso de HBPM em relação à HNF.
Fondaparinux: um pentassacarídeo com ação anti-Xa (O Fator Xa é fundamental na propagação da coagulação. Em combinação com cofatores ligados a plaquetas ativadas, o Fator Xa amplifica a coagulação convertendo a protrombina em trombina), é administrado na forma de injeção subcutânea uma vez ao dia, com dose calculada em função do peso, por meio de seringa pré-preenchida. Não há necessidade de monitoração laboratorial. O fondaparinux é sintetizado em laboratório e, diferentemente da HBPM e da HNF, não é derivado de produtos animais. Ele não causa trombocitopenia induzida por heparina. A dose deve ser reduzida em pacientes com disfunção renal. Parece ser tão eficaz quanto a HBPM no tratamento inicial de TVP. PROFILAXIA 2,5mg TTO 7,5mg.
Inibidores da vitamina K VARFARINA: Esse antagonista da vitamina K impede a ativação da carboxilação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X. Requer 5-10 dias de administração para ser efetiva como monoterapia (HPN, HBPM e fondaparinux geralmente são os “agentes ponte” imediatamente efetivos usados ao iniciar a varfarina). Se a varfarina for iniciada como monoterapia durante um episódio de trombose aguda, a exacerbação paradoxal da hipercoagulabilidade aumenta a probabilidade de trombose.
- A dose inicial habitual é de 5 mg. 
- Titular para INR, com alvo de 2,0 a 3,0
- Manter a anticoagulação parenteral por um período mínimo de cinco dias e até que dois valores sequenciais de INR, com intervalo de pelo menos um dia, alcancem a faixa-alvo. Assim anula o efeito pró-coagulante inicial da varfarina.
- interação com AINE e dipirona. usar corticoide. Prolonga o TAP. Folhas verdes cortam o efeito.
Novos anticoagulantes orais: são administrados em dose fixa, produzem anticoagulação efetiva em poucas horas, não exigem monitoramento laboratorial da coagulação e têm poucas das interações medicamentosas ou alimentares que dificultam estabelecer a dose de varfarina. A rivaroxabana/xarelto, um inibidor do fator Xa, foi aprovado para tratamento de TVP aguda e EP aguda como monoterapia, sem necessidade de outro anticoagulante parenteral como “ponte”. A apixabana foi aprovada para monoterapia oral em julho de 2014. A dabigatrana, um inibidor direto da trombina, e a endoxabana, um inibidor do fator Xa, também foram aprovados para tratamento de TEV após curso inicial com anticoagulante parenteral.
Duração da anticoagulação: No caso de TVP isolada em membro superior ou na panturrilha que tenha sido provocada por cirurgia, traumatismo, estrogênio ou cateter venoso central ou marca-passo, é suficiente um período de três meses de anticoagulação. Para um episódio inicial de TVP na região proximal da perna ou de EP, 3 a 6 meses de anticoagulação são considerados suficientes. Para pacientes com câncer e TEV, a primeira escolha é HBPM como monoterapia sem varfarina, mantendo indefinidamente a anticoagulação, a não ser que o paciente seja curado do câncer.
Entre os pacientes com TEV idiopática não provocada, a taxa de recidiva é alta após a interrupção da anticoagulação. A TEV que ocorre durante uma viagem aérea de longa distância é considerada não provocada. A TEV não provocada talvez seja causada por agravamento de um estado inflamatório subjacente e pode ser conceituada como uma doença crônica, com períodos de latência entre crises de episódios recorrentes. As diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que, para os pacientes com TEV idiopática, a anticoagulação seja considerada por tempo indeterminado, com INR-alvo entre 2 e 3. Uma abordagem alternativa após os primeiros seis meses de anticoagulação é reduzir a intensidade da anticoagulação e baixar a faixa-alvo da INR para entre 1,5 e 2.
- Casos provocados por fator transitório (cirurgia, trauma, gravidez etc): 3 meses
- Câncer: até a cura do tumor Dos NOAC, edoxabana e rivaroxabana são os aprovados até o momento
- Sem fator provocador: Homem: a vida toda e Mulheres: pode acompanhar com d-dímero ou escore HERDOO2. Se d-dímero normal ou o escore 0-1, em teoria poderia suspender a anticoagulação e só acompanhar.
Filtro de veia cava: O uso de filtro de veia cava diminui a chance de TEP, entretanto não há evidência de que diminua a mortalidade e está associado a aumento de risco de TVP recorrente. Em geral, seu uso é recomendado em pacientes com TVP proximal que apresentem contraindicação à anticoagulação; entretanto a anticoagulação deve ser iniciada assim que possível.Trombólise ou trombectomia: O uso de técnicas de remoção direta do trombo que incluem a trombólise sistêmica ou guiada por cateter e a trombectomia percutânea ou cirúrgica é controverso por estar associado a maior risco de complicações e porque a maioria dos pacientes com TVP tem uma boa evolução clínica com a anticoagulação. Estudos demonstram que essas técnicas levam a melhores taxas de recanalização venosa e prevenção de síndrome pós-trombótica. A trombólise, entretanto, está associada a maior risco de complicações hemorrágicas, especialmente quando realizada por via sistêmica. Pode-se associar à trombólise guiada por cateter a fragmentação mecânica do trombo, que parece estar associada a menor tempo de internação sem aumento de riscos. A trombectomia, por sua vez, leva a maior risco de TEP, especialmente com o uso de trombectomia percutânea isolada, sem associação da trombólise guiada por cateter.
COMO REVERTER O EFEITO ANTICOAGULANTE:
Protamina é antídoto específico da heparina e das heparinas de baixo peso molecular, empregada para fazer cessar sangramentos graves. Um ensaio controlado constatou que a reversão do efeito da heparina pela protamina após angioplastia coronariana aumentou o conforto dos pacientes e reduziu o tempo de imobilização. Há alguma preocupação com a segurança cardíaca, por isso os autores recomendam o uso de antiplaquetários antes do procedimento. É preciso controle cuidadoso das doses de sulfato de protamina, uma vez que, em dose alta, pode exercer ação anticoagulante
Tromboembolismo Pulmonar (TEP)
A TEP faz parte do espectro da tromboembolia venosa (TEV). A expressão aguda básica da TEV é a trombose venosa profunda (TVP), e sua complicação aguda potencialmente fatal é a TEP. A TVP pode evoluir cronicamente, com o quadro de síndrome pós-flebítica, e a TEP pode evoluir cronicamente com o desenvolvimento de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC).
Fisiopatologia: Os trobomboembolos causadores da TEP são originários, na sua maioria, do sistema venoso profundo dos MMIIs, mais precisamente do segmento ileofemoral, a chamada TVP proximal. Os trombos presentes nas veias panturrilhas (chamada TVP distal) têm pouca probabilidade de isoladamente originarem TEP. Porém, em cerca de 30%, há progressão para TVP proximal, a qual pode então causar TEP em 50% dos casos. Os trombos podem eventualmente ser proveniente dos MMSSs (em geral associado à presença de cateteres venosos ou a estados trombofílicos) ou também a sítios mais raros, como câmaras cardíacas direitas e veias pélvicas, etc.
A localização da TEP pode ser central, lobar, segmentar ou subsegmentar. Do ponto de vista anatomopatológico, ocorre combinação de oligoemia (hipovolemia), atelectasia congestiva (edema e hemorragia), infarto pulmonar e derrame pleural. A tríplice fonte de oxigênio (circulação pulmonar, sistêmica brônquica e vias aéreas) protege o tecido pulmonar de necrose isquêmica. O infarto pulmonar com cicatrização fibrótica é uma anormalidade que acontece em 10% dos casos, particularmente nas obstruções segmentares ou subsegmentares, em pacientes com hipertensão venocapilar e/ou pneumopatias crônicas. A história natural da TEP sub-segmentar isolada ainda não foi claramente determinada.
As consequências respiratórias e hemodinâmicas imediatas da TEP são decorrentes da extensão da carga embólica, da intensidade de liberação de substâncias neuro-humorais pelas plaquetas (principalmente, tromboxane –ajuda a vasocontrição e serotonina), do estado prévio da rede vascular pulmonar e da capacidade geral de resposta dos sistemas respiratório e circulatório como um todo (isto é, do estado cardiorrespiratório do paciente prévio a TEP). As principais consequências são aumento do espaço morto alveolar, redistribuição do fluxo sanguíneo pulmonar, com alterações da relação ventilação/ perfusão (V/Q) pelo aumento das áreas de alto V/Q e de baixo V/Q (pelo hiperfluxo das áreas não ocluídas), e consequente alteração do intercâmbio de gases, hiperventilação alveolar pela estimulação de receptores irritativos, aumento da resistência das vias aéreas por broncoconstrição reflexa, redução da complacência pulmonar por edema ou hemorragia pulmonares ou perda de substância tensoativa alveolar (surfactante), aumento da resistência vascular pulmonar causada pela redução da área decorrente da obstrução embólica e por vasoconstrição de vasos não ocluídos secundária à liberação de substâncias vasoativas, com consequente elevação da pressão arterial pulmonar e aumento da pós-carga, que pode levar à dilatação, disfunção e isquemia do ventrículo direito.
As consequências mais graves da TEP são insuficiência cardíaca direita e colapso cardiovascular, o qual é o principal mecanismo causador do óbito (não a hipoxemia). O ventrículo direito (VD) é uma câmara de complacência e acomoda muito bem o aumento da pré-carga (volume) sem maiores repercussões em circunstâncias normais. Todavia, o aumento da pós-carga causado pela oclusão do leito vascular pulmonar não é bem tolerado, acarretando a dilatação do VD e sua disfunção sistólica. Com oclusão de menos de 30% da circulação pulmonar, a pressão média da artéria pulmonar (PMAP) raramente excede 25 mmHg (ou seja, não há hipertensão pulmonar). Já na oclusão de mais de 50% do leito vascular, há claro aumento súbito e significativo da pós-carga, mas pelo tempo insuficiente para o VD se hipertrofiar a PMAP raramente é maior do que 40 mmHg (corresponde a 55 mmHg na pressão sistólica da artéria pulmonar). O aumento da pressão interna do VD desloca o septo interventricular para a esquerda que durante a diástole do VE pode dificultar o seu enchimento, com consequente diminuição do débito cardíaco, hipotensão sistêmica e choque circulatório.
Fisiopatologia das alterações hemodinâmicas na tromboembolia pulmonar aguda: 
As alterações agudas respiratórias e hemodinâmicas têm duração variável. Algumas vezes, o quadro é fugaz (p. ex, o paciente relata ter ocorrido episódio de dispneia na madrugada, porém confessa ter acordado bem pela manhã), o que pode ocorrer pela liberação e rápida metabolização de substâncias vasoativas, imediata ação dos mecanismos de reperfusão constituídas pela acomodação vascular, mobilização do trombo, fibrinólise e fragmentação do trombo. Tardiamente, a reperfusão se completa em função de organização e incorporação do eventual resíduo embólico à parede vascular. A resolução do trombo e a reperfusão pulmonar se iniciam imediatamente, podendo haver recuperação parcial ou total da circulação pulmonar, em um período de tempo variável, de 1 dia a 12 meses. A idade e extensão do trombo, as recorrências e as condições prévias da circulação pulmonar participam do processo de recuperação. Em muitos casos, a reperfusão não se faz por completo. Revisão sistemática de 29 estudos demonstrou lesões residuais em 87% dos pacientes no oitavo dia após o evento inicial; 68% na sexta semana; 65% em 3 meses; 57% em 6 meses; e 52% depois de 11 meses.
Classificação da Embolia Pulmonar (EP): A EP maciça representa 5-10% dos casos e caracteriza-se por trombose extensa afetando no mínimo metade da vasculatura pulmonar. Dispneia, síncope, hipotensão e cianose são sinais característicos de EP maciça. Os pacientes com EP maciça podem se apresentar em choque cardiogênico e morrer com falência de múltiplos órgãos. A EP submaciça responde por 20-25% dos casos e caracteriza-se por disfunção VD, embora a pressão arterial sistêmica permaneça normal. A combinação de insuficiência cardíaca e liberação de biomarcadores cardíacos sinaliza aumento da probabilidade de deterioração clínica. A EP de baixo risco representa cerca de 70-75% dos casos. Esses pacientes têm prognóstico excelente.
Apresentação clínica: Não há quadro clínico específicoou patognomônico de TEP aguda. As repercussões fisiopatológicas e as manifestações anatomopatológicas – das quais se originam os sintomas e sinais – dependem principalmente das condições prévias do sistema cardiorrespiratório do paciente e da carga embólica. 
As manifestações clínicas mais comuns de episódios agudos submaciços de TEP são taquipneia, dispneia, dor torácica pleurítica e taquicardia. Outros sintomas frequentes são apreensão (sensação de morte), tosse e hemoptise. Episódios maciços em pulmões normais ou submaciço em pulmões com pouca reserva cardiorrespiratória podem apresentar quadro de síncope e colapso circulatório agudo. Morte súbita encontra-se entre as manifestações raras mais possíveis de TEP aguda. Ressalta-se que a doença de base do paciente pode mascarar a suspeita de TEP.
Mais do que sintomas isolados, as associações desses sintomas têm sido mais expressivas para o desenvolvimento da suspeita clínica. No estudo PIOPED, dispneia ou taquipneia estiveram presentes em 90% dos casos; dispneia ou taquipneia ou clínica de TVP em 91%; dispneia ou hemoptise ou dor pleurítica em 94%; dispneia ou taquipneia ou dor torácica em 97%; dispneia ou taquipneia, ou dor pleurítica ou anormalidade na radiografia de tórax em 98% do casos.
A TVP sintomática está presente em menos da metade dos casos confirmados de TVP. Vale considerar que, em casos de TVP proximais sintomáticas, cerca de 50% de pacientes têm TEP assintomática e que, em casos de TEP confirmada, cerca de 70% de pacientes têm TVP silenciosa. Assim, a presença de sintomas e sinais clínicos de TVP reforça o diagnóstico de TEP, mas a sua ausência não exclui.
No estudo PIOPED, a análise de pacientes sem doenças cardiopulmonar prévia que apresentaram um quadro de TEP confirmado por arteriografia demonstrou três síndromes clínicas:
1. Síndrome pleurítica: responsável por 65% dos casos, na qual há dor pleurítica e/ou hemoptise (compatível com edema, hemorragia pulmonar e ou infarto pulmonar). Corresponde à TEP não maciça, tendo menor repercussão hemodinâmica (menor de 30% de déficit perfusional) e risco baixo de mortalidade em curto prazo.
2. Dispneia isolada: corresponde a 22% dos pacientes com TEP aguda. Há relato de dispneia súbita, sintoma que mais faz lembrar a TEP. Há comprometimento hemodinâmico moderado (obstrução entre 30 e 50% do leito vascular pulmonar) e consequente maior risco de óbito em relação à síndrome pleurítica.
3. Colapso cardiovascular: ocorreu em 8% dos pacientes. Nesses casos, apresentaram síncope e hipotensão arterial sistêmica, como consequência de TEP maciça com oclusão de mais de 50% da circulação pulmonar e alto risco de óbito.
Em resumo, dor pleurítica, tosse e hemoptise indicam TEP pequena, próxima à pleura, ao passo que síncope, cianose e hipoxemia frequentemente indicam TEP extensa.
Como não há quadro clínico específico para TEP, faz-se necessário alto grau de suspeição. Devemos sempre lembrar a possibilidade de TEP aguda frente a alguns cenários clínicos:
a) sintomas torácicos agudos na presença de TVP aguda, antecedentes de TEV, fatores de risco, síncope, pós-operatórios, periparto ou puerpério.
b) pacientes criticamente enfermos ou com trauma.
c) pacientes com taquiarritmias súbitas e inexplicáveis, principalmente se apresentarem fatores de risco;
d) pacientes com arritmia crônica e que se apresentam com dor pleurítica e hemoptise súbitas; 
e) descompensação inexplicável de insuficiência cardíaca ou de pneumopatia crônica;
f) parada cardiorrespiratória.
Diagnóstico: A suspeita clínica de TEP aguda baseia-se no tripé: quadro clínico compatível, presença de fatores de risco e possibilidade de um diagnóstico alternativo. Na maioria dos pacientes com suspeita clínica de TEP aguda (80%), esta não será confirmada, e o diagnóstico final apontará uma doença alternativa. 
Os principais diagnósticos diferenciais de TEP são pneumonia, traqueobronquite, exacerbação de DPOC, IM, edema pulmonar, ansiedade, dissecção aórtica, tamponamento cardíaco, neoplasia pulmonar, hipertensão arterial pulmonar idiopática, fratura de costela, pneumotórax, costocondrite e dor torácica osteomuscular.
Escores de predição clínica: A partir do momento da suspeita de TEP aguda, deve-se proceder de imediato à determinação de graus de probabilidade clínica da doença. Essa informação é essencial na estratégia diagnóstica, a fim de interpretar o resultados dos testes à luz dessa impressão clínica. É um erro frequente estimar a probabilidade clínica após um teste diagnóstico confirmatório (p. ex., após angio-TC ou cintilografia), já que o resultado influenciará essa probabilidade, que não será mais pré-teste.
Subjetivamente, como foi realizado no estudo do PIOPED, pode-se estimar a probabilidade de TEP como alta (subgrupo com prevalência igual ou maior do que 80%) se tivermos um ou mais FR conhecidos acompanhados de sintomas agudos não explicados por outra causa. No entanto, a probabilidade é baixa (subgrupo com prevalência de 10% ou menos) quando não são identificados fatores de risco, e as anormalidades clínicas são explicáveis por outros diagnósticos.
O escore mais utilizado é o simplificado de Wells, derivado de uma coorte de 1.239 pacientes atendidos em um serviço de emergência de um hospital universitário canadense. Nesse estudo, a frequência de TEP em pacientes com baixa, moderada ou alta probabilidade clínica foi de 3%, 28% e 78%, respectivamente. A principal limitação desse escore é o item que questiona se o TEP é mais provável do que um diagnóstico alternativo, já que nesse que- sito há um grau de subjetividade e portanto maior erro. A exclusão desse item acarreta perda de especificidade desse escore.
A utilização de modelos clínicos para estabelecer probabilidades pré-testes diagnósticos para TVP também auxilia o clínico no estabelecimento de probabilidades para TEP aguda. Critérios de Well para TVP – mencionado em TVP.
Exames de apoio ao diagnóstico: Pacientes com TEP apresentam-se frequentemente com sintomas torácicos agudos. Nesse sentido, existem exames que auxiliam no diagnóstico diferencial, reforçando a suspeita clínica ou tendendo a outro diagnóstico, porém não permitindo confirmar ou excluir com segurança a TEP. Achados laboratoriais inespecíficos podem ser encontrados, como leucocitose (geralmente menor do que 15.000 células/mm3), elevação sérica da lactato desidrogenase, bilirrubinas, creatininafosfoquinase total e fração-MB. Outros exames laboratoriais, como a determinação de troponinas I e T, e de peptídeos natriuréticos do tipo B (BNP), que se encontram elevados em eventos tromboembólicos maciços ou submaciços, não têm poder diagnóstico direto de TEP, sendo muito úteis como biomarcadores de sobrecarga cardíaca direita e prognóstico. Entretanto, é importante lembrar que, em situações de dor torácica ou dispneia aguda com elevação desses marcadores, a TEP deve ser incluída nas possibilidades diagnósticas, e não somente pensar em SCA e IC descompensada. Outras doenças, como sepse, insuficiência renal, cirrose, tireoideopatias e miocardites, também podem elevar tanto troponinas como BNP. A capnometria para determinação do espaço morto respiratório tem sido utilizado como um método para fortalecer ou mesmo levantar a suspeita de TEP em pacientes submetidos à ventilação mecânica, e mais recentemente em pacientes atendidos na emergência ou na enfermaria.
Dosagem de D-dímeros: são produtos da degradação da fibrina e portanto avaliam o estado trombótico-fibrinolítico, já que todo processo de trombose secundariamente ativa a fibrinólise endógena. O resultado é expresso de forma qualitativa (positivo ou negativo) ou mais frequentemente de forma quantitativa. Nesse caso, o ponto de corte habitual é 500 ng/mL, embora estudos atuais sugiram que o ponto de corteseja mais elevado com o aumento da idade, a fim de evitar resultados falso-positivos. A dosagem de D-dímeros é importante para o reforço da suspeita ou para a exclusão do diagnóstico da TEP. A grande vantagem dos D-dímeros é a sua alta sensibilidade.
A gasometria arterial em ar ambiente pode ser normal em pacientes sem pneumopatia prévia. Mais frequentemente, existe aumento do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio, com hipocapnia. Hipoxemia pode ser encontrada nos casos mais extensos ou na evolução de complicações parenquimatosas. Essas alterações são inespecíficas, e a normalidade dos gases arteriais não exclui processo tromboembólico.
ECG: A anormalidade mais citada, além da taquicardia sinusal, é o sinal S1Q3T3: onda S na derivação I, onda Q na derivação III e onda T invertida também na derivação III. Esse achado é relativamente específico, porém insensível. A sobrecarga e a isquemia VD causam a anormalidade mais comum, a inversão da onda T nas derivações V1 a V4.
Radiografia de tórax: É útil sobretudo para diagnóstico de doenças que simulam TEP, já que não há um quadro radiográfico típico. Anormalidades radiográficas de TEP aguda podem ser atelectasias ou opacificações parenquimatosas, derrame pleural (unilateral ou bilate- ral, geralmente menor do que 1/3 do hemitórax, e mais frequentemente apenas apagando o ângulo costofrênico), opacidade de base pleural sob o diagrafma (corcova de Hampton), elevação unilateral ou bilateral do diafragma, redução de vascularida- de ou área focais de oligoemia, proeminência de artéria pulmonar central, edema pulmonar, sinal de Westermak* (artéria pulmonar central proemi- nente e reduzida vascularização pulmonar periférica). Apesar de a maioria dos pacientes com TEP apresentarem alguma anormalidade ao raio X de tórax, a ocorrência de radiografia normal em pacientes com sintomas torácicos agudos deve sempre lembrar a possibilidade de TEP.
*Sinal de Westermark: Dilatação dos vasos pulmonares proximais ao embolismo com colapso dos vasos distais. 
Ecocardiograma com Doppler a cores: Pode ser considerado tanto um teste auxiliar como confirmatório. É um exame não invasivo e de baixa sensibilidade para o diagnóstico de TEP. Entretanto, pode ser uma ferramenta útil no diferencial de dispneia aguda, dor torácica, colapso cardiovascular e outras situações clínicas em que a TEP é considerada um dos diagnósticos. O ecocardiograma ́ fundamental na estratificação de risco, já que a presença de disfunção de ventrículo direito aumenta a mortalidade, ao passo que, na sua ausência, a mortalidade é próxima a zero se a TEP for adequadamente tratada.
Exames confirmatórios: Em casos de suspeita clínica moderada a alta de TEP e não havendo contraindicações, deve-se anticoagular o paciente com heparina em doses plenas e prosseguir na investigação rumo ao diagnóstico objetivo de TEP o mais rápido possível.
A cintilografia pulmonar tornou-se um exame complementar de segunda linha para EP, usada principalmente em pacientes que não toleram o contraste intravenoso. Pequenos agregados particulados de albumina marcada com um radionuclídeo emissor de raios gama são injetados por via intravenosa e ficam retidos no leito capilar pulmonar. A falha de perfusão na cintilografia indica ausência ou redução do fluxo sanguíneo, possivelmente em razão de EP.
RMN pode ser utilizada quando a USG é ambígua, a venografia por RM com contraste de gadolínio é uma excelente modalidade de imagem para o diagnóstico de TVP.
Angio-TC: atualmente a angioTC do tórax com multidetectores é o exame confirmatório inicial na investigação da TEP aguda. Possui sensibilidade de 87 a 100% e especificidade de 78 a 96%, em comparação com a arteriografia para TEP.
O algoritmo diagnóstico da investigação de TEP parte da suspeita clínica. Sem suspeita, não se faz diagnóstico, o que coloca o paciente em risco de óbito. A suspeita deve ser criteriosa, com base na presença de sintomas e sinais compatíveis, fatores de risco e possibilidade de outro diagnóstico, sendo muito útil o uso de escores de predição clínica. Os resultados dos exames diagnósticos devem ser sempre interpretados em relação à probabilidade clínica pré-teste.
Tromboembolia pulmonar aguda – pacientes estáveis
Tromboembolia pulmonar aguda – pacientes instáveis
Abordagem Terapêutica – TEP: O primeiro passo no tratamento do tromboembolismo pulmonar é a estabilização clínica dos quadros graves e internação segundo estratificação do risco.
Estratificação de risco: Além da confirmação diagnóstica, uma etapa essencial na abordagem dos pacientes com EP aguda é o reconhecimento daqueles com maior risco de evolução clínica desfavorável e morte precoce, sendo a presença de sinais de disfunção aguda do VD o principal determinante dessa situação. A avaliação clínica, em conjunto com exames laboratoriais e de imagem, auxilia nessa estratificação de risco e contribui na decisão entre uma conduta terapêutica mais agressiva e a alta precoce com acompanhamento ambulatorial.
Os principais parâmetros clínicos preditores do prognóstico dos pacientes com EP aguda podem ser sumarizados em escores clínicos, sendo um dos mais utilizados o PESI (Pulmonary Embolism Severity Index), na sua forma original ou simplificada, demonstrado na Tabela 2.
Marcadores laboratoriais de disfunção do ventrículo direito, como o BNP (peptídeo natriurético cerebral) e N-terminal (NT)-proBNP, ou de lesão miocárdica (por isquemia do ventrículo direito), como a troponina T e I ou a H-FABP (proteína ligada a ácidos graxos), quando alterados, podem refletir maior repercussão hemodinâmica da EP e estão relacionados a maior risco de morte precoce e evolução desfavorável.
No estudo realizado pela ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry), demonstrou-se que a presença de hipocinesia do ventrículo direito na ecocardiografia é um preditor independente de morte precoce por EP e também auxilia na estratificação de risco.
A angio TC, por sua vez, além de método diagnóstico de escolha, também auxilia na avaliação da gravidade da EP, por meio da identificação de sinais indiretos de disfunção do ventrículo direito. 
A oligoemia, classicamente descrita relacionada à EP aguda, consiste na redução do fluxo sanguíneo pulmonar secundário à EP, sendo mais bem caracterizada na angiografia pulmonar. Ocasionalmente na angio TC, ela pode ser identificada sob a forma de redução do calibre de vasos pulmonares periféricos na presença de volumosos trombos centrais ou pela atenuação em mosaico do parênquima pulmonar.
Pacientes de baixo risco: Pacientes de baixo risco pelo escore prognóstico PESI são candidatos a tratamento domiciliar com anticoagulação oral e acompanhamento ambulatorial. Opções de anticoagulação oral:
Rivaroxabana 15 mg VO de 12/12 horas por 3 semanas, seguido de 20 mg 1x/dia por pelo menos 3 a 6 meses;
Apixabana 10 mg VO de 12/12 horas por 7 dias, seguido de 5 mg VO de 12/12 horas por pelo menos 3 a 6 meses.
Pacientes de médio e alto risco: Nestes casos, o tratamento tem como base duas estratégias terapêuticas complementares: a anticoagulação e a trombólise, sendo esta última indicada nos casos graves com instabilidade hemodinâmica e/ou disfunção do VD grave.
Anticoagulação Parenteral: A preferência é pela HBPM (enoxaparina, dalteparina) nos casos de não alto risco, e pela HNF nos casos de alto risco (instabilidade hemodinâmica e candidato a trombólise). O início da anticoagulação está indicado em todos com diagnóstico firmado e ainda em casos de alta probabilidade, mesmo que aguardando confirmação diagnóstica.
· Enoxaparina 1,0 mg/kg SC de 12/12 horas;
· Dalteparina 200 U/kg SC 1x/dia;
· HNF: 80 U/kg IV (dose de ataque) + 18 U/kg/hora (Monitorar PTTa 6/6 h, mantendo entre 1,5-2,3x valor de referência);
· Fondaparinux 7,5 mg SC 1x/dia (Peso 50-100 kg); 10 mg SC 1x/dia (Peso> 100 kg).
Contraindicações: Sangramento ativo; trombocitopenia; trauma importante; cirurgia recente; hipertensão grave;
Anticoagulação pós-alta: Manter heparina por no mínimo 5 dias (considerar 10 dias para quadros graves), mantendo anticoagulação oral por no mínimo 3 meses (se causa reversível corrigida), ou por no mínimo 6 meses (se causa desconhecida), ou anticoagulação permanente (se casos recorrentes ou fator de risco permanente). Vale destacar que, naqueles que farão anticoagulação oral com varfarina, o início da anticoagulação oral deve ser feito durante a internação, com alta hospitalar apenas após monitorização do INR em duas dosagens consecutivas dentro do alvo (2,0-3,0):
· Varfarina 2,5-10 mg VO 1x/dia (avaliar dose conforme INR);
· Rivaroxabana 20 mg 1x/dia por pelo menos 3 a 6 meses;
· Apixabana 5 mg VO de 12/12 horas por pelo menos 3 a 6 meses.
Filtro de veia cava inferior: Tratamento alternativo, anticoagulação, indicado em:
· Pacientes com contraindicação ao uso de anticoagulantes e risco permanente de doença tromboembólica;
· Pacientes com embolia pulmonar recorrente a despeito de anticoagulação adequada;
· Deve-se considerar também (dados conflitantes na literatura): embolia séptica; pacientes com alto risco de recorrência de TEP; pacientes com trombo ileofemoral flutuante livre; pacientes terminais com histórico de tromboembolismo venoso.
Trombólise: A janela terapêutica do trombolítico é de até 14 dias, no entanto, sua eficácia é maior quando aplicado nas primeiras 72h. A terapia trombolítica está indicada nos seguintes casos:
· Instabilidade hemodinâmica;
· Déficit de perfusão em mais da metade da árvore arterial pulmonar (embolia pulmonar maciça);
· Falência de VD (indicação relativa – individualizar conduta).
Doses de trombolíticos recomendados:
· Alteplase (tPA) 100 mg IV em 2 horas; Mais usado um ativador do plasminogênio tissular. A Alteplase é uma enzima que ajuda na dissolução de coágulos sanguíneos.
· Estreptoquinase 250.000 U IV em 30 min + 100.000 U/hora durante 24 horas;
· Uroquinase 4400 U/Kg IV em 10 minutos, seguido de 4400 U/Kg/hora por 12 horas.
Contra-indicações absolutas aos trombolíticos:
· AVE isquêmico recente (últimos 3 meses);
· Qualquer sangramento intracraniano prévio;
· Dano ou neoplasia do sistema nervoso central;
· Traumatismo craniano importante nos últimos 3 meses;
· Sangramento ativo ou diátese hemorrágica;
· Malformação vascular intracraniana conhecida;
· Dissecção aórtica aguda;
· Discrasia sanguínea presente.
Contra-indicações relativas aos trombolíticos:
· AVE isquêmico há mais de 3 meses ou qualquer outra doença intracraniana;
· Gestação;
· Uso corrente de varfarina ou outros anticoagulantes;
· Sangramento recente < 2-4 semanas;
· Ressuscitação cardiopulmonar ou cirurgia de grande porte < 3 semanas;
· Hipertensão grave (> 180 x 110 mmHg);
· Punções não compressíveis;
· História de hipertensão crônica grave e descontrolada;
· Doença ulcerosa péptica em atividade;
· Uso prévio de estreptoquinase (apenas para estreptoquinase).
Prevenção de TEV em pacientes hospitalizados:
Os pacientes submetidos à artroplastia total de quadril ou de joelho ou à cirurgia para câncer beneficiam-se com a profilaxia farmacológica prolongada para TEV após a alta hospitalar. Para artroplastia do quadril ou cirurgia extensa para câncer, a duração da profilaxia geralmente é de pelo menos um mês.
Reconhecer o mecanismo de ação dos anticoagulantes injetáveis e orais, a importância do seu uso correto e os efeitos adversos.
Os anticoagulantes utilizados na prática clínica são representados pela heparina e pelos anticoagulantes orais. O presente capítulo busca resumir as principais orientações na prescrição e manejo clínico dos anticoagulantes.
Heparina Não-fracionada (HNF):
Mecanismo de Ação: Inibe indiretamente a trombina por atuar como co-fator da antitrombina (AT), aumentando sua atividade e, consequentemente, seu efeito anticoagulante sob a trombina, o fator Xa, e, em menor grau, os fatores XII, XI e IXa.
Limitações:
- Curta janela terapêutica;
- Relação dose-resposta altamente variável, devido a sua variável biodisponibilidade decorrente da ligação a proteínas plasmáticas, o que requer monitorização laboratorial;
- Menor eficácia em pacientes com doenças agudas, pois muitos dos reagentes inflamatórios de fase aguda são proteínas de ligação à heparina, diminuindo sua biodisponibilidade;
- Incapacidade de inativar a trombina ligada à fibrina, bem como o fator Xa dentro de um trombo, ou seja, um trombo pode continuar a crescer apesar do uso da heparina.
Monitorização: A resposta anticoagulante de uma dose padrão de HNF varia amplamente entre os pacientes, e não há informações suficientes na literatura que determinem a modificação da dose inicial de acordo com o perfil hemodinâmico do paciente (peso “seco” X peso “molhado”), sendo necessário monitorar a resposta de cada paciente, utilizando-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (PTTa) ou os níveis plasmáticos de heparina. As medições devem ser feitas antes da terapia com heparina, quatro a seis horas após seu início, e quatro a seis horas após qualquer alteração de dose. O valor geralmente aceito como alvo de manutenção da terapia com heparina é de 1,5 a 2,5 vezes a média do valor de controlo ou do limite superior do intervalo normal de PTTa.
PTTa basal alargado: A presença de um PTTa basal alargado torna este teste pouco confiável na monitorização da terapia com heparina não fracionada (HNF), sendo necessária a utilização de testes alternativos de monitorização:
- Dosagem de anti-fator Xa ou dosagem de heparina séricos (não são afetados pela presença do anticoagulante lúpico ou por deficiência de fator de coagulação);
- Se a razão do PTTa é de fato o anticoagulante lúpico, podem ser usados testes de PTTa não sensíveis ao anticoagulante lúpico;
- Alternativamente, podemos utilizar um heparina de baixo peso molecular (HBPM), que não exige monitorização pelo PTTa.
Monitorizar contagem de plaquetas: Pelo risco de trombocitopenia induzida por heparina, deve-se monitorizar a contagem de plaquetas diariamente a partir do 4º dia de tratamento com HNF, ou a cada dois a três, também a partir do 4º dia, em pacientes em uso de dose profilática, até o 14º dia ou até que a heparina seja interrompida
Resistência à heparina: Corresponde a pacientes que necessitam de altas doses  de heparina para atingir um PTTa no intervalo terapêutico (1,5-2,5) (> 35.000 U/24h, com exclusão do bolus inicial). Causas desse fenômeno incluem o aumento da liberação de heparina, aumento dos níveis de heparina ligada a proteínas plasmáticas, as elevações de fibrinogênio e dos níveis de fator VIII, certos medicamentos (por exemplo, a aprotinina) e a deficiência de antitrombina. Preconiza-se que o ajuste da dosagem de heparina em pacientes com resistência deve ser baseada nos níveis de anti-Xa, em vez do PTTa. Nos casos de deficiência de antitrombina, para a ação da heparina, deve ser administrado concentrado de antitrombina, e monitorado seu nível sérico.
Administração e Eficácia: A administração de heparina intravenosa é repleta de dificuldades e a prática clínica do uso de uma abordagem de titulação da dose de heparina freqüentemente resulta em terapia inadequada (60% dos pacientes tratados falham em alcançar um PTTa adequado em 24 horas). Mesmo com a criação de protocolos de administração, subdosagem, juntamente com a impossibilidade de obtenção de um PTTa adequado durante as 24 horas iniciais, é ainda um problema, especialmente nos pacientes obesos.
Complicações
- Sangramento: O manejo da hemorragia em um paciente submetido a heparina depende da localização, gravidade da hemorragia, risco de tromboembolismo venoso recorrente (TEV), e nível do PTTa. Em pacientes com TEV recente e sangramento importante induzido por heparina, deve-se considerar interrupção da anticoagulação e inserção de um filtro de veia cava inferior. Em sangramentos vultuosos, a pronta reversão do efeito da heparina pode ser necessária pelo sulfato de protamina;
- Trombocitopeniainduzida por heparina: Complicação bem reconhecida e potencialmente fatal da terapia com heparina, normalmente ocorrendo dentro de 5 a 10 dias após o início da terapia com heparina;
- Necrose cutânea: Pacientes afetados desenvolvem anticorpos heparina-dependentes, mas a maioria não experimenta trombocitopenia;
- Osteoporose: Tem sido relatada em pacientes que receberam heparina não fracionada por mais de seis meses.
Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
Mecanismo de Ação: Assim como a heparina não fracionada, as heparinas de baixo peso (HBPM) inativam o fator Xa. No entanto, diferente daquelas, apresentam menor efeito sobre a trombina, por serem moléculas pequenas e incapazes de formar os complexos inativadores da trombina. Portanto, as HBPM (e fondaparinux) não causam alargamento do PTTa. São, no mínimo, tão eficazes quanto a heparina não fracionada na prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso.
Vantagens
- Maior biodisponibilidade por via subcutânea;
- Duração de efeito anticoagulante prolongado, permitindo 1 a 2 administrações diárias;
- Efeito dose-resposta (atividade anti-Xa) mais previsível e com boa relação ao peso corporal. Sendo necessário seu ajuste apenas em obesos e portadores de insuficiência renal;
- Monitorização laboratorial não é necessária;
- Menor risco de complicações hemorrágicas e imunomediadas (trombocitopenia e necrose cutânea), podem ser administrada com segurança em ambiente ambulatorial (o risco não é nulo!).
Equivalência: As três HBPM de uso clínico (enoxaparina, dalteparina e tinzaparina) não apresentam equivalência de doses entre si, no entanto, todas são consideradas igualmente potentes, não havendo diferença estabelecida entre estas.
Sangramento e reversão com protamina: Ao contrário de sua eficácia com heparina não fracionada, a protamina não neutraliza completamente a atividade anti-Xa das HBPM. Ainda assim, pacientes que sofrem de hemorragia por superdosagem de HBPM devem receber sulfato de protamina (1 mg/100 unidades de atividade anti-Xa), o que pode reduzir parcialmente o sangramento clínico. Doses menores podem ser suficientes caso a última dose de HBPM tenha sido administrada há 8 horas ou mais.
Cumarínicos – Antagonistas da Vitamina K: A Varfarina é o anticoagulante oral mais usado na prática clínica ambulatorial. Embora amplamente utilizado, seu manejo clínico não é dos mais simples, apresentando estreita janela terapêutica, grande variabilidade na relação dose-resposta e grande interação com outras drogas e alimentação. O conhecimento de suas propriedades farmacológicas, portanto, é fundamental para a correta prescrição médica.
Mecanismo de Ação: O efeito anticoagulante da varfarina é mediado através da inibição dos fatores de coagulação vitamina K-dependentes (II, VII, IX e X). Este efeito da varfarina resulta na síntese de formas imunologicamente detectáveis porém biologicamente inativas destas proteínas de coagulação. Também inibe as proteínas C e S, que possuem propriedades anticoagulantes. Devido a estes efeitos concorrentes, antagonistas da vitamina K criam um paradoxo bioquímico através da produção de um efeito anticoagulante devido à inibição de pró-coagulantes (fatores II, VII, IX e X) e um efeito potencialmente trombogênico, ao alterar a síntese de inibidores naturais da coagulação (proteínas C e S). C
- Durante os primeiros dias de tratamento com varfarina, o prolongamento do tempo de protrombina reflete principalmente a sua ação sobre a via extrínseca da coagulação, através da depressão do fator VII. Os outros fatores (II, IX e X) mantêm-se relativamente inalterados durante os primeiros dias. Deste modo, o paciente não está completamente anticoagulado com varfarina até que estes outros componentes também sejam reduzidos. Níveis de equilíbrio dos fatores são atingidos cerca de uma semana após o início da terapia. Por esta razão, os anticoagulantes parenterais devem ser utilizados por 4-5 dias enquanto é iniciado o tratamento com varfarina em pacientes com doença trombótica aguda, sendo descontinuados após este período, quando garantido um nível terapêutico de INR (2-3).
Manejo Terapêutico: Em idosos, desnutridos, hepatopatas, doentes crônicos Iniciar tratamento com doses menores (2,5 mg/dia);
Monitorização: Inicialmente 2 vezes por semana até estabilização do INR dentro da faixa alvo e, a seguir, semanalmente ou quinzenalmente. Após INR mantido e dose estabilizada, monitorizar mensalmente o valor do INR;
INR alvo: Para a maioria das situações estabelece-se INR alvo como entre 2,0 e 3,0. Em pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF) e múltiplos episódios de tromboembolismo prévio, deve-se considerar manter o INR entre 2,5 e 3,5;
Ajuste de dose: deve ser aumentada ou diminuída em 5-20% da dose semanal na dependência do valor do INR.
Interações
Interações genéticas: Vários polimorfismos genéticos, principalmente relacionados ao citocromo P450 alteram a biodisponibilidade da varfarina;
Interações medicamentosas: 
Aumentam o efeito da Varfarina: AINE; álcool; amiodarona; ciprofloxacina; eritromicina; fenitoína; fluconazol; isoniazida; lovastatina; metronidazol; norfloxacino; omeprazol; paracetamol; propafenona; propranolol; tiroxina; sulfametoxazol+trimetoprim;
 Diminuem o efeito da Varfarina: Barbituratos; carbamazepina; colestiramina; rifampicina; sucralfate.
Interações alimentícias: 
Aumentam o efeito da Varfarina: Vitamina E; ginkgo biloba; alho;
Diminuem o efeito da Varfarina: Abacate; alface; brócolis; chá verde; espinafre; ginseng.
Interações com tabagismo: Fumantes exigem doses 12% maior do que não fumantes, revelando o aumento da depuração da varfarina em pacientes fumantes.
Contraindicações: Alergia à varfarina; Aneurisma cerebral; Cirurgia ocular ou neurocirurgia recente; Diátese hemorrágica ou sangramento ativo; Incapacidade de monitorização do INR; Gestação; Punção venosa em local não compressível.
Conduta na Superdosagem
- INR 4 – 6: Suspender Varfarina + Dosar INR 24/24h + Retornar Varfarina em doses pequenas quando INR  estiver normal;
- INR 6 – 10: Vitamina K 0,5-1mg SC + Dosar INR 8/8h + Repetir Vitamina K 24h após, se necessário ® Se INR normal – recomeçar Varfarina;
- INR 10 – 20: Vitamina K 3-5mg EV + Dosar INR 6/6h + Considerar plasma + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário;
- INR < 20 com sinais de sangramento ou > 20: Vitamina K 10 mg IV + Plasma fresco 15 mL/Kg + Dosar INR 6/6h + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário.
Interrupção da anticoagulação antes de procedimentos invasivos
- Pacientes de baixo risco de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico;
- Pacientes de risco moderado a alto de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico e iniciar heparina, de modo a garantir a cobertura de anticoagulação pelo maior período possível. A heparina não-fracionada deve ser suspensa 6 horas antes da cirurgia e a heparina de baixo peso molecular deve ser suspensa 24 horas antes;
- Checagem de INR: Checar INR antes da cirurgia, que deve estar abaixo de 1,5 (1,2 para procedimentos neurocirúrgicos);
- Reinicio da anticoagulação pós-procedimento: A anticoagulação deve ser reiniciada 24 horas após o término do procedimento, salvo quando o risco de sangramento seja alto, sendo preconizado nesta situação apenas iniciar dose profilática;
- Necessidade de cirurgia de urgência: Utilizar plasma fresco congelado 8 mL/kg no pré-operatório para reverter anticoagulação e garantir maior segurança do procedimento.
Novos anticoagulantes orais:
Dabigatrana (Pradaxa®): É um inibidor de direto de trombina de uso oral.
Interações Medicamentosas: Não interage com o citocromo P450, no entanto não está imune a interações medicamentosas. Algumas drogas como rifampicina, quinidina, cetoconazol, verapamil e amiodarona alteram a biodisponibilidade da droga, e, devido a sua interação pouco previsível, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave);
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Eventos hemorrágicos e trombóticos: Preocupações têm sido levantadas sobre a segurança do dabigatran em termos de sangramento e eventos trombóticos. Foram relatados eventos hemorrágicos em pacientes com mais de 80 anos e portadores de doença renal, assim como aumento do risco de eventos trombóticos em pacientes com múltiplos fatores de risco para síndrome coronariana aguda e infarto agudo do miocárdio. Seu uso, portanto, deve ser cauteloso nesses pacientes.
Rivaroxabana (Xarelto®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Interações Medicamentosas: Algumas drogas como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, rifamicinas e carbamazepina alteram a biodisponibilidade da droga, e, devido a sua interação pouco previsível, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Apixabana (Eliquis®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Indicações: Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso; fibrilação atrial permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Dabigatrana; Rivaroxabana; Apixabana
Reversão da atividade anticoagulante: Sua principal limitação é a ausência de um antídoto capaz de reverter o estado de anticoagulação diante de um quadro de sangramento agudo. A descontinuação da droga, no entanto, parece ser suficiente para controlar hemorragias na maioria dos ambientes clínicos;
Rivaroxabana; Apixabana
Eventos hemorrágicos: Em casos de eventos hemorrágicos, a descontinuação da droga deve ser imediata e podem ser utilizados complexos de protrombina ativada para reverter os quadros graves com risco de vida.
Identificar os elementos da cascata de coagulação, descrevendo as vias intrínseca e extrínseca da coagulação sanguínea. 
HAMMER, D., G., McPHEE, J., S. Fisiopatologia da Doença . 
O sistema da coagulação é uma interação regulada, altamente complexa, de células e proteínas plasmáticas. O sistema da coagulação provê ativação imediata quando controle de sangramento (hemostase) é necessário, e confina sua atividade ao local da perda de sangue. Caso contrário, a coagulação poderia ocorrer por todo o sistema circulatório, o que seria incompatível com a vida.
Os principais componentes da hemostase são as plaquetas, células endoteliais (revestindo os vasos sanguíneos), outras células portadoras de fator tecidual (FT) e os fatores da coagulação, que são proteínas plasmáticas. O resultado final do sistema da coagulação ativado é a formação de um complexo de moléculas de fibrina e plaquetas entrecruzadas que interrompe a hemorragia depois da lesão. Para manter um equilíbrio bem-regulado entre fatores pró-trombóticos e antitrombóticos, o sofisticado sistema da coagulação fornece vários pontos de controle.
Os fatores da coagulação geralmente não circulam em forma ativa. A maioria deles são enzimas (serinas proteases) e permanecem latentes até que sejam necessários. Isso é conseguido por haver outras enzimas (as outras proteases no sistema da coagulação) disponíveis que clivam os fatores inativos em ativos. Todos os fatores têm algarismos romanos, e as formas inativas são escritas sem anotação (p. ex., fator II, também conhecido como protrombina). As formas ativadas dos fatores são indicadas pela letra “a” (p. ex., fator IIa, também conhecido como trombina).
A maioria dos fatores da coagulação é produzida pelo fígado, mas o fator XIII deriva das plaquetas e o fator VIII é gerado por células endoteliais. Os fatores II, VII, IX e X são particularmente importantes, porque são todos dependentes da enzima hepática γ-carboxilase - varfarina. A gamacarboxilase é dependente de vitamina K, e o anticoagulante oral varfarina age pela interferência com a atividade da vitamina K. Duas das proteínas anticoagulantes, a proteína S e a proteína C, também são dependentes de vitamina K.
Fisiologia: A hemostase é dividida em três processos principais: hemóstase primária, hemóstase secundária e fibrinólise.
A hemóstase primária envolve vasoconstrição e adesão plaquetária e ativação em locais de lesão endotelial. Colágeno e trombina ativam plaquetas, levando a um aumento do cálcio intravascular, à secreção de grânulos de plaquetas e à ativação de várias vias de sinalização.
A hemóstase secundária é o processo pelo qual a fibrina é formada. A cascata clássica da coagulação, envolvendo as vias intrínseca, extrínseca e comum, descreve melhor a coagulação in vitro, como testada pelos exames de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de protrombina (TP). O modelo da coagulação com base em células tem substituído a cascata da coagulação como uma descrição mais acurada do processo da coagulação in vivo (Figura acima). A hemóstase secundária é subdividida em três fases sobrepostas: iniciação, ampliação e propagação.
A iniciação ocorre na superfície das células lesionadas. Ela começa com a liberação de FT pelas células lesionadas. O FT, também chamado de tromboplastina, é um material proteico rico em lipídeos que é exposto ao plasma pela lesão da parede vascular. Ele ativa diretamente o fator VII, formando o complexo FT-VIIa, que ativa tanto o fator IX quanto o fator X. Juntos, os fatores Xa (uma enzima) e Va (um cofator, ativado a partir do fator V pelo fator Xa) na superfície da célula lesionada catalisam a conversão de protrombina (II) em trombina (IIa). A trombina, uma serina protease, cliva a proteína plasmática ubíqua, fibrinogênio, em monômeros de fibrina, pequenas proteínas insolúveis que podem polimerizar uma à outra para formar o complexo fibrina; contudo, a quantidade de trombina formada no local da célula lesionada é insuficiente por si só para produzir fibrina em nível satisfatório para estabilizar o tampão plaquetário.
A ampliação, diferentemente da fase de iniciação, ocorre na superfície das plaquetas. Durante essa fase, a trombina produzida na fase de iniciação ativa plaquetas e os fatores de coagulação V, VIII e XI, encontrados na superfície plaquetária. O fator VIII normalmente forma complexo com o fator de von Willebrand (FvW), a proteína que permite às plaquetas aderirem com células endoteliais. A trombina ativa o fator VIII ao liberá-lo do FvW. Ela também ativa os fatores V e XI, o que possibilita que eles se liguem à superfície da plaqueta. O fator XIa então catalisa a ativação de IX a IXa, fornecendo fator IXa suplementar na superfície plaquetária.
A propagação envolve plaquetas ativadas que recrutam outras plaquetas circulantes para o local de lesão vascular e para a formação de dois complexos importantes: tenase e protrombinase, que são cruciais para a produção de fibrina. Os fatores VIIIa e IXa formam o complexo tenase na superfície de plaquetas na presença de PL e cálcio (VIIIa-IXa-Ca2+-PL). Juntos, eles ativam o fator X na superfície das plaquetas. O fator Xa então forma o complexo protrombinase com o fator Va na superfície da plaqueta, novamente na presença de PL e cálcio (Xa-Va-Ca2+-PL). Este complexo catalisa a clivagem de protrombina (II) em trombina (IIa) e pode converter múltiplas moléculas por complexo. Quando as plaquetas ativadas recrutam mais plaquetas circulantespara o local da lesão, uma massa crítica de plaquetas leva a um incremento na geração de trombina. Isso, por sua vez, leva à formação de fibrina suficiente para estabilizar o tampão plaquetário. Esse polímero de fibrina solidifica-se ainda mais por ligações cruzadas químicas catalisadas por fator XIIIa, o qual é ativado por trombina. O fator XIIIa também incorpora α2-antiplasmina no coágulo para protegê-lo de proteases fibrinolíticas.
Fibrinólise envolve o processo de fragmentação da fibrina em seus produtos de degradação. A plasmina é a principal enzima catalítica nesse processo. Ela é uma protease sérica que cliva a fibrina, resultando na fragmentação do coágulo e na criação de produtos de degradação da fibrina que inibem a trombina. A trombina, funcionando em uma maneira de retroalimentação negativa, realmente ajuda a catalisar a formação de plasmina a partir da proteína precursora inativa, o plasminogênio. O plasminogênio também pode ser clivado pelo ativador tecidual de plasminogênio (t-PA) para formar plasmina; t-PA e proteínas correlatas são usados clinicamente para fragmentar coágulos que se formam nas artérias coronárias em pacientes com um IAM, bem como nas artérias cerebrais em pacientes com um AVC recente. Os inibidores da fibrinólise incluem o inibidor do ativador de plasminogênio e a α2-antiplasmina.
Além da via fibrinolítica, controles sobre o sistema da coagulação (i.e., o sistema anticoagulante) também envolvem várias alças de retroalimentação e inibidores. O fator Xa liga-se a outra proteína plasmática (ligada ao lipídeo) denominada inibidor da via do fator tecidual (TFPI). TFPI não só inibe atividade adicional do próprio fator Xa, mas também impede Xa de se ligar à superfície das plaquetas, e a combinação de fator Xa e TFPI inibe muito o complexo FT-VIIa. Além disso, a atividade de protrombinase a jusante só pode ser mantida se a lesão inicial continuar a gerar fatores IXa e VIIIa (na forma do complexo tenase) suficientes para ativar mais fator X nas superfícies das plaquetas.
Outros anticoagulantes incluem um grupo de inibidores dos fatores de coagulação. Eles são compostos por antitrombina (AT), proteína S e proteína C. AT é um inibidor de protease e bloqueia fisicamente a ação das serinas proteases no sistema da coagulação. Sua atividade é aumentada em até 2 mil vezes pela heparina. A proteína C, ativada por trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, de modo que o complexo protrombinase não pode clivar a protrombina (II) em trombina. A proteína C precisa da proteína S como um cofator. Este complexo também inativa o fator VIIIa.
Exames laboratoriais do processo de coagulação: O TP avalia as vias “extrínsecas” dependentes de FT e comuns da cascata clássica da coagulação e é usado clinicamente para monitorar os efeitos da varfarina. Como todos os níveis de fatores dependentes da vitamina K são reduzidos por varfarina, no fim o TTPa também se tornará anormal com doses suficientemente altas; mas o fator VII tem a meia-vida mais curta entre aqueles fatores, de modo que seus níveis caem primeiro. Devido ao seu papel essencial na coagulação, a trombina é o principal fator cuja atividade deve ser reduzida para se conseguir e manter a anticoagulação terapêutica.
O TTPa avalia as vias “intrínsecas” não dependentes de FT e as comuns, e é prolongado mais facilmente quando há níveis reduzidos de atividade do fator VIII ou fator IX, independentemente de se esses fatores estão presentes em concentrações baixas ou normais, mas estão sendo inibidos ativamente por outras moléculas. O TTPa também é muito sensível à presença de heparina ligada à AT, e é empregado para monitorar os efeitos anticoagulantes da HNF. HBPM (um subgrupo purificado específico de HNF) em combinação com AT inibem preferencialmente o fator Xa. Nas doses de HBPM, geralmente administradas para prevenção ou tratamento de trombose, o TTPa não será prolongado (pelo menos não dentro da “faixa terapêutica” habitual para HNF), apesar de boas evidências de eficácia anticoagulante se a atividade do fator Xa for mensurada diretamente.
RODRIGUES, Evandra Straza; CASTILHO-FERNANDES, Andrielle; FONTES, Aparecida Maria. Novos conceitos sobre a fisiologia da hemostasia. Revista da Universidade Vale do Rio Verde, v. 10, n. 1, p. 218-233, 2012.
A cascata da coagulação é classicamente dividida em via intrínseca e extrínseca, ambas convertendo para a formação do fator X.
Via extrínseca: Ligação do fator tecidual, exposto após lesão vascular, ao fator de coagulação VIIa e cálcio promovendo a conversão do fator X para o fator Xa para iniciar a via comum. Esta via é rapidamente inativada pelo inibidor do fator tecidual (TFPI).
Via Intrínseca: Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de amplificação, forma-se o fator Xa por meio da interação entre IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de Ca²+.
Via comum: O fator Xa juntamente com o cofator Va, plaquetas e cálcio, forma o complexo protombinase que converte protombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina e ativa o fator XIII que reage com os polímeros de fibrina para estabilizar o plug plaquetário inicial.
A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K. A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação sanguínea, é acrescentada à massa de plaquetas pela retração/compactação do coágulo induzida pelas plaquetas.
RESUMO: O fator tecidual se liga ao fator VIIa para ativar o fator IX. Este complexo ativa o fator X. O fator Xa se liga ao fator II para formar a trombina. A geração de trombina nesta etapa é limitada, caso o inibidor da via do fator tecidual esteja disponível. A geração de trombina ativa os fatores V e VIII. A ativação desses dois fatores acelera a ativação do fator II pelo fator Xa e do fator Xa por meio do IXa. Isto é mantido pela ação do complexo de protrombinase. O complexo de protrombinase se acumula na superfície plaquetária. Ocorre grande formação de trombina e as plaquetas são ativadas. A fibrina gerada a partir do fibrinogênio é suficiente para formar um grande coágulo. O passo final é estabilizar o coagulo formado. A trombina ativa o fator XIII que liga polímeros de fibrina para fornecer força e estabilidade ao plug hemostático secundário. A trombina também ativa o inibidor da fibrinólise que impede a fibrinólise do coágulo recém formado.
Modelo Clássico da Cascata da Coagulação Sanguínea: A via intrínseca é desencadeada pelo contato com plaquetas ativadas ou componentes do tecido endotelial. Essa interação entre os fatores XII, calicreína e o cininogênio de alto peso molecular resulta na ativação do fator XII que converte o fator XI de sua forma zimogênica para sua forma enzimática (FXIa). A seguir, o fator XIa ativa o fator IX e o FIXa juntamente com Ca2+, FP3 e o FVIIIa formam um complexo que ativa o fator X. Na via extrínseca, o fator tecidual inicia a cadeia de eventos ao formar um complexo com o FVIIa. Este complexo ativa o fator X que se encontra na intersecção das duas vias levando a formação do complexo FXa/FVa. Com isso ocorre a ativação de protrombina que age convertendo o fibrinogênio em fibrina.