ANEMIA FERROPRIVA

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· ANEMIA FERROPRIVA
Definição. É a doença hematológica mais comum da infância. A anemia por deficiência de ferro é a manifestação mais grave da carência deste mineral no organismo. De uma maneira geral, define-se anemia quando os valores de hemoglobina e hematócrito estão abaixo de dois desvios-padrão para a idade e sexo. A OMS (Organização Mundial de Saúde) estabelece que os níveis de hemoglobina são suficientes para definir anemia. Então, considera-se anemia quando os níveis de hemoglobina forem menores que 11g/dl para crianças entre 6 e 59 meses; 11,5 g/dl para aquelas entre 5 e 11 anos; 12 g/dl para crianças entre 12 e 14 anos.
Epidemiologia. A deficiência de ferro está associada a várias condições mórbidas, como por exemplo: menor produtividade no trabalho, aumento da mortalidade infantil, aumento da mortalidade materna e atraso no desenvolvimento infantil. A OMS estima que em países em desenvolvimento, cerca de 50% das crianças têm carência de ferro. 
Calcula-se que quase dois bilhões de pessoas em todo o mundo apresentam anemia e que de 27% a 50% da população seja afetada pela deficiência de ferro. Mesmo acometendo todos os grupos etários e níveis sociais, com ampla distribuição geográfica, a anemia ferropriva ainda é uma doença que atinge prioritariamente as camadas socialmente menos favorecidas, de menor renda e desenvolvimento. No Brasil, os dados variam muito, mas a maior parte provém de estudos isolados, de grupos e não representativos da realidade nacional. Variam de 40% a 50% das crianças estudadas, sendo maior em crianças menores de três anos e gestantes.
Etiologia. A anemia por carência de ferro é incomum antes dos 4-6 meses, pois até esta idade em lactentes saudáveis, as reservas de ferro são suficientes. A faixa etária mais frequentemente afetada pela anemia ferropriva é de 12-36 meses (Fonte: Nelson) ou 6-18 meses (Fonte: Sociedade Brasileira de Pediatria). As principais razões que determinam este quadro carencial são: o período de alto metabolismo e crescimento acelerado, ingestão inadequada de alimentos e perdas sanguíneas gastrointestinais crônicas, por exemplo, provocadas pela ingestão de leite de vaca, parasitoses intestinais, doenças diarreicas agudas e refluxo gastrointestinal. Certos grupos de crianças têm maior risco de desenvolver anemia ferropriva: baixa renda, desnutrição intrauterina e extrauterina, prematuros, recém-nascidos de baixo peso (< 2500 g), gemelares, crianças não amamentadas ao seio, uso do leite de vaca sem suplementação com ferro, parasitoses intestinais e perdas sanguíneas agudas ou crônicas as quais espoliam as reservas de ferro no organismo e podem ser consequentes a patologias como o refluxo gastresofágico, intolerância à proteína do leite de vaca e parasitoses intestinais.
Fisiopatogenia e Metabolismo de ferro. A formação e a destruição de glóbulos vermelhos é responsável pela maior parte do ciclo de ferro no organismo. Cerca de 95% das necessidades de ferro do adulto origina-se da hemoglobina reciclada, enquanto que nas crianças 70% provém da reciclagem e o restante, da dieta. 
O principal processo exógeno responsável pela modulação da homeostase do ferro em mamíferos é a absorção intestinal. O ferro existe em dois estados, absorvidos por mecanismos distintos: a forma ferrosa (Fe2+) e a férrica (Fe3+). 
A absorção do ferro ocorre no intestino delgado, prioritariamente no duodeno. A forma férrica, presente na maioria dos alimentos, ligada a moléculas orgânicas e inorgânicas, sob a ação da acidez gástrica e de enzimas hidrolíticas intestinais, transforma-se na forma ferrosa, que será prontamente absorvida.
O ferro em carnes está na forma de heme, o qual é prontamente absorvido. O ferro não-heme em plantas não é prontamente absorvido, em parte porque as plantas com freqüência contêm oxalatos, fitatos, taninos e outros compostos fenólicos que quelam ou formam precipitados insolúveis com ferro, impedindo sua absorção. Inversamente, a vitamina C (ácido ascórbico) aumenta a captação de ferro não-heme no trato digestivo. A captação de ferro é também aumentada em períodos de necessidade por mecanismos que ainda não são entendidos.
O ferro não-heme é preferencialmente absorvido na forma ferrosa. A redução do íon férrico a ferroso é facilitada pelo pH ácido do estômago, pela composição da dieta e pela enzima redutase férrica presente na borda em escova do enterócito. 
O ferro absorvido no estado ferroso (Fe2+), é logo oxidado para o estado férrico por uma ferroxidase conhecida como ceruloplasmina (uma enzima que contém cobre) para o transporte através do corpo. 
Como o ferro livre é tóxico, em geral é encontrado no corpo ligado a proteínas. O ferro é carregado no sangue (como Fe3+) pela proteína apotransferrina, com a qual ele forma um complexo conhecido como transferrina. A transferrina em geral é apenas um terço saturada com ferro.
Estoques de ferro ocorrem na maioria das células, mas especialmente naquelas do fígado, do baço e da medula óssea. Nessas células, a proteína de estoque, apoferritina, forma um complexo com ferro (Fe3+), conhecido como ferritina. Normalmente, pouca ferritina está presente no sangue. Essa quantidade aumenta, entretanto, quando os estoques de ferro aumentam. Portanto, a quantidade de ferritina no sangue é o indicador mais sensível do tamanho dos estoques corporais de ferro. 
O ferro pode ser retirado dos estoques de ferritina, transportado no sangue como transferrina e captado por endocitose mediada por receptor pelas células que requerem ferro (p. ex., pelos reticulócitos que estão sintetizando hemoglobina). Quando um excesso de ferro é absorvido a partir da dieta, ele é estocado como hemossiderina, uma forma de ferritina que complexa ferro adicional que não pode ser rapidamente mobilizado.
Para o recém-nascido, as reservas de ferro formadas durante a gestação são particularmente importantes, pois constituirão importante fonte de ferro endógeno que, juntamente com a fonte exógena proveniente do leite materno, garantirão as necessidades de ferro até os 4-6 meses de vida. 
Dessa forma, a dosagem de ferritina sérica é importante indicador dos estoques de ferro do organismo, pois é diretamente proporcional à quantidade dos níveis de ferro corporal.
A regulação da absorção de ferro depende de vários mecanismos: depleção de depósitos, regulação eritropoiética e quantidade de ferro ingerido. A deficiência de ferro e anemia pode ser identificada em três fases, do ponto de vista de sua instalação e caracterização por exames laboratoriais:
➢ Depleção de ferro – ocorre quando a oferta é incapaz de suprir as necessidades. Produz inicialmente redução dos depósitos, que se caracteriza por ferritina baixa, sem alterações funcionais. 
➢ Eritropoiese ferro-deficiente – se o balanço negativo continua, instala-se a segunda fase, caracterizada por diminuição do ferro sérico, saturação da transferrina abaixo de 16% e elevação da protoporfirina eritrocitária livre.
➢ Anemia por deficiência de ferro – a hemoglobina apresenta-se abaixo dos padrões de normalidade para idade e sexo.
Manifestações da carência de ferro:
Podem anteceder as manifestações da anemia.
Neurológicas: irritabilidade, atenção reduzida, déficit de memória, prejuízo na aprendizagem, atraso na aquisição da linguagem e desenvolvimento motor.
Sistema imunológico: redução da capacidade bactericida dos neutrófilos e diminuição da eficácia da imunidade celular. Consequentemente há um aumento do risco de infecções respiratórias e gastrointestinais.
Anorexia.
Perversão do apetite: hábito de comer gelo ou terra (pagofagia), sabão, sal grosso, arroz cru e reboco de parede.
Alterações mucosas, de pele e fâneros: perda das papilas linguais tornando a língua lisa, síndrome de Plummer-Vison (formação de anel esofageano posterior com sintomas de dor e dificuldade de deglutição), escleróticas azuladas, cabelos e unhas quebradiços e coiloníquia (convexidade na borda das unhas).
Manifestações da anemia:
Palidez palmar, que é o principal sinal ectoscópico de triagem para anemia.
Adinamia.
Intolerânciaao exercício.
Cefaleia.
Fraqueza muscular.
Taquicardia.
Sopro cardíaco proto/mesodiastólico por hipercinesia.
Em lactentes, é possível aumento do baço em até 3 cm.
Em casos muito graves, insuficiência cardíaca congestiva.
Diagnóstico Clínico da deficiência de Ferro
As manifestações clínicas da deficiência de ferro são determinadas pelos estágios de depleção, deficiência de ferro e anemia propriamente dita, quando as repercussões clínicas e fisiológicas são aparentes, como apatia, cansaço, taquicardia e outros.
Sinais clínicos: redução da acidez gástrica, gastrite atrófica, sangramento da mucosa intestinal, irritabilidade, distúrbios de conduta e percepção, distúrbio psicomotor, inibição da capacidade bactericida dos neutrófilos, diminuição de linfócitos T, diminuição da capacidade de trabalho e da tolerância a exercícios, palidez da face, das palmas das mãos e das mucosas conjuntival e oral, respiração ofegante, astenia e algia em membros inferiores, unhas quebradiças e rugosas e estomatite angular.
Diagnóstico laboratorial da deficiência de Ferro
A depleção de ferro no organismo conduz a uma sequência de alterações hematológicas que são progressivas com a intensidade da carência. Primeiro, a proteína de armazenamento do ferro intracelular, a ferritina, diminui (< 20 µg/dl). 
1.Ferritina sérrica
Exames laboratoriais específicos oferecem diagnóstico em cada um destes períodos. A depleção de ferro, primeiro estágio, é caracterizada por diminuição dos depósitos de ferro no fígado, baço e medula óssea e pode ser diagnosticada a partir da ferritina sérica, principal parâmetro utilizado para avaliar as reservas de ferro, por apresentar forte correlação com o ferro armazenado nos tecidos. Entretanto, a concentração de ferritina é influenciada pela presença de doenças hepáticas e processos infecciosos e inflamatórios, devendo ser interpretada com cautela. A ferritina é o parâmetro bioquímico mais específico, pois se correlaciona com o ferro corporal total.
Valores inferiores a 12μg/L são fortes indicadores de depleção das reservas corporais de ferro em crianças menores de 5 anos, e inferiores a 15μg/L para crianças entre 5 e 12 anos.
2. Ferro sérico 
No segundo estágio (deficiência de ferro), são utilizados para diagnóstico a própria redução do ferro sérico. O ferro sérico é relevante no diagnóstico quando seus valores se encontram menores que 30mg/dl.
3. Capacidade total de ligação do ferro
A capacidade total de ligação do ferro (CTLF) aumenta na deficiência de ferro, mas diminui na inflamação. Entretanto, pode se encontrar na faixa de normalidade quando a inflamação e a deficiência de ferro coexistem. A CTLF pode aumentar antes mesmo de as reservas de ferro estarem completamente depletadas. Consiste em exame bioquímico menos sensível que a ferritina. A faixa normal de CTLF consiste em 45 a 70 µmol/l, ou 250 a 390 µg/dl.
4. Saturação de Transferrina
Saturação da transferrina (<16%).
5. Protoporfirina eritrocitária livre
A protoporfirina eritrocitária livre, precursora do heme, tende a aumentar na deficiência de ferro, indicando desequilíbrio entre a produção de porfirina e a oferta de ferro na célula, que acarreta baixa eritropoiese. Grande parte da protoporfirina livre no interior das células liga-se ao zinco, formando um complexo zincoprotoporfirina. Assim, a concentração de protoporfirina pode ser determinada diretamente no sangue ou por meio de medida de zinco-protoporfirina, cuja dosagem tem sido preferencialmente escolhida pelos pesquisadores por sua fácil determinação. A infecção e/ou inflamação, a intoxicação por chumbo e a anemia hemolítica também podem levar à elevação da zinco-protoporfirina.
6. Receptor de Transferrina
O receptor de transferrina é o método mais promissor para a avaliação funcional e representa a expressão plasmática dos receptores de transferrina presentes em todas as células. Esses receptores são tanto mais numerosos na superfície celular quanto maior o grau de deficiência de ferro. A concentração plasmática é diretamente proporcional a sua concentração na membrana celular, não sofrendo interferência de processos infecciosos e/ou inflamatórios, idade, gênero e gravidez. Em indivíduos saudáveis, observaram-se valores médios de receptores de transferrina de 5,6 mg/l. O nível médio em indivíduos com anemia ferropriva é de 18 mg/l. Ainda há poucos estudos que definam sua utilização e pontos de corte em crianças e adolescentes.
7. Hemograma
A anemia ferropriva (diminuição sanguínea da hemoglobina e hematócrito e alterações hematimétricas) é o estágio final da deficiência de ferro. A OMS estabelece como ponto de corte para diagnóstico de anemia valores de hemoglobina menores que 11g/dl e 11,5g/dl para crianças de 6 a 60 meses e crianças de 5 a 11 anos de idade, respectivamente.
Para o hematócrito, consideram-se inadequados valores abaixo de 33% e 34% para crianças de 6 a 60 meses e crianças de 5 a 11 anos de idade, respectivamente. No momento atual, determina-se a utilização de variações no nível da hemoglobina de acordo com a idade, com intervalos aceitáveis.
Ocorre uma anemia microcítica (baixo VCM) e hipocrômica (baixo HCM e CHCM) com índice de anisocitose (hemácias de diferentes tamanhos) – RDW aumentado. A contagem absoluta de reticulócitos está diminuída ou normal e sua referência para crianças é o valor relativo de 0,5% a 2%, e o valor absoluto de 25000-85000/mm. A leucometria está normal. Pode haver trombocitose (até 1000.000 plaquetas/mm3), fato explicado pela similaridade estrutural entre eritropoetina e trombopoetina. Em casos de dificuldade de diagnóstico diferencial, poderá ser feita a análise da medula óssea, que mostrará hiperplasia eritroide. O exame padrão-ouro para detectar a deficiência de ferro é quantificação do ferro medular por meio do aspirado medular, mas este é raramente utilizado.
OBS: 
VCM: Volume Corpuscular Médio, serve para avaliar o tamanho médio dos glóbulos vermelhos.
HCM: Hemoglobina Corpuscular Média, indica o peso da hemoglobina na hemácia.
CHCM: Concentração da Hemoglobina Corpuscular Média. No hemograma, os valores de CHCM servem para verificar a quantidade de hemoglobina presente nas hemácias.
RDW: Red Cell Distribution Width (Amplitude de Distribuição dos Glóbulos Vermelhos). É um índice que indica a variação de tamanho entre as hemácias, representando a percentagem da variação entre os tamanhos obtidos.
Tratamento
Administração de sais ferrosos (sulfatos, fumaratos, gluconatos, citratos) via oral. A dose diária de ferro elementar recomendada e duração do tratamento são 3-5 mg/ kg/dia por 3-4 meses (Sociedade Brasileira de Pediatria) ou 4-6 mg/kg/dia até 8 semanas após a normalização da hemoglobina (Nelson), ou ainda 3 mg/kg/dia (máximo 60 mg/dia) por 3 meses (Ministério da Saúde). O sulfato ferroso deve ser administrado de preferência em jejum ou longe das refeições. Para pacientes que não podem receber ferro pela via oral, a forma intramuscular poderá ser utilizada. Os principais efeitos colaterais desta via são: dor e hiperpigmentação local e reações anafiláticas. Cerca de 72-96 horas após o início da reposição com ferro, já se verifica um aumento dos reticulócitos plasmáticos cujo pico é em torno do 5º e 7º dia. Com 4-30 dias os níveis de hemoglobina sobem e com 1-3 meses os estoques de ferro são restaurados.
Os sais de ferro são eficazes na correção da hemoglobina e reposição dos estoques de ferro, apresentam baixo custo e a rápida absorção (difusão ativa e passiva, no duodeno). A suplementação com sais de ferro também exige cautela quanto ao excesso de dosagem, uma vez que a oxidação do ferro ferroso gera radicais livres, e a absorção do ferro excessiva eleva a saturação da transferrina e o ferro livre no plasma, tóxico para o metabolismo. Por sofrer influência dos componentes dietéticos, a suplementação com sais de ferro deve ser realizada longe das refeições, recomendando-se a tomada em jejum, 1h antes das refeições ou antes de dormir2. Apesar da eficácia, a adesão ao tratamento com sais ferrosos é geralmente baixa devido aos sintomasadversos frequentes (35% a 55%) e típicos da suplementação, como náuseas, vômitos, gosto metálico, pirose, dispepsia, plenitude ou desconforto abdominal, diarreia e obstipação. Assim, a dose ideal torna-se a dose tolerada pelo paciente. Apesar disto, o sulfato ferroso ainda é o composto de escolha pelo Ministério da Saúde para os programas de suplementação no Sistema Único de Saúde, o que se reflete em potencial abandono do tratamento ou da profilaxia.
Além dos sais ferrosos, os sais férricos e aminoquelatos - ferro polimaltosado, ferro aminoquelado, EDTA e ferro carbonila - também podem ser utilizados com melhor perfil de adesão, por padrão de absorção mais lento e fisiologicamente controlado (taxa de absorção de cerca de 50%), por não sofrerem alterações com a dieta (o que permite administração durante ou após as refeições), e por provocarem menos efeitos adversos (10% a 15%). Os sais férricos apresentam eficácia semelhante aos ferrosos quanto à correção da anemia ferropriva.
O ferro quelato também apresenta alta biodisponibilidade (a união do ferro ao aminoácido impede a formação de compostos insolúveis), não é prejudicado por fatores inibidores da dieta e não é exposto diretamente à mucosa intestinal (reduzindo os riscos de toxicidade local e de efeitos adversos), apresentando as mesmas vantagens do uso dos sais férricos.
O ferro carbonila é a alternativa mais abundante em teor de ferro elementar (98%), com boa disponibilidade e efetividade, e menor taxa de efeitos adversos em relação aos sais ferrosos, porém mais do que os outros sais férricos. Diferentemente das demais alternativas, pode ter sua absorção diminuída por componentes da dieta, devendo ser administrado em jejum. Apesar da absorção lenta e controlada, todas as alternativas mencionadas requerem maior tempo de tratamento e de apresentar custo para o paciente, uma vez que ainda não são distribuídos gratuitamente na rede pública. Assim, a família deve ser educada quanto à importância da adesão ao tratamento. Além da suplementação de ferro via oral, a reposição parenteral de ferro é recomendada em casos excepcionais como os de hospitalização por anemia grave após falha terapêutica do tratamento oral, necessidade de reposição de ferro por perdas sanguíneas, doenças inflamatórias intestinais, quimioterapia ou diálise ou após cirurgias gástricas com acometimento do intestino delgado, devendo sempre ser solicitada avaliação de especialista experiente para uso prévio.
Profilaxia
Agora, observem com atenção estas outras situações:
Lactentes a termo, saudáveis, em aleitamento exclusivo de 0 até 6 meses de vida – Ferro profilático não está indicado. Somente iniciar o ferro profilático após 6 meses.
Lactentes a termo, saudáveis, em aleitamento artificial com fórmula láctea de 0 até 6 meses de vida – Ferro profilático não está indicado.
Lactentes a termo, saudáveis que após 6 meses fazem uso de no mínimo 500 ml/ fórmula láctea/dia – Ferro profilático não está indicado.
Lactentes a termo, saudáveis, que recebem leite de vaca modificado como dieta – Iniciar o ferro profilático (1 mg/kg/dia) a partir de 2-3 meses de vida até 24 meses.
Desde 18 de junho de 2004, o Ministério da Saúde recomendou que as farinhas de milho e arroz sejam enriquecidas com 4,2 mg de ferro e 150 µg de ácido fólico/100 g de farinha na tentativa de prevenir a anemia ferropriva.
O Brasil apresenta políticas para a suplementação do ferro desde 2005 (Programa Nacional de Suplementação de Ferro - PNSF), atingindo crianças de seis a 24 meses de idade, gestantes e lactantes até o terceiro mês pós-parto com suplementação profilática com sulfato ferroso via oral. Segundo o programa, crianças entre seis e 24 meses devem ser suplementadas com sulfato ferroso na dosagem de 1mg/kg peso/dia.
A dose de suplementação profilática com ferro elementar recomendada é diferenciada (30mg/ dia) para crianças entre 2 e 12 anos residentes em regiões com prevalência de anemia ferropriva superior a 40%. A suplementação profilática é demonstrada em estudos como suficiente para elevar a concentração de hemoglobina e estoques de ferro, contribuindo para a redução do risco de anemia. Para gestantes, a recomendação profilática é de 40mg/dia de ferro elementar para mulheres não anêmicas, 60-120mg/dia para gestantes com anemia, por mínimo de 60 dias.
Marina Cavalcante