HISTOLOGIA HEPÁTICA NORMAL

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
A terminologia mais comum da microarquitetura hepática 
se baseia no modelo lobular. De acordo com esse modelo, 
o fígado é dividido em lóbulos que são orientados em torno 
dos afluentes terminais da veia hepática (veias hepáticas 
terminais), com tratos portais na periferia do lóbulo. Esses 
são muitas vezes desenhados como estruturas 
hexagonais, embora em humanos as formas sejam muito 
mais variáveis. No entanto, acaba sendo uma simplificação 
útil. 
Os hepatócitos vizinhos à veia hepática terminal são 
denominados como “centrolobulares”; aqueles situados 
próximos ao trato portal são “periportais”. 
A divisão do parênquima em zonas é um conceito útil, pois 
certos tipos de lesão hepática tendem a afetar 
preferencialmente zonas específicas. Isso resulta em parte 
do gradiente zonal de oxigenação e das atividades 
metabólicas. 
- Ácino de Rappaport: de acordo com Rappaport, 
podemos dividir o parênquima hepático em ácinos, dentro dos lóbulos. Esses ácinos que são 
divididos em zonas. 
Zona 1: zona periportal; espaço com maior oxigenação. 
Zona 2: zona intermédia. 
Zona 3: zona centrolobular; terminal; menor oxigenação. 
 Dentro do lóbulo, os hepatócitos são 
organizados em lâminas ou “placas” 
anastomosantes, que se estendem dos 
tratos portais até as veias hepáticas 
terminais. 
Os hepatócitos são divididos em 
trabéculas, ou seja, fibras reticulínicas 
compostas por colágeno tipo III. Servem 
como sustentação do parênquima 
hepático e, por isso, são chamadas de 
arcabouço reticulínico. 
Em situações normais, cada trabécula 
circunda 3 a 4 hepatócitos. Na lâmina 
vemos esse arcabouço com impregnação 
por prata (coloração reticulina). 
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Quando os hepatócitos sofrem necrose, por 
qualquer motivo, eles desaparecem e as fibras 
reticulínicas ficam “vazias”, se aproximando. Então, 
em regiões onde tem adensamento de fibras 
reticulínicas podemos inferir que houve necrose de 
hepatócitos. 
O contrário também pode ocorrer: podemos ter 
proliferação de hepatócitos e aumento do número 
deles por trabécula. Isso afasta as fibras 
reticulínicas, criando uma rarefação do arcabouço. 
É comum em lesões neoplásicas. 
Entre as placas trabeculares de hepatócitos estão os sinusoides vasculares. O sangue atravessa 
os sinusoides e passa para as veias hepáticas terminais por numerosos orifícios na parede da veia. 
Os hepatócitos são, desse modo, banhados nos dois lados por sangue venoso portal e arterial 
hepático bem misturado. Os sinusoides são revestidos por células endoteliais fenestradas. Abaixo 
das células endoteliais, está localizado o espaço de Disse, para o qual ocorre a protrusão de 
abundantes microvilos de hepatócitos. 
A principal função dos ramos arteriais intra-hepáticos é a drenagem das vias biliares intra-hepáticas. 
A maior parte da oxigenação dos hepatócitos é pela veia porta. O sangue é todo drenado pela veia 
hepática terminal (VHT). 
As células de Kupffer dispersas (macrófagos) são anexadas à face luminal das células endoteliais, 
e células estreladas hepáticas miofibroblásticas contendo gordura são encontradas no espaço de 
Disse. 
O espaço de Disse é uma porção mesenquimal, ou seja, interstício (fibras colágenas tipo III). Ele 
possui as células estreladas (ou Células de Ito), que são capazes de se diferenciar em fibroblastos 
e produzir colágeno (cicatrização). 
Entre os hepatócitos contíguos estão os canalículos biliares. Entre os hepatócitos há uma região 
chamada de porção biliar (ou canalículo biliar), que é onde eles confluem e conjugam a bile (secretam 
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ativamente). Esses canalículos drenam para os canais de Hering que, por sua vez, se conectam aos 
ductos biliares na região periportal. Os ductos se esvaziam nos ductos biliares terminais dentro dos 
tratos portais. 
Um grande número de linfócitos também está presente no fígado normal, contabilizando até 22% de 
outras células não hepatócito 
 ALTERAÇÕES NA MICROANATOMIA HEPÁTICA 
O fígado é vulnerável a uma grande variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos, 
circulatórios e neoplásicos. As principais doenças primárias do fígado são as hepatites virais, a 
esteatose não alcóolica, a doença hepática alcoólica e o carcinoma hepatocelular (CHC). 
A lesão hepática também ocorre secundariamente em algumas das doenças mais comuns em 
humanos, como a insuficiência cardíaca, o câncer disseminado e as infecções extra-hepáticas. 
A doença hepática é um processo insidioso no qual a detecção clínica e os sintomas de 
descompensação hepática podem ocorrer semanas, meses ou muitos anos após o início da lesão. 
As flutuações da lesão hepática podem ser imperceptíveis para o paciente e detectáveis apenas por 
exames laboratoriais anormais, e a lesão e cicatrização do fígado também podem ocorrer sem 
detecção clínica. 
Assim, os indivíduos com anormalidades hepáticas que são encaminhados para hepatologistas mais 
frequentemente apresentam doença hepática crônica. 
As hepatopatias agudas tem alterações celulares específicas de cada causa. Já as hepatopatias 
crônicas tem padrões. São eles: 
- Padrão Pós-necrótico (hepatite crônica): quando causa atividade de interface periportal 
chamamos de hepatite crônica. 
- Padrão Biliar: em quadros obstrutivos biliares. 
- Padrão Metabólico (esteatohepatite): por alterações metabólicas o fígado acumula TG e leva 
a esteatohepatite e pode causar cirrose. 
- Padrão Vascular (congestão passiva crônica, por ex) 
- Padrão Miscelânea (padrões mistos, por ex a doença de Wilson e def de alfa1antitripsina). 
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Um dos exames ainda utilizados para identificar lesões hepáticas pelo método anatomopatológico é 
a biópsia hepática. As principais indicações para biopsiar são (importantes!): 
- Alterações enzimáticas 
- Icterícia A/E 
- Hipertensão portal/ascite (estadiamento) 
- Estadiamento de hepatopatias crônicas 
- Lesões (determinar tipo) 
- Tx hepático: explante e lesão de preservação 
 LESÕES ELEMENTARES HEPÁTICAS 
As lesões hepáticas tem uma classificação genérica, mas as apresentações variam de acordo com 
o agente, com a resposta do hospedeiro e com o tempo de evolução (aguda, subaguda ou crônica). 
Lesões elementares dos hepatócitos: 
Degeneração 
Necrose/apoptose 
Regeneração 
Lesões elementares do mesênquima (espaço de Disse): 
 Inflamação 
 Fibrose 
Vamos ver cada uma dessas lesões detalhadamente. 
DEGENERAÇÕES 
1. Tumefação: ou Balonização, os hepatócitos ficam com contornos arredondados e 
edemaciados por acúmulo de água (disfunção da bomba sódio e potássio). 
Ex.: degeneração hidrópica, substâncias tóxicas (acetaldeído, do metabolismo do etanol). 
 
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2. Esteatose: acúmulo de gotículas de triglicerídeos no interior dos hepatócitos. Pode ser macro 
ou microgoticular. As macrogotículas conseguem empurrar as organelas e o núcleo para a 
periferia, parecendo tecido adiposo. 
 
3. Plumosa: acúmulo de sais biliares nos hepatócitos, ficando com aspecto espumoso e róseo 
claro. Também ficam balonizados e arredondados. 
 
4. Acidofílica: formação de corpos apoptóticos. Os hepatócitos tumefeitos podem comprimir 
hepatócitos vizinhos normais e prejudicar a oxigenação (isquemia). Isso leva à apoptose 
deles e formação desse corpo apoptótico bem róseo. 
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NECROSE 
A necrose pode ser mais pontual ou, à medida que o 
hospedeiro regenera, pode ser mais extensa. 
Quando focal temos um corpo apoptótico ainda 
nucleado e células de Kupffer ao redor. Quando há 
morte celular esses macrófagos já se aglomeram ao 
redor. Por isso, um modo indireto de saber que houve 
necrose é quando há aglomerado de células de 
Kupffer com uma coroa linfocitária aoredor. Isso é 
chamado de foco de necrose lobular. 
Pode haver necrose extensa do tipo coagulativa. Aqui 
só encontramos fantasmas de células, tudo sem núcleo 
e fragmentado. 
Nessas necroses extensas é difícil a regeneração dos 
hepatócitos para manter o parênquima hepático. 
Assim, pode haver aproximação das fibras reticulínicas 
e, consequentemente, aproximação do espaço portal e zona centrolobular e, depois, formação de 
necrose em ponte. 
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A necrose pode ser panacinar também, geralmente em efeitos toxicomedicamentosos. Há 
destruição maciça do parênquima que atinge as 3 zonas. Após algumas semanas sem o agente 
tóxico, o parênquima começa a regenerar. Aparece proliferação ductal. 
Outro tipo de necrose mais específico para hepatite é a necrose em interface. Por exemplo, na 
hepatite C há um extravasamento de linfócitos do espaço portal para o parênquima adjacente 
(periportal). Ocorre necrose desses hepatócitos. 
Chamamos de “atividade interface” no laudo histopatológico para avaliar o grau de necrose 
periportal. 
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REGENERAÇÃO 
Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco na sua capacidade de continuar a 
replicar mesmo durante anos de lesão crônica, e, desse modo, a participação de células-tronco 
geralmente não é significativa no reparo do parênquima. 
Nas formas mais graves de insuficiência hepática aguda, há 
ativação do nicho primário de células-tronco intra-hepáticas, 
ou seja, o canal de Hering, porém a contribuição das células-
tronco para a substituição dos hepatócitos em tal cenário 
permanece incerta. 
No entanto, eventualmente em muitos indivíduos com doença 
crônica, os hepatócitos alcançam a senescência replicativa e, 
por isso, há uma clara evidência de ativação de células-tronco 
observada na forma de reações ductulares. 
Essas estruturas tipo ductos (duct like), algumas vezes sem 
luz, se desenvolvem a partir das células-tronco e contribuem 
significativamente para a restauração do parênquima. 
Curiosamente, nas doenças biliares a descendência “ductular” 
de células-tronco pode dar origem a colangiócitos. 
Quando o arcabouço reticulínico é preservado, o 
parênquima consegue se regenerar com multinucleação. 
Os hepatócitos regenerados são multinucleados, estão a todo 
vapor tentando recuperar a área de lesão extensa. 
Há mitoses, espessamento das trabéculas, proliferação 
ductular metaplásica e adensamento das fibras reticulínicas. 
 
 
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INFLAMAÇÃO 
À medida que a coroa de linfócitos dos corpos apoptóticos 
progride, aumenta o infiltrado linfoplasmocitário no fígado 
e aumenta a inflamação. Isso num primeiro momento, mas 
com a continuidade da lesão inflamatória há fibrose, pois na 
inflamação as células de Ito são estimuladas a tentar salvar o 
arcabouço reticulínico que permite a regeneração hepática e 
acaba causando fibrose. 
Inflamação portal: predomínio de linfócitos, plasmócitos e 
macrófagos. 
Inflamação parenquimatosa (acinar/lobular): maior 
concentração de linfócitos em áreas de maior lesão. Reação 
inflamatória contendo macrófagos que fagocitam restos 
celulares. 
FIBROSE 
De modo geral, a fibrose no parênquima hepático tende a ser 
irreversível. 
Fibrose é a deposição inicial de colágeno nos espaços porta, 
espaços de Disse e ao redor da veia centrolobular. Onde não 
havia colágeno passa a ter e onde já havia tem mais ainda. 
A morte dos hepatócitos libera citocinas que formam uma 
cascata que estimula as células estreladas (de Ito) a se 
diferenciarem em miofibroblastos, secretando colágeno no espaço mesenquimal. 
A célula estrelada em sua forma de repouso é responsável por armazenar lipídio (vitamina A). No 
entanto, em lesões agudas ou crônicas ela se converte em miofibroblastos. 
 
Se a lesão crônica levando à formação de cicatriz for interrompida (p. ex., eliminação da infecção 
pelo vírus da hepatite, interrupção do uso de álcool), então a ativação das células estreladas também 
cessa, as cicatrizes condensam-se, tornando-se mais densas e finas, e, em seguida, devido às 
metaloproteinases produzidas pelos hepatócitos, começam a se romper. Dessa forma, a formação 
da cicatriz pode ser revertida. 
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Deve-se manter em mente que, em qualquer doença hepática crônica, há provavelmente áreas de 
progressão e regressão fibróticas, mas o equilíbrio na doença ativa favorece a primeira, e com a 
remissão da doença, a última é favorecida. 
Assim, o objetivo é frear a progressão da lesão retirando a causa. 
Caso esse processo não seja interrompido, a fibrose continua e une estruturas vasculares entre si 
(ponte), chamamos isso de shunt pois causa desvio, impedem a perfusão hepatocelular adequada. 
O sangue não banha os sinusoides e hepatócitos, o sangue passa pelos septos e capilares 
neoformados e causa isquemia, mais lesão nos hepatócitos. Espécie de ciclo vicioso. 
Com o tempo temos cada vez mais fibrose e os hepatócitos ficam envoltos por fibrose intersticial em 
forma de nódulos. Esse é o processo de transformação nodular, ou cirrose.