Farmacologia dos ansiolíticos

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Farmacologia dos ansiolíticos, sedativos e hipnóticos 
 O estresse é uma condição que desafia o equilíbrio e põe em risco a estabilidade e 
segurança de um organismo. Tem como sintomas: 
- Reflexos autonômicos: sudorese, taquicardia, entre outros; 
- Secreção adrenal: corticoide, cortisol e adrenalina; 
- Comportamento de defesa: medo, esquiva de situações; 
- Emoções negativas. 
 Todavia, o estresse possui também, quando na quantidade “certa”, uma função 
fisiológica que está relacionada à melhora no desempenho do indivíduo, visualizada na Curva 
de Yerkes-Dodson: 
 
 Apesar de serem muito confundidos, a ansiedade e o medo são muito diferentes. 
Ambos são mecanismos de defesa, porém, a ansiedade tem caráter antecipatório (ou seja, 
prediz um risco em potencial), é acionada por um gatilho interno e é mais subjetiva. 
 Já o medo é acionado por um gatilho externo de ameaça iminente, prediz um risco real 
e não é tão subjetiva. 
 Ambos se tornam patológicos quando passam a interferir diretamente na 
produtividade e rotina do indivíduo. Tem ocorrido de forma frequente devido ao descompasso 
da evolução social em relação à evolução biológica, apesar de termos, no geral, hoje, 
problemas mais fúteis do que o que tínhamos no passado. 
 A ansiedade envolve vários sintomas somáticos e autonômicos, como taquicardia, 
tremores, sudorese, distúrbios do trato gastrointestinal, agitação, insônia, entre outros. Esses 
sintomas causam prejuízos cotidianos, pois diminuem a concentração e atenção e favorecem 
as sensações de fadiga e exaustão. 
 A ansiedade generalizada, a ansiedade social e o Transtorno Obsessivo Compulsivo são 
transtornos mentais que estão relacionados majoritariamente à ansiedade. Portanto são 
acionados por um gatilho interno e podem ser tratados com fármacos que potencializam o 
GABA (benzodiazepínicos) e, em segundo plano, fármacos a base de serotonina. 
 Já o pânico, a fobia simples e o estresse pós-traumático são transtornos mentais 
relacionados majoritariamente ao medo. Podem ser acionados por gatilhos internos ou 
externos, mas geralmente pelos externos, e são tratados com fármacos a base de serotonina 
(antidepressivos). 
 Existem diversas formas de intervir e tratar esses transtornos mentais. Há, por 
exemplo, as abordagens alternativas (como acupuntura, que libera no organismo serotonina e 
opioides), as abordagens psicológicas e a farmacoterapia, que não deve ser a única via de 
tratamento, mas pode fazer com que o paciente lide melhor com a própria doença e aceite 
outras abordagens, principalmente a psicológica. 
 A ansiedade ocorre devido a um desbalanço entre vias ansiolíticas (GABAérgica, 
serotoninérgica e endocanabinoide) e ansiogênicas (noradrenérgica, serotoninérgica, 
glicocorticoide e glutamatérgica) do SNC. 
OBS.: a serotonina está relacionado às duas vias e por isso deve ser cautelosamente analisada. 
Inibição neuronal por ação de GABA: 
 O GABAa é um receptor ionotrópico permeável ao cloreto. Ele causa a 
hiperpolarização da célula com a entrada de cloreto de forma a “frear” o desbalanço entre as 
vias ansiogênica e ansiolítica. 
 Esse receptor possui 5 subnidades, que, geralmente, são 2 alfa, 2 beta e 1 gama. Ele 
possui vários possíveis sítios de interação de compostos endógenos ou fármacos. O GABA, no 
caso, interage entre as subunidades alfa e beta e, num mesmo canal, pode haver a interação 
de até duas dessas moléculas. 
 Outros agentes podem agir em sítios não comuns ao GABA, como o etanol (por isso 
sua ação ansiolítica), esteroides (o que explica a variação de humor durante o ciclo hormonal 
da mulher), barbitúricos e benzodiazepínicos. A picotroxina se liga internamente no canal e 
funciona como uma “rolha”, impedindo a hiperpolarização do canal, portanto é um 
antagonista GABAa. 
Barbitúricos: 
 São fármacos que se originaram do barbital. São obsoletos como ansiolíticos, mas 
ainda são utilizados como anticonvulsivantes (fenobarbital – gardenal) e anestésicos 
(tiopental). 
 O mecanismo básico de ação dos barbitúricos consiste na ligação dos barbitúricos em 
seu sítio específico no canal GABAa, que está localizado entre as subunidades alfa e beta, 
permitindo o influxo de cloreto. Em baixas doses, o barbitúrico altera a conformação do 
receptor, que altera sua afinidade por GABA. Ao mesmo tempo, causa um aumento no tempo 
de abertura do canal, de forma que cada vez que o canal se abre, ele fica aberto por mais 
tempo. Tudo isso causa uma hiperpolarização do canal por entrada de cloreto. Os barbitúricos 
também aumentam a afinidade do GABAa aos BZD e causam menor ativação dos receptores 
glutamatérgicos AMPA. 
 A principal desvantagem dos barbitúricos é que, em doses muito altas, eles podem 
abrir o canal GABAa por si só, podendo causar uma depressão generalizada do sistema 
nervoso central e, portanto, morte. 
 Os barbitúricos já foram utilizados como sedativos ou hipnóticos devido à sua ação no 
hipotálamo. Apesar de não mais serem utilizados para esse fim, esse pode ser um efeito 
indesejado para o uso dos barbitúricos para a ação anticonvulsivante ou anestésica. 
 Todos os barbitúricos causam indução enzimática, que é o aumento da produção de 
enzimas hepáticas, o que faz com que o metabolismo deles mesmos e de outros fármacos 
sejam afetados. Causam, também, tolerância, dependência e dependência cruzada 
(desenvolvimento de tolerância para qualquer fármaco depressor do sistema nervoso central 
que tenha ação em GABA). Alguns barbitúricos podem causar hiperalgesia, ou seja, aumentam 
a sensação de dor, por isso não são utilizados como anestésicos únicos. Pode causar depressão 
geral do SNC, que é a principal causa de morte relacionada ao uso desses fármacos. 
 A intoxicação barbitúrica ocorre facilmente, já que a janela terapêutica desse fármaco 
é muito estreita, sendo que, ao causar depressão do SNC, essa intoxicação causa depressão 
cardiorrespiratória e, então, morte. Essa depressão é associada com perda da consciência e 
cianose e é muito mais grave quando age em combinação com outro depressor do SNC. 
 Existem barbitúricos com diversas durações de efeito, o que afeta diretamente no uso 
clínico desses fármacos. Em geral, aqueles de ação ultracurta são utilizados como anestésicos, 
os de curta e média ação são utilizados para causar hipnose e sedação, já os de longa ação são 
utilizados como anticonvulsivantes. 
 Em casos de intoxicação por barbitúricos, o paciente deve ser hidratado para aumentar 
a diurese aumentando a velocidade da eliminação. Pode-se, também, aumentar o pH urinário, 
pois o barbitúrico é ácido e assim seria mais rapidamente eliminado. Não se deve utilizar um 
estimulante do SNC nesses casos, pois aumenta a mortalidade. 
Benzodiazepínicos: 
 São assim chamados por possuírem um anel benzênico e um anel diazepínico, sendo 
que alterações nessa estrutura química produzem diferentes fármacos com diferentes 
durações de efeito. São fármacos muito seguros, por isso substituíram os barbitúricos, e são, 
provavelmente, os psicofármacos mais prescritos atualmente. 
 Eles são agonistas alostéricos do canal GABAa. Interagem com o sítio específico dos 
BZD, que se localiza entre as subunidades alfa e gama. Esse sítio funciona para os BZD, para o 
Flumazenil (antagonista) e para os compostos Z. 
 Quando os BZD se ligam no GABAa, eles aumentam a afinidade do receptor pelo GABA, 
ou seja, não agem “por si só”. Isso faz com que eles sejam muito mais seguros que os 
barbitúricos. Na administração de BZD é impossível hiperativar o GABAa, pois a ação do 
fármaco depende do GABA, que é frequentemente retirado da sinapse e vai funcionar como 
um “freio” da ação do fármaco. 
 Outra diferença em relação aos barbitúricos é que os BZD aumentam apenas a 
frequência de ativação do receptor, que está relacionada ao aumento da afinidade por GABA, 
causando a hiperpolarização. 
 Os principais exemplos de BZD são diazepam, bromazepam, midazolam,clonazepam 
(rivotril) e alprazolam (frontal). Os últimos dois são de alta potência e, por isso, são utilizados 
em situações como ataques de pânico. 
 No geral, os BZD têm efeito ansiolítico, sedativo, hipnótico (devido à ação em 
estruturas límbicas); efeito anticonvulsivante por depressão do córtex, efeito de relaxamento 
muscular por ação na medula espinal, efeito de perda de memória mediado pelo córtex e 
hipocampo e outros efeitos menos claros, que são a atividade antidepressiva do alprazolam e 
o bloqueio dos canais de cálcio T do clonazepam, utilizado para crise de ausência. 
 Eles causam o alívio agudo da ansiedade (em geral não são usados de maneira 
crônica); clonazepam e alprazolam são utilizados para pânico; clonazepam, diazepam e 
lorazepam são utilizados para epilepsia e o midazolam é utilizado como adjuvante anestésico. 
 Pode piorar os casos de TOC e PTSD e podem causar incoordenação motora. Eles 
podem causar tolerância e dependência, então não são utilizados cronicamente. Porém, caso 
forem utilizados de maneira crônica ou abusiva, a descontinuação deve ser gradual para evitar 
efeito rebote. 
 Os BZD podem possuir diferentes mecanismos dinâmicos no nosso organismo. O 
midazolam, por exemplo, têm metabolização e eliminação rápidas, enquanto o diazepam é 
metabolizado em outros fármacos, sendo que alguns podem ser ativos como nordiazepam e 
oxazepam, para, depois, ser eliminado. 
Relação duração de efeito x aplicação clínica: 
 
 O uso crônico de BZD pode gerar amnésia e o uso agudo também pode gerar amnésia 
anterógrada, o que é positivo no caso de anestesias, por exemplo. 
Eles podem estar associados ao efeito paradoxal, que é um efeito contrário ao 
esperado pelo fármaco caso ele seja administrado em pequenas doses. Isso acontece porque 
algumas inibições do cérebro podem ser inibidas antes que outros, como é o caso do córtex 
pré-frontal. 
O Flunitrazepam (Rohypnol) é muito utilizado de forma criminosa como boa noite 
cinderela” dissolvido em bebidas alcóolicas. Ele causa sedação, relaxamento muscular e 
amnésia. 
A inibição constante do SNC faz com que o receptor GABA fique menos disponível e 
que o organismo chegue a um estado elevado de excitação na tentativa de contrabalancear 
essa inibição. Isso faz com que, para manter o efeito, a dose tenha que ser aumentada 
(tolerância). Além disso, essa alteração induz a dependência, pois a retirada súbita causa efeito 
rebote. 
Os BZD que geralmente causam tolerância e dependência são aqueles com maior 
potência e menor meia-vida  síndrome de retirada. 
Raramente, podem causar toxicidade e depressão do SNC, mas não causam morte. 
Porém, se combinados com outros depressores do SNC, mesmo que ajam por outros 
mecanismos, a intoxicação pode ser muito forte. Também ocorre interação com o álcool, já 
que o mecanismo de ação do etanol está potencializado pela ação do BZD, causando maior 
embriaguez. Outros fármacos que podem interagir com os BDZ são os barbitúricos 
(fenobarbital), antipsicóticos (haldol), anti-histamínico (dramin) e, combinado com o 
valproato, pode induzir psicose. 
O Flumazenil também pode se ligar no sítio benzodiazepínico do GABAa e é um 
antagonista BZD, portanto não possui efeito por si só. Porém, pode ser utilizado como 
antídoto em casos de intoxicação com BZD. 
O Abecarnil também se liga no sítio dos BZD e é um agonista inverso, portanto possui 
efeito contrário, causando excitação. Eles não são utilizados clinicamente. 
Diferenças entre GABAa: 
 A composição dos receptores GABA é heterogênea no nosso organismo, e alguns 
desses receptores podem ter sensibilidades diferentes a fármacos diferentes. 
 Os BZD se ligam entre alfa e gama. Existem 6 tipos diferentes de subunidades alfa no 
organismo (alfa1, alfa2... alfa6). E de acordo com a afinidade dos fármacos por subunidades 
específicas podemos ter efeitos terapêuticos diferentes. Esses diferentes tipos de receptores 
localizam-se única ou preferencialmente em locais específicos do corpo. A partir do momento 
que um fármaco possa ser sintetizado com especificidade para um dos subtipos de alguma 
subunidade, os efeitos adversos podem ser muito menores. 
 Já foi observado que o GABAa com subunidade alfa1 é mais comum em regiões 
corticais (ação anticonvulsivante, sedação e hipnose – dependência e amnésia que também 
dependem de alfa5), enquanto o GABAa contendo alfa2 é mais comum em regiões límbicas 
(ação ansiolítica – efeito relaxante muscular que também depende de de alfa3 e alfa5). 
Obs.: etanol e anestésicos gerais tem afinidade maior para alfa4 e alfa6. 
 
Afinidade diferenciada por subunidade alfa: 
 
 Observa-se da tabela que o flumazenil tem afinidade com todas as subunidades e, 
portanto pode ser utilizado como antagonista de qualquer BZD. 
 Observa-se, também, o fármaco Zolpidem que têm afinidade seletiva para alfa1, que 
está relacionado com sedação e hipnose. Esse fármaco é, portanto, um hipnótico moderno e 
não é um BZD. 
Compostos Z: 
 Os principais representantes são: Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zapelon... 
 São fármacos que, apesar de não pertencerem à classe dos BZD, agem no mesmo sítio. 
Tem mecanismo idêntico ao dos BZD, mas age preferencialmente nos GABAa que possuem 
subunidade alfa1. Eles são capazes de induzir o sono e manter seu efeito durante o sono 
(efeito de 4 a 6h). Possuem um perfil indesejado mais sútil por serem mais seletivos e não 
possuem efeito ansiolítico. Possuem praticamente o mesmo potencial de tolerância e 
dependência dos BZD. 
Buspirona: 
 É um agonista parcial da serotonina no receptor 5HT1A (Gi) pré e pós-sinápticos. Causa 
pouca sedação e hipnose e não prejudica a memória, portanto é uma boa opção para 
pacientes ansiosos, mas que necessitam de atividade intelectual. Podem ser utilizados em 
ansiedade generalizada ou ansiedade com depressão. 
 Assim como os antidepressivos, a buspirona possui latência de 21 dias, ou seja, seu 
efeito real só começa depois de 3 semanas e, antes disso, pode apresentar efeito contrário, 
aumentando a ansiedade. Devido exatamente à demora no efeito e na capacidade ansiolítica 
um pouco inferior, um paciente que já tenha utilizado BZD não se adapta à buspirona. 
 Mecanismo farmacológico simplificado – a buspirona ativa o receptor 5HT1A pós-
sináptico, inibindo a pós-sinápse, que causa uma redução no efeito ansiogênico. Além disso, 
esse receptor também está presente no locus coeruleus, portanto ele também é inibido, 
diminuindo a liberação de noradrenalina, que também é ansiogênica. 
 Mecanismo farmacológico e adaptativo – ativação de 5HT1A pré-sináptico e pós-
sináptico. Porém a afinidade com o pré é maior e a curto prazo causa uma redução na 
liberação de serotonina na fenda sináptica. Ao longo das três semanas, ocorre uma 
dessensibilização desse receptor, o que causa um aumento na liberação de serotonina. Com 
isso, há uma hiperativação dos receptores pré-sinápticos que, também, com o tempo, culmina 
em sua dessensibilização e isso causa o efeito ansiolítico. De forma que a quantidade de 
serotonina em si não seja o importante, e sim o que a quantidade de serotonina fará com os 
receptores (dessensibilização). Esse mecanismo explica o retardo no efeito ansiolítico. 
 Os efeitos indesejados da buspirona são náusea, vômito, fome ou anorexia, diarreia ou 
constipação, tontura, cefaleia, fadiga e inquietação. 
 Já as vantagens em relação aos demais ansiolíticos são: pouca sedação, poucos efeitos 
motores e pouca capacidade de desenvolver tolerância e dependência. 
Outros agentes com ação ansiolítica: 
 Os antidepressivos são os principais fármacos usados para tratamento de ansiedade, 
mas também são utilizados alguns antipsicóticos atípicos, alguns antiepiléticos (novos) e 
antagonistas beta-adrenérgicos (propranolol), que controla o tremor e a taquicardia, 
principalmente. 
Ação sedativa e hipnótica: 
 Em geral, os fármacos causam sedação, hipnose e efeitoansiolítico dependendo da 
dose. De forma que em baixas doses há o efeito ansiolítico, aumentando a dose, efeito de 
sedação e, aumentando ainda mais, hipnose. 
 De forma particular, os barbitúricos não são bons no efeito ansiolítico, mas causam 
sedação, hipnose, anestesia e paralisia. Os BZD causam ansiólise, sedação e hipnose e os 
compostos Z causam sedação e hipnose. 
 Os BZD utilizados para sedação são, preferencialmente, os de curta duração. 
Diminuem a latência e aumentam a duração do sono. 
 Os fármacos que são utilizados apenas para sedação e hipnose, sem pensar em 
ansiólise são: compostos Z, agonistas de melatonina (ajusta o ciclo circadiano), alguns 
antidepressivos, anti-histamínicos de primeira geração como o dramin (os de segunda geração 
não atravessam a barreira hematoencefálica, como loratadina, e não causam sedação).