Cloroquina - Trabalho [ok]

Prévia do material em texto

Asces-Unita
Farmacoterapia
Ana Teresa de Lima Silva
Diego Andrade Silva
Maria do Carmo Rodrigues Maia
Ivaldo Giovanni Xavier da Silva
Saulo Gabriel Ferreira Silva
Hidroxicloroquina ou cloroquina - Fatos
Caruaru
2020
Sumário
1. Introdução	3
2. Objetivo	5
3. Metodologia	6
4. Resultados e Discussões	7
4.1 Farmacologia	7
4.2 Mecanismos de ação molecular	10
4.3 Ensaios in vivo	12
4.4 Ensaios in vitro	13
5. Conclusões	15
6. Referências	16
1. Introdução
O novo corona vírus, designado como vírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2, sigla em inglês) é o responsável pelo surto da pneumonia viral que foi identificada pela primeira vez na cidade chinesa de Wuhan ao final de 2019 e que rapidamente se espalhou acometendo 184 países (ZHANG; SUN; FENG, 2020). 
Trata-se de um vírus pertencente à família Corona-viridae que tem causado infecção respiratória semelhante a um resfriado comum em humanos, a COVID-19. Apesar de normalmente causar sintomas leves e assintomáticos, pode levar a complicações mais sérias, com a pneumonia e até a morte por disfunção orgânica múltipla (ZHANG; SUN; FENG, 2020). A OMS caracterizou a COVID-19 como pandemia devido à crescente notificação em diversos países, afetando atualmente mais de um milhão de pessoas segundo dados de abril de 2020. A taxa de mortalidade varia de 0,8% a 12% de acordo com o país, possivelmente como consequência de múltiplos fatores, dos quais se destaca a estrutura do sistema de saúde. A transmissibilidade dos pacientes infectados por SARSCov é em média de sete dias após o início dos sintomas. 
Os pacientes que desenvolvem as formas moderada e grave apresentam manifestações predominantemente decorrentes de acometimento do sistema respiratório, com quadro clínico variando de pneumonia leve a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) A SDRA é a manifestação clínica mais grave e caracteriza-se por hipoxemia, infiltrado pulmonar bilateral e fenótipos variáveis de apresentação, como o perfil de complacência pulmonar norma e baixa complacência pulmonar e alto potencial de recrutamento pulmonar (CHEN et al., 2019).
Ao penetrar na célula humana, os ribossomos da célula hospedeira traduzem as informações contidas neste material genético, produzindo proteínas como a RNA polimerase do vírus. Essa enzima replica o material genético do vírus dentro da célula hospedeira, produzindo primeiro uma fita intermediária de RNA sentido negativo (subgenômica) e, depois, novas fitas sentido positivo . Essas últimas vão compor novas partículas virais, após serem associadas a proteínas virais, como receptores de superfície. A montagem final dos novos vírus ocorre no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi da célula hospedeira (CHEN et al., 2019). Após a montagem, as partículas saem da célula e estão prontas para infectar outras novas células. Até o momento, não há vacinas ou medicamentos específicos para a COVID-19. Os tratamentos estão sendo investigados e serão testados por meio de estudos clínicos segundo a Organização Mundial da Saúde. 
Pesquisadores, cientistas e profissionais da saúde no mundo todo têm focado sua energia e recursos em busca de uma reposta rápida para a pandemia causada pelo novo coronavírus (Sars-CoV-2). Além do desenvolvimento de vacinas, a pesquisa global busca estabelecer tratamentos eficientes e seguros para a covid-19. Por enquanto, não há medicamentos ou terapias aprovadas pelas autoridades médicas e sanitárias para prevenir ou tratar a covid-19 no Brasil ou em qualquer outro país (WU et al., 2020). As abordagens atuais baseiam-se em controlar sintomas, prevenir infecções e tentar evitar o avanço da doença com fármacos já conhecidos e usados para outras doenças.
2. Objetivo 
Realizar uma revisão de literatura sobre dados de como a hidroxicloroquina e cloroquina podem ser usados na terapêutica contra o Covid-19 e informações se as mesmas pode ser eficaz.
3. Metodologia
Incluímos estudos observacionais e intervencionistas; através de revisões de literatura e estudos clínicos. Pesquisas eletrônicas: pesquisamos em bancos de dados da literatura (Pubmed, Nature, Scielo, EMBASE, ClinicalTrials.gov, Research gate, ScienceDirect, Nature e Journal of Antimicrobial Agents). Publicações incluídas no estudo 5. A lista de referência de todos os artigos identificados foi rastreada para descobrir artigos mais relevantes. Não houve restrições de idioma. As palavras-chave de pesquisa incluíram “cloroquina”, “hidroxicloroquina”, “sulfato de hidroxicloroquina”, “Hydroxychloroquine”, “chloroquine”, “SARS-CoV 2”, “Covid-19”.
4. Resultados e Discussões
4.1 Farmacologia 
	Fig. 1 – Farmacocinética das cloroquinas. Retirado de SCHREZENMEIER & DÖRNER (2020)
Farmacocinética: Segundo a literatura a farmacocinética (Fig. 1) desses fármacos é complexa e pode ser explicada pelas longas semi-vidas de eliminação plasmática da hidroxicloroquina, cloroquina e seus metabólitos desalquilados, bem como seu extenso volume de distribuição. Todavia, não há evidência em literatura sobre a quantificação temporal da duração dos seus efeitos após sua descontinuidade (MANGOLIN et al., 2019).
Consoante o estudo realizado por SCHREZENMEIER & DÖRNER (2020) a hidroxicloroquina é administrada na forma sulfato, enquanto a cloroquina é administrada como sal fosfato. Ambos os medicamentos são geralmente absorvidos no trato intestinal superior. A hidroxicloroquina e a cloroquina têm uma biodisponibilidade global de 0,7 a 0,8 uma vez que passa pelo fígado que é chamado de metabolismo da primeira passagem. 
Em consonância com estudos realizados na literatura em vigor, após a absorção, a meia-vida dos dois medicamentos é comparativamente longa (40 a 60 dias), devido a um grande volume de distribuição no sangue (47,25 L para a hidroxicloroquina e 65,00 L para a cloroquina) ademais, vestígios do fármaco podem ser encontrados na urina, durante anos após o uso terapêutico. A cloroquina liga-se moderadamente (60%) às proteínas plasmáticas e sofre biotransformação através das enzimas CYP3A4 hepáticas (SCHREZENMEIER & DÖRNER, 2020).
Ambos os medicamentos podem se distribuir para os compartimentos aquosos celulares e intercelulares, distribuindo-se de maneira ampla nos tecidos. A cloroquina atravessa a placenta e distribui-se no leite materno. Resultando em longos tempos médios de permanência (~ 1.300 h para a hidroxicloroquina e ~ 900 h para a cloroquina). A depuração renal também é uma consideração clínica importante, especialmente em pacientes com insuficiência renal, pois a diminuição da depuração aumenta a biodisponibilidade desses medicamentos (SCHREZENMEIER & DÖRNER, 2020). 
Farmacodinâmica: No estudo realizado por SCHREZENMEIER & DÖRNER (2020), o enantiômero S(+) da cloroquina apresenta tanto maior ligação às proteínas plasmáticas como maior depuração metabólica do que o enantiômero R(+). Os derivados 4-aminoquinolinas ligam-se às nucleoproteínas e interferem na síntese de proteínas; inibem a DNA e RNA polimerase, Concentram-se nos vacúolos digestivos do parasita, aumentando o pH, interferindo na capacidade do parasita de metabolizar e utilizam a hemoglobina da hemácia. A droga tem atividade anti-inflamatória, mas o mecanismo de ação na artrite reumatoide e no lúpus não são conhecidos. Estudos in vitro indicam que a cloroquina também inibe a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e eosinófilos. 
Interações medicamentosas: Conforme destacaram os pesquisadores SCHREZENMEIER & DÖRNER (2020) muitos medicamentos estão sendo usados empiricamente para tratar a infecção da COVID-19, é necessário aumentar a conscientização sobre possíveis interações medicamentosas e monitorar de perto a condução atrioventricular e o intervalo QT ao ECG para reduzir o risco de síndrome do QT longo adquirido. Portanto é proibido combinar cloroquina com medicamentos que podem levar à intervalo QT prolongado (como moxifloxacina, azitromicina, amiodarona, entre outros).  
Vale evidenciar que,segundo estudos realizados por PERRICONE e colaboradores (2020), em termos de outros medicamentos, o uso concomitante de cloroquina com digitoxina aumenta o risco de toxicidade. Portanto, os níveis de digitoxina requerem monitoração. É importante destacar o uso combinado de tamoxifeno com hidroxicloroquina ou cloroquina que deve ser limitado a 6 meses, devido ao risco aumentado de toxicidade ocular. Outra interação medicamentosa relevante a ser considerada é a interação entre a hidroxicloroquina que por sua vez pode reduzir a absorção gastrointestinal do metotrexato através de alterações locais do pH. A hidroxicloroquina também pode aumentar os níveis de ciclosporina; portanto, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados (PERRICONE, et al. 2020).
Indicações: conforme estudos realizados por ZHAI e pesquisadores (2020), a droga é usada no tratamento de ataque agudo de malária causado por Plasmodium vivax, P. ovale e P. malarie. Além disso, também está indicada no tratamento de amebíase hepática em conjunto com outros fármacos. Ademais, os antimaláricos são aprovados na prática clínica em Reumatologia: Artrite idiopática juvenil, Lúpus eritematoso. Atualmente, a HCQ faz parte do tratamento de primeira linha para AR e LES, devido ao seu efeito imunomodulador.
Efeitos adversos: De acordo com os pesquisadores SCHREZENMEIER & DÖRNER (2020) o efeito adverso mais comum desses antimaláricos são os efeitos gastrointestinais, incluindo náusea e vômito. Além disso, vários estudos relataram a ocorrência de miopatia associada à hidroxicloroquina e   efeitos cardiotóxicos mediados por hidroxicloroquina e/ou cloroquina, incluindo arritmias cardíacas por mecanismos que prolongam a onda no eletrocardiograma chamado QT e o desenvolvimento de cardiomiopatia em pacientes com doenças reumáticas. 
A insuficiência renal pode aumentar a biodisponibilidade de medicamentos antimaláricos e aumentar o risco de efeitos adversos. Além disso, a complicação mais grave atribuída ao tratamento antimalárico é o desenvolvimento de retinopatia. Outras complicações decorrente do uso também são: agranulocitose, anemia aplástica, entre outros (ZHAI, et al., 2020).
Dosagens: As diretrizes mais recentes recomendam o uso de uma dose mais baixa de hidroxicloroquina (máximo de 5,0 mg/kg de peso corporal real por dia) do que o usado anteriormente para muitos pacientes. Essa dosagem máxima é controversa, dessa maneira, as estimativas de dosagem representam a ingestão real de hidroxicloroquina em vez das doses prescritas. Assim, o ponto de corte de 5 mg/kg neste estudo provavelmente corresponde a uma dose prescrita de 6 mg/kg de peso corporal real (SCHREZENMEIER & DÖRNER, 2020). Doses acimas da faixa terapêutica (superdosagem) pode causar toxicidade cardiovascular, com hipotensão arterial, arritmia cardíaca e parada cardíaca irreversível.
4.2 Mecanismos de ação molecular
O mecanismo preciso através dos quais os fármacos CLQ e CLQ-OH podem atuar para atenuar as infecções por SARS-CoV-2 são importantes para a identificação de novas terapias. A CLQ é uma base fraca que fica presa em organelas de baixo pH fechadas por membrana, interferindo em sua acidificação (SAVARINO et al., 2003). 
Nos parasitas causadores da malária (Plasmodium falciparum), a CLQ se acumula no vacúolo digestivo, onde se pensa impedir a desintoxicação do heme dependente de pH, que é produzido mediante o consumo parasita da hemoglobina para obter aminoácidos livres (HEMPELMANN et al., 2007). A CLQ também pode inibir a montagem do vírion no compartimento intermediário no retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC). Além disso, é provável que a CLQ tenha efeitos no hospedeiro, independentemente de ação viral, atenuando a expressão de fatores e receptores pró-inflamatórios que pode induzir síndrome respiratória aguda, que é o principal responsável pela mortalidade associada ao coronavírus (ZHU et al., 2020).
O SARS-CoV-2 se enquadra na mesma faixa de tamanho (60–140 nm) e forma (esférica) como nanopartículas sintéticas comumente estudadas. Portanto, é possível que um dos mecanismos responsáveis ​​pelos efeitos derivados da cloroquinona contra a SARS-CoV-2 é a uma diminuição da expressão da proteína de montagem clatrina de ligação ao fosfatidilinositol (PICALM) (Fig. 2). Esse mecanismo é reforçado por causa dos vírus SARS-CoV precisarem da enzima conversora de Angiotensina 2 para provocar a endocitose mediada por receptor (GENTILE et al., 2013).
.
Fig. 2– Mecanismo de ação proposto de como a cloroquina exerce seu efeito terapêutico contra o Covid-19 – A supressão da PICALM inibe a endocitose do do SARS-CoV-2. Retirado de HU & FRIEMAN, 2020.
Outros medicamentos clinicamente aprovados estão sendo considerados como terapêutica COVID-19, incluindo imunodeficiência humana inibidores da protease do vírus HIV (HIV), como ritonavir e lopinavir. No entanto, o HIV e SARS-CoV-2 têm proteases distintas, questionando a especificidade do alvo e utilidade de tais drogas no tratamento COVID-19 (HU et al., 2020). Agentes terapêuticos direcionados vias do hospedeiro ou mecanismos virais que são compartilhadas entre várias espécies virais (por exemplo, entrada celular ou genoma de RNA replicação) são opções mais viáveis ​​para agentes virais causadores que não foram totalmente caracterizados.
A CLQ representa um exemplo potencial de amplo espectro de inibição da entrada de células virais, enquanto o remdesivir, um medicamento experimental que foi originalmente desenvolvido para a doença do vírus Ebola, representa um exemplo de um inibidor de amplo espectro da RNA polimerase (HU et al., 2020). Há um otimismo cauteloso de que a CLQ pode ter efeitos profiláticos e/ou efeitos terapêuticos contra COVID-19, e compreender os mecanismos pelos quais esses medicamentos afetam a SARS-CoV-2 é crítico para se otimizar e desenvolver novas estratégias preventivas e terapêuticas.
4.3 Ensaios in vivo
Para avaliar a eficácia e segurança da hidroxicloroquina (CLQ-OH) no tratamento de pacientes com COVID-19 moderado, CHEN e colaboradores (2020) testaram de forma randomizada (1:1) em 30 pacientes, um grupo controle e um grupo CLQ-OH 400 mg por dia por 5 cinco dias além dos tratamentos convencionais enquanto o grupo controle recebia apenas tratamento convencional. E como resultados, no dia 7, o RNA obtido de swab da orofaringe deu negativo em 13 casos (86,7%) e em 14 no grupo controle (93,3%). A progressão radiológica foi demonstrada nas imagens da tomografia computadoriza (TC) em 5 casos (33,3%) do grupo HCQ e 7 casos (46,7%) do grupo controle, e todos os pacientes apresentaram melhora nos exames de acompanhamento. O prognóstico de pacientes moderados com COVID-19 foram satisfatórios. Porém, são necessários estudos de tamanho amostral maior para investigar os efeitos da CLQ-OH no tratamento de COVID-19.
A profilaxia pós-exposição para a Covid-19 com a Hidroxicloroquina foi testada em um estudo clínico randomizado por BOULWARE e pesquisadores (2020). Através de 821 participantes assintomáticos que já tiveram exposição (depois de 3 dias) a uma pessoa com Covid-19 confirmado, foi lhes administrado ou CLQ-OH 800 mg em um dia e depois 600 mg por dia, durante 5 dias, ou placebo numa proporção 1:1 dos participantes. Efeitos adversos como náusea e desconforto abdominal foram mais frequentes no grupo CLQ-OH do que com o placebo (40,1% e 16,8%, respectivamente); não foi preciso nenhuma intervenção. 107 dos 821 participantes (13%) a incidência dos novos doentes não diferiu daqueles tomando CLQ-OH do grupo placebo (p=0,35). Assim a CLQ-OH não preveniu a Covid-19 quando usado como profilaxia pós-exposição dentro de 4 dias após exposição. 
4.4 Ensaios in vitro
VINCENT e colaboradores (2005) concluem que a cloroquina (CLQ) é efetiva na prevenção da propagação do vírus SARS-CoV (cepa Urbani) em cultura de células. (1) Pre-infecção - em células Vero E6 (células do rim de macaco africano verde) que foram pré-tratadas com CLQ, concentrações de 0,1; 1 e 10 µM reduziu a infectividade em 28%, 53% e 100% respectivamente. (2) Pós-infecção– com células do mesmos tipos, os pesquisadores a infectaram com o vírus e incubaram em um meio com CLQ com concentrações variantes de 0,1-1 µM e foi notado uma diminuição dose dependente do número de vírus de 50% até 94%. A partir desses e outros experimentos dos autores, a CLQ aparenta interferir na glicosilação terminal do receptor da enzima conversora de Angiotensina 2, o que sugere-se repelir a infecção.
Na revisão sistemática de SHAH e colaboradores (2020), foi analisado se há evidência que suporte o uso profilático da CLQ e CLQ-OH na prevenção do COVID-19. Através do total de 45 avaliado, 5 (3 estudos clínicos in vitro e 2 opiniões clínicas). Apesar dos bons resultados in vitro e das opiniões clínicas defender o uso profiláticos desses medicamentos, ainda é necessário que se tenha estudos clínicos in vivo para se comprovar realmente. Como exemplo, o uso profilático da CLQ na Chikungunya paradoxalmente aumentou a replicação, enquanto no vírus Influenza, não teve nenhum efeito, ambos testados em modelos animais.
Vale ressaltar que os estudos científicos, especialmente os de revisão sistemáticas de centenas ou milhares de informações devem ser baseados em evidência de confiança e quantidade suficiente. O artigo que chama a atenção se refere ao da figura 3, no qual os autores, de forma proposital ou não, colocaram dados estatísticos que não batem com dados oficiais, e, que depois que foi descoberto e questionado, o estudo perdeu sua veracidade e os autores e as revistas nas quais o artigo foi publicado tiveram que se retratar (Fig. 4).
Fig. 3 – Suposto artigo indicando que a hidroxicloroquina ou cloroquina associado ou não com um macrolídeo aumentava o risco de morte dos pacientes.
Fig. 4 – Reportagem da Globo evidenciando que o artigo era falso e que não podia confirmar suas fontes primárias. Fonte: Globo – G1
5. Conclusões
A cloroquina é um fármaco barato e que é ainda bastante usado para diversas doenças como malária e artrite reumatoide. Essas informações juntamente com seus resultados in vitro de inibição do Covid-19 reforçam o seu uso disseminado que se tem visto durante a pandemia do 2020. Porém deve-se atentar que ainda é recente para se concluir se a CLQ/CLQ-OH com ou sem outro medicamento associado é efetivo para se combater o SARS-CoV-2. Essa dúvida será somente esclarecida depois da realização de pelo menos alguns estudos clínicos in vivo destes medicamentos associados ou não em comparação com um grupo placebo.
6. Referências
BOULWARE et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020.
CHEN, Guang et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate forms of Coronavirus Disease. J Clin Invest., v. 137244, 2019. 
CHEN, Jun et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science), v. 49, n. 1, p. 0-0, 2020.
GENTILE, Emanuela et al. Liposomal chemotherapeutics. Future Oncology, v. 9, n. 12, p. 1849-1859, 2013.
HEMPELMANN, Ernst. Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors. Parasitology research, v. 100, n. 4, p. 671-676, 2007.
HU, Tony Y.; FRIEMAN, Matthew; WOLFRAM, Joy. Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19. Nature Nanotechnology, v. 15, n. 4, p. 247-249, 2020.
MANGOLIN, Saraiva et al. Estudo do papel da hidroxicloroquina na imunomodulação e no controle da hipercoagulabilidade em pacientes com diagnóstico de síndrome antifosfolípide primária. 2019.
MERAD, Miriam; MARTIN, Jerome C. Inflamação patológica em pacientes com COVID-19: um papel fundamental para monócitos e macrófagos. Nature Reviews Immunology , p. 1-8, 2020.
PERRICONE, Carlo et al. The anti-viral facet of anti-rheumatic drugs: lessons from COVID-19. Journal of Autoimmunity, p. 102468, 2020.
SAVARINO, Adrea et al. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases. The Lancet infectious diseases, v. 3, n. 11, p. 722-727, 2003.
SCHREZENMEIER, Eva; DÖRNER, Thomas. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Reviews Rheumatology, p. 1-12, 2020.
SHAH, Sanket et al. A systematic review of the prophylactic role of chloroquine and hydroxychloroquine in coronavirus disease‐19 (COVID‐19). International Journal of Rheumatic Diseases, v. 23, n. 5, p. 613-619, 2020.
VINCENT, Martin J. et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology journal, v. 2, n. 1, p. 69, 2005.
WU, Chaomin et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA internal medicine, 2020.
ZHAI, Pan et al. Epidemiologia, diagnóstico e tratamento de COVID-19. Revista internacional de agentes antimicrobianos, p. 105955, 2020.
ZHANG, T.; SUN, L. X.; FENG, R. E. Comparison of clinical and pathological features between severe acute respiratory syndrome and coronavirus disease 2019. Zhonghua jie he he hu xi za zhi= Zhonghua Jiehe he Huxi Zazhi= Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, v. 43, p. E040-E040, 2020. 
ZHAO, Ming. Tempestade de citocinas e terapia imunomoduladora em COVID-19: papel da cloroquina e anticorpos monoclonais anti-IL-6. Revista internacional de agentes antimicrobianos, 2020.
ZHU, Na et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 2020.