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20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 1 Patologia do Esôfago O esôfago é um tubo muscular responsável pela condução dos alimentos desde a faringe até o estômago. Em adultos, o órgão mede cerca de 25 cm a partir do músculo cricofaríngeo, na altura da sexta vértebra cervical, até a junção com o estômago. Na região esofagogástrica, existem o esfíncter esofágico inferior, a crura diafragmática (ligamentos fibromusculares entre as vértebras lombares e o tendão central do diafragma) e o ligamento frenoesofágico. O esôfago é dividido em três regiões: superior ou cervical, média ou torácica e inferior, esta última constituída pelas porções supradiafragmática e infradiafragmática, está incluindo a junção esofagogástrica. Nas regiões cervical e próximo da junção esofagogástrica, existem os esfíncteres superior e inferior. Histologicamente, o órgão é formado por quatro camadas: mucosa, submucosa, muscular e adventícia. A mucosa é revestida por epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado, que se apoia em lâmina própria formada por tecido conjuntivo frouxo, rico em vasos e que emite papilas que penetram até cerca de um terço da espessura do epitélio. Na base da mucosa, existe delicada faixa de tecido muscular liso entremeado por fibras elásticas (muscular da mucosa). A submucosa é constituída por tecido conjuntivo rico em fibras (colágenas e elásticas) e vasos (plexo venoso submucoso); existe ainda o plexo nervoso submucoso (de Meissner), constituído por rica rede de nervos interligada com gânglios nervosos. A muscular, que é o principal componente da parede do órgão e responsável pela função motora, é dividida em duas camadas de feixes musculares, mais distintas à medida que se aproxima da parte distal do órgão, denominadas muscular interna (circular) e muscular externa (longitudinal). Na porção superior do esôfago, a camada muscular é constituída predominantemente por músculo estriado esquelético, que progressivamente é substituído por fibras musculares lisas, tornando- se estas as únicas a partir da metade inferior do órgão. Na camada muscular, existe o plexo nervoso mientérico (de Auerbach), também constituído por rede de filetes e gânglios nervosos. Os gânglios nervosos mientéricos são essenciais para os movimentos peristálticos. Na região distal do órgão, existe o esfíncter inferior, que não é um verdadeiro esfíncter muscular anatômico, mas um esfíncter fisiológico de difícil delimitação anatômica. A adventícia é formada por tecido conjuntivo rico em nervos e vasos sanguíneos (artérias e o plexo venoso adventícia). A passagem de comida pode ser impedida pelo estresse esofágico, ou estreitamento do lúmen. Isso geralmente é causado pelo espessamento fibroso da submucosa e está associado à atrofia da musculatura própria, assim como a danos epiteliais secundários. Embora ocasionalmente congênito, a estenose é, muitas vezes, decorrente de inflamação e cicatrização, que podem ser causadas por refluxo gastroesofágico crônico, irradiação ou injurias cáusticas. Acalásia Patologia associada ao aumento do tônus do esfíncter esofágico inferior (EEI), como resultado do relaxamento prejudicado do musculo liso, é uma causa importante da obstrução esofágica. A liberação de oxido nítrico e polipeptídeos intestinais vasoativos dos neurônios inibitórios, juntamente com a interrupção da sinalização colinérgica normal, permitem que o EEI relaxe durante a deglutição. A acalasia é caracterizada pela tríade de relaxamento incompleto do EEI, tônus aumentado do EEI e o peristaltismo do esôfago. A acalasia primaria é causada pela filha dos neurônios inibitórios esofágicos distais e é, por definição, idiopática. Também podem ocorrer alterações degenerativas na inervação neural, tanto intrínsecas ao esôfago quando no nervo vago extraesofágico ou no núcleo motor dorsal do vago. A acalasia secundária pode sugerir na doença de Chagas, na qual a infecção por Trypanosoma cruzi causa a destruição do plexo mientérico, falha no peristaltismo e dilatação esofágica. Os plexos mioentéricos duodenais, colônicos e uretéricos também pode ser causado por neuropatia autonômica diabética; distúrbios infiltrativos Randomiossarcoma: tumor maligno de musculo estriado esquelético; Leiomioma: tumor benigno de musculatura lisa; Leiomiossarcoma: tumor maligno de musculatura lisa; Rabdomioma: tumor benigno de musculatura esquelética. 20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 2 tais como malignâncias, amiloidose ou sarcoidose; e lesões dos núcleos motores dorsais, particularmente pólio e ablação cirúrgica. As opções de tratamento para acalasia primária e secundária incluem miotomia laparoscopia e dilatação por balão pneumático. A injeção de neurotoxina botulínica (Botox), para inibir os neurônios colinérgicos do EEI, também pode ser efetiva Esofagite É uma inflamação (aguda ou crônica) da mucosa esofágica. Principais etiologia o Doença do refluxo gastroesofágico; o Agentes químicos; o Agentes físicos; o Agentes biológicos (infecciosos); o Autoimunidade (esofagite eosinofílica). Infecções podem ocorrer em indivíduos normalmente saudáveis, mas são mais frequentes nos que estão debilitados ou imunosssuprimidos, é comum ocorrer a infecção esofágica pelos vírus do herpes vírus simples, citomegalovírus (CMV) ou organismos fúngicos. Esofagite Química e Física A mucosa escamosa estratificada do esôfago pode ser danificada por uma variedade de irritantes incluindo álcool, ácidos e álcalis corrosivos, fluidos excessivamente quentes e fumo intensivo. A mucosa esofágica também pode ser danificada quando pílulas medicinais se alojam e se dissolvem no esôfago em vez de chega- rem até o estômago intactas, um condição chamada de esofagite induzida por pílula. A esofagite decorrente de injúrias químicas geralmente causa somente dor autolimitante, particularmente disfagia (dor com a deglutição). Hemorragias, estrangulamentos ou perfurações também podem ocorrer em casos graves. A injúria esofágica iatrogênica pode ser causada por quimioterapia citotó- xica, terapia radioativa ou doença do enxerto-versus-hospedeiro. Lesão direta da mucosa esofágica por: o Substancia química potencialmente lesivas (suco gástrico, substância corrosivas); o Temperaturas extremas (calor); o Radiação. Morfologia. A morfologia das esofagites químicas e infec- ciosas varia conforme a etiologia. Infiltrados densos de neutrófilos estão presentes na maioria dos casos, mas podem estar ausentes nas injúrias induzidas por químicos (lixívia, ácidos ou detergentes), o que pode resultar em necrose total da parede esofágica. A esofagite induzida por pílula ocorre frequentemente no local dos estrangula- mentos que impedem a passagem dos conteúdos lumi- nais. Quando presente, a ulceração é acompanhada pela necrose superficial com tecido de granulação e fibrose eventual. Esofagite Infecciosa Infecções podem ocorrer em indivíduos normalmente saudá- veis, mas são mais frequentes nos que estão debilitados ou imu- nossuprimidos como resultado de uma doença ou terapia. Nesses pacientes, é comum ocorrer a infecção esofágica pelos vírus do herpes simples, citomegalovírus (CMV) ou organismos fúngicos. Dentre as fúngicas, a candidíase é a mais comum, embora a mucormicose e a aspergilose possam ocorrer. O esôfago também pode estar envolvido em doenças descamativas da pele, como penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa e, raramente, a doença de Crohn. 20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 3 Esofagite de Refluxo O epitélio pavimentoso estratificado do esôfago é resistente à abrasão dos alimentos, mas é sensível ao ácido. As glândulas submucosas, as quais são mais abundantes no esôfago proximal e distal, contribuem para a proteção da mucosa por meio da secreção de mucina e bicarbonato. Ainda mais importante, o tônus constante do esfíncter esofágico inferior previne o refluxo de conteúdo gástricos ácidos, os quais estão sob pressão positivae que de outro modo estrariam no esôfago. O refluxo de conteúdo gástricos no esôfago inferior é a causa mais frequente de esofagite. A condição clinica associada é chamada de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) Patologia. O refluxo dos sucos gástricos é central para o desenvolvimento de injúria na mucosa na DRGE. Nos casos graves, o refluxo de bile do duodeno pode exacerbar o dano. As condições que diminuem o tônus do esfíncter esofágico inferior ou aumento a pressão abdominal contribuem para a DRGE e incluem o uso de álcool e tabaco, obesidade, depressivos do sistema nervoso central, gravides, hérnia do hiato, atraso no esvaziamento gástrico e volume gástrico aumentado. Em muitos casos, nenhuma causa definitiva é identificada. Aspectos Clínicos. A DRGE é mais comum em indivíduos acima dos 40 anos de idade, mas também ocorre em bebês e crianças. Os sintomas clínicos mais frequentes são azia, disfagia e regurgitação de conteúdos gástricos com sabor ácido. Raramente, a DRGE crônica é pontuada por ataques de dor torácica aguda que podem ser confundidos com doenças cardíacas. O tratamento com inibidores de bomba de prótons, os quais substituíram os antagonistas do receptor de histamina H2, para reduzir a acidez gástrica, tipicamente fornece alívio dos sintomas. Embora a severidade dos sintomas não esteja intimamente relacionada ao grau de lesões histológicas, estas tendem a aumentar com a duração da doença. As complicações da esofagite de refluxo incluem ulceração, hematêmese, melena, desenvolvimento de estreitamento e esôfago de Barrett. A hérnia de hiato pode desencadear sintomas como azias e regurgitação de sucos gástricos, os quais são semelhantes aos da DRGE. Ela é caracterizada pela separação da crura (pilares) diafragmática e protrusão do estômago para dentro do tórax através da fenda resultante. As hérnias de hiato congênitas são evidenciadas em bebês e crianças, mas muitas são adquiridas ao longo da vida. Ela é sintomática em menos de 10% dos adultos, mas pode ser uma causa de funcionamento deficiente do esfíncter esofágico inferior. Morfologia. A simples hiperemia, evidente para o endoscopista como uma vermelhidão, pode ser a única alteração. Na DRGE leve, a histologia da mucosa é, quase sempre, aparentemente normal. No caso de uma doença mais significativa, os eosinófilos são recrutados 20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 4 para a mucosa escamosa, seguidos pelos neutrófilos, os quais estão geralmente associados a uma lesão mais grave. A hiperplasia da zona basal, excedendo 20% da espessura total do epitélio, e o alongamento das papilas da lâmina própria, de modo que elas se estendam para o terço superior do epitélio, também podem estar presentes. Hiperemia → Edema → Erosão Normal → Eosinófilos Dispersos → Metaplasia Esofagite Eosinofílica A incidência da esofagite eosinofílica está aumentando significativamente. Os sintomas incluem impactação dos alimentos e disfagia em adultos e intolerância à alimentação ou sintomas semelhantes à DRGE em crianças. A característica histológica cardinal é o grande número de eosinófilos intraepiteliais, em particular superficialmente. Sua abundância pode ajudar a diferenciar a esofagite eosinofílica da DRGE, da doença de Crohn e de outras causas de esofagite. Além disso, diferentemente de pacientes com DRGE, o refluxo ácido não é proeminente e altas doses de inibidores de bomba de próton geralmente não trazem alívio. A maioria dos indivíduos com esofagite eosinofílica é atópica e muitos têm dermatite atópica, rinite alérgica, asma ou eosinofilia periférica moderada. Os tratamentos incluem restrições na dieta para evitar a exposição a alérgenos dos alimentos, tais como produtos do leite de vaca e da soja, e corticosteroides tópicos ou sistêmicos. Esôfago de Barrett O esôfago de Barrett é uma complicação da DRGE crônica, caracterizada por metaplasia intestinal dentro da mucosa escamosa esofágica. A incidência do esôfago de Barrett está aumentando, e estima-se que ocorra em cerca de 10% dos indivíduos com DRGE sintomática. O esôfago de Barrett é mais comum em homens brancos e se apresenta tipicamente entre 40 e 60 anos de idade. A maior preocupação no esôfago de Barrett é que ele confere um grande risco de adenocarcinoma esofágico. O sequenciamento genômico das biópsias envolvidas pelo esôfago de Barrett tem revelado a presença de mutações compartilhadas com o adenocarcinoma esofágico, mantendo a ideia de que o esôfago de Barrett é uma lesão precursora do câncer. Mutações potencialmente oncogênicas são mais numerosas quando biópsias demonstram displasia, que é detectada em 0,2% a 2% das pessoas que possuem esôfago de Barrett, todos os anos. A presença de displasia, uma alteração pré-invasiva, está associada a sintomas prolongados, comprimento alongado do segmento, idade avançada do paciente e pessoas caucasianas. Embora a vasta maioria dos 20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 5 adenocarcinomas esofágicos esteja associada ao esôfago de Barrett, é importante lembrar que a maioria dos indivíduos com esôfago de Barrett não desenvolve tumores esofágicos. Morfologia. O esôfago de Barrett pode ser reconhecido como uma ou várias línguas ou placas vermelhas de mucosa aveludada, se estendendo para cima, a partir da junção gastroesofágica. Essa mucosa metaplásica se alterna com uma mucosa escamosa (esofágica) lisa, pálida, e se conecta com uma mucosa colunar (gástrica) marrom-clara, distalmente. Os endoscópios de alta resolução têm aumentado a sensibilidade da detecção do esôfago de Barrett. Isso levou a uma subclassificação do esôfago de Barrett como segmento longo, o qual envolve 3 cm ou mais, ou como segmento curto, no qual menos de 3 cm estão envolvidos. Dados disponíveis sugerem que o risco de displasia está correlacionado com o comprimento do esôfago afetado. Características Clínicas. O esôfago de Barrett so pode ser identificado por meio de endoscopia e biopsia, as quais são geralmente instigadas pelos sintomas da DRGE. Uma vez diagnostico, o melhor caminho de tratamento no esôfago de Barrett é um assunto em debate. Todavia, incertezas sobre o potencial da displasia em regressar, tanto espontaneamente quanto em resposta à terapia, complicam as decisões clinicas quando a displasia está identificada. Contrariamente, os carcinomas intramucosos requerem intervenções terapêuticas. As opções de tratamento incluem ressecção cirúrgica, ou esofagectomia, assim como novas modalidades, tais como terapia fotodinâmica, ablação por laser, mucosectomia endoscópica. A displasia multifocal de alto grau, que carrega um risco significativo de progressão de carcinoma intramucoso para invasivo, é tratada similarmente ao carcinoma intramucosa. Muitos médicos acompanham displasias de baixo grau ou um simples foco de displasia de alto grau com endoscopia e biópsia a intervalos frequentes. No entanto, o tratamento da displasia esofágica está evoluindo, e espera-se que um melhor entendimento molecular da progressão neoplasia possa permitir o desenvolvimento de abordagens quimiopreventivas que reduzam a incidência do adenocarcinoma esofágico. 20.08.2020 FISIOPATOLOGIA II Aula 5 6 Resumo – Histologia Camada Mucosa: • Epitélio Estratificado Pavimentoso Não queratinizado Sendo um epitélio de revestimento, ele protege sobre o calor e o atrito mecânico do alimento. As células mais próximas ao lúmen podem surgir uma degeneração hidrópica (células + claras) sendo responsável pela resposta ao estresse (lesão reversível). Algumas células podem ser encontradas anucleadas podendo sugestionar um processo apoptótico. As células basais são mais escuras e numerosas, sendo fundamentais para substituir as células próximas ao lúmen quando necessárias.• Lâmina Própria ou Tecido Conjuntivo Responsável por absorver os impactos dos alimentos, podendo apresentar células de fibroblastos e linfócitos. Musculatura da Mucosa • Feixes de músculo liso Sendo responsável pela providenciar os movimentos peristáltico através do plexo nervoso de Musser. Submucosa • Glândulas Secreta substancias que auxiliam no processo de passagem do alimento e para sua futura digestão. Muscular Externa • Musculatura própria onde se inicia o plexo nervoso mientérico (Auerbach). Adventícia Se encontram os vasos sanguíneos.