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Trato Gastrointestinal 5 Transporte hepático e funções metabólicas do fígado O fígado é o primeiro local de processamento da maior parte dos nutrientes absorvidos, também secreta ácidos biliares que desempenha papel decisivo na absorção dos lipídios da ingestão alimentar. Ele é uma usina metabólica que o fígado é uma usina de energia metabólica, fundamental para a retirada de vários produtos metabólicos residuais e xenobióticos do corpo, por meio da conversão dessas substâncias em formas que podem ser excretadas. Ele armazena e produz inúmeras substâncias necessárias ao corpo, como glicose, aminoácidos e proteínas do plasma. Funções: (1) as contribuições para o metabolismo de todo corpo, (2) a destoxificação e (3) a excreção de produtos residuais ligados às proteínas e de produtos residuais lipossolúveis. Funções metabólicas do fígado Os hepatócitos contribuem para o metabolismo dos principais nutrientes: carboidratos, lipídios e proteínas. Papel importante no metabolismo da glicose ao se encarregar da gliconeogênese, a conversão de outros açúcares em glicose. Função tampão da glicose: armazena glicogênio e libera glicose quando necessário. Hepatócitos produzem enzimas importante para o metabolismo de lipídeos através da oxidação de ácidos graxos. Os hepatócitos também convertem produtos do metabolismo dos carboidratos em lipídios, que podem ser armazenados no tecido adiposo e sintetizam grandes quantidades de lipoproteínas, colesterol e fosfolipídios. Além disso, os hepatócitos convertem parte considerável do colesterol sintetizado em ácidos biliares. O fígado sintetiza os aminoácidos não essenciais. Além de participar da interconversão e da desaminação dos aminoácidos, processos cujos produtos podem entrar nas vias biossintéticas, relacionadas à síntese de carboidratos. O fígado sintetiza quase todas as proteínas plasmáticas, como a albumina que determina a pressão oncótica e a maioria dos fatores de coagulação. Logo, pacientes com problemas no fígado podem apresentar edemas e também são mais susceptíveis a sangramentos. O fígado é o local crucial para a remoção do organismo da amônia, formada no catabolismo proteico. Para ser eliminada, a amônia precisa ser convertida em ureia, que pode, então, ser excretada pelos rins. Destoxificação O fígado limita a entrada de substancias toxicas na corrente sanguínea e remove os produtos metabólicos tóxicos produzidos em outras partes do corpo para converte los em formas químicas que podem ser excretadas. A maior parte do fluxo venoso do fígado vem do intestino pela veia porta. Metabolismo de primeira passagem = é um fenômeno do metabolismo que envolve produtos tóxicos e/ou fármacos por exemplo no qual essas substancias são inativada ou reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. O fígado tem dois níveis de defesa para a remoção e a metabolização ou destoxificação: 1. Físico: Ao entrar no fígado, o sangue passa por entre as células da linhagem macrofágica, conhecidas como células de Kupffer. São fagócitos particularmente importantes para a remoção do material particulado do sangue porta, inclusive bactérias colônicas que podem entrar na circulação, mesmo em condições normais. 2. Bioquímico: Os hepatócitos são dotados de grande variedade de enzimas que metabolizam e modificam as toxinas endógenas e as exógenas, a fim de que os produtos resultantes dessas ações sejam, de modo geral, mais solúveis em água e menos suscetíveis à reabsorção intestinal. 1. Reações de fase I: oxidação, hidroxilação e outras reações, catalisadas pelas enzimas do complexo citocromo P-450. 2. Reações de fase II: conjugam os produtos resultantes com outra molécula, como ácido glicurônico, sulfato, aminoácidos ou glutationa, a fim de promover sua excreção. As substâncias destinadas à excreção biliar atravessam a membrana canalicular dos hepatócitos com o auxílio de conjunto diferente de transportadores. As características da bile permitem a solubilização até mesmo das substâncias lipofílicas, que podem, então, ser excretadas para o intestino e, por ali, deixar o corpo nas fezes. Formação e secreção da bile A bile é solução micelar cujos principais solutos são os ácidos biliares, a fosfatidilcolina e o colesterol, na proporção aproximada 10:3:1, respectivamente. A secreção desses solutos desencadeia movimentos concomitante de água e de eletrólitos, através das junções fechadas (tight junctions) que unem os hepatócitos adjacentes e, desse modo, a bile canalicular é formada. A maior parte do fluxo biliar é composta por ácidos biliares, secretados através da membrana apical dos hepatócitos, pela ação ATPase transportadora, conhecida como bomba de exportação de sais biliares. Por fim, a bile é transformada em solução concentrada de detergentes biológicos que auxilia na solubilização dos produtos da digestão dos lipídios, no meio aquoso do lúmen intestinal, aumentando, assim, a velocidade com a qual os lipídios são transferidos para a superfície epitelial absortiva. Síntese dos ácidos biliares Produtos finais do metabolismo de colesterol. Quando os níveis de ácidos biliares estão reduzidos no sangue que flui para o fígado, a síntese pode aumentar em até 10 vezes. Ácidos biliares primários e ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares conjugados permanecem no lúmen do intestino até que sejam absorvidos, ativamente, no íleo terminal, por ação do transportador apical de sais biliares dependente de sódio (ASBT). Os ácidos biliares conjugados que escapam dessa etapa de captação são desconjugados por enzimas bacterianas do cólon, e as formas não conjugadas resultantes são reabsorvidas, passivamente, através do epitélio colônico, porque elas não têm mais carga. Aspectos hepáticos da circulação êntero – hepática dos ácidos biliares Pela circulação êntero-hepática, os ácidos biliares conjugados que foram reabsorvidos ativamente passam no sangue porta de volta para os hepatócitos, onde são captados, de modo eficiente, pelos transportadores basolaterais que podem ser dependentes ou independentes de Na+. De modo similar, os ácidos biliares que são desconjugados no cólon também retornam para os hepatócitos, onde são reconjugados e, posteriormente, secretados na bile. Ou seja, adquirimos um depósito de ácidos biliares. A síntese diária corresponde a apenas 10%, que é o que escapa da recaptação é perdido. O reservatório de colesterol presente no organismo reflete a quantidade de colesterol sintetiza da diariamente, acrescida de fração relativamente menor que provém da captação alimentar ineficiente, contrabalanceada pela quantidade perdida que, nos indivíduos saudáveis, ocorre apenas pela bile. O colesterol pode ser excretado em duas formas: na forma inalterada, ou na forma de ácidos biliares (1/3 de toda a conversão), após a conversão hepática. Estratégia contra o colesterol elevado: 1. Interromper a circulação enterro – hepática que aumenta a sua eliminação via sais biliares nas fezes. Outros constituintes da bile A bile contém colesterol + fosfatidilcolina. A bile é modificada durante a sua passagem pelos ductos biliares. Solutos úteis como glicose e aminoácidos são reabsorvidos. Papel da vesícula biliar: Dentro da vesícula há a concentração da bile, porém permanece isotônica. Colecistocinina – hormônio que estimula a contração vesicular Bilirrubina: É excretada pelo fígado e é um produto da metabolização do heme. É toxica para o organismo. A bilirrubina tem capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e produzir efeitos neurotóxicos. A bilirrubina também dá cor as fezes e em menos quantidade a urina. Quando acumulada ela dá a icterícia (cor amarelada da pele e dos tecidos conjuntivos. A enzima heme oxigenase, presente nessas células, libera o ferro da molécula do heme e produz o pigmento verde biliverdina. Esse pigmento pode ser reduzido e originar a bilirrubina amarelada.Como essa molécula é, praticamente, insolúvel nas soluções aquosas com pH neutro, ela é transportada pelo sangue ligada à albumina. A quantificação da bilirrubina plasmática, bem como a determinação do tipo de bilirrubina encontrado (conjugada ou não conjugada), constitui instrumento importante, para a avaliação da doença hepática. A bilirrubinemia conjugada, por sua vez, é caracterizada pela presença de bilirrubina na urina. Como consequência, a urina adquire coloração escura. Pode ser resultado de: 1. Defeito genético; 2. Bloqueio do fluxo da bile. O processamento da amônia A amônia (NH3) é pequeno metabólito neutro, que se origina do catabolismo das proteínas e da atividade bacteriana, e que passa facilmente pelas membranas. Também é neurotóxica. Para ser eliminada do organismo, a amônia é convertida em ureia, após passar por várias reações enzimáticas no fígado, conhecidas como ciclo da ureia ou ciclo de Krebs-Henseleit. 50% da amônia é produzida pelas bactérias do cólon, parte vira amônio e é eliminada nas fezes. Outra parte desses 50% atravessa passivamente o epitélio colônico e é transportado para o fígado pela circulação porta. Outro sitio de produção da amônia são os rins (cerca de 40%). Cerca de 10% provém da desaminação de aminoácidos no próprio fígado, de processos metabólicos que ocorrem nas células musculares e da liberação da glutamina, contida nos glóbulos vermelhos senescentes. Depois que a amônia é retirada da circulação pelos hepatócitos, ela entra no ciclo de Krebs e é transformada em ureia. Essa ureia retorna a circulação e é eliminada pelos rins e sofre reabsorção parcial. Encefalopatia hepática = Declínio gradual do funcionamento mental que reflete a ação da amônia como de outras toxinas que não podem ser removidas pelo fígado. Avaliação clínica do fígado Quando os hepatócitos são mortos por respostas necróticas à inflamação ou infecção, liberam enzimas, entre elas a alanina aminotransferase (ALT) e a aspartato aminotransferase (AST). Essas enzimas são amostradas para avaliação da condição desse órgão.