QUÍMICA FARMACÊUTICA - ANTIBIÓTICOS

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ANTIBIÓTICOS II
1) Continuação dos antibióticos de parede
· Antibióticos β-lactâmicos: são os chamados “antibióticos de parede” e recebem esse nome porque possuem uma lactâmica cíclica no carbono β. Eles agem inibindo enzimas como a transpeptidase, impedindo que ocorra a ligação cruzada, fazendo com que a parede bacteriana fique enfraquecida – ação bactericida. E, o espectro principal é gram +.
As bactérias gram + e gram – se diferenciam pela constituição da parede celular, sendo que a gram + apresenta basicamente peptideoglicano, possuindo uma parede bem mais espessa e resistente do ponto de vista mecânico, ao passo que, a gram – tem menos peptideoglicano, a tornando menos resistente mecanicamente, porém, ela possui uma membrana externa composta de lipopolissacarídeos, a qual é composta de lipídios, ou seja, é bem lipofílica, o que dificulta a entrada de substância, garantindo uma resistência química (por isso, a substância tem que ser altamente lipofílica para passar por difusão ou muito polar/carregada para passar pelas porinas).
Há, ainda, outra classe de “antibióticos de parede”:
· Antibióticos glicopeptídeos: sendo que glico- remete à açúcar e –peptídeo, aos aminoácidos.
O mais representante da classe é a vancomicina: foi isolada do MO Amycolatopsis orientalis. 
Possui um estrutura grande, mas é composta basicamente por açúcar e peptídeo (ligações peptídicas: ligação química que surge quando um grupo carboxílico de uma molécula reage com o grupo amina de outra molécula). O que tem de atípico nessa estrutura (o que não tem nos nossos peptídeos) é a presença de estruturas cíclicas, em que um aminoácidos está ligado na cadeia lateral do outro, o que deixa a molécula de vancomicina dobrada. Em azul estão os pontos farmacofóricos.
A vancomicina também é um antibiótico de parede e o efeito final dela é muito parecido com o dos beta-lactâmicos, porém a forma como ela desenvolve esse efeito é diferente: a vancomicina também impede a formação da ligação cruzada, mas ao invés dela se ligar na transpeptidase, ela se liga no peptídeo terminal D-alanina D-alanina, formando uma capinha por cima do peptídeo, não permitindo que a enzima transpeptidade consiga reconhecer o peptídeo e a ligação cruzada não se forma, tornado a parede celular enfraquecida – ação bactericida. E o espectro principal é para bactérias gram + também.
O problema da vancomicina é que ela possui uma estrutura muito grande, o que dificulta a passagem pela gram -, visto que ela é muito polar, mas não muito ionizável.
Os grupos farmacofóricos estão envolvidos em ligações de hidrogênio com os peptídeos D-Ala D-Ala, como mostra a figura abaixo:
Então, as ligações peptídicas são essenciais para a vancomicina funcionar.
PERGUNTA: Valeria à pena associar vancomicina a um beta-lactâmico? Não, pois a consequência de ação do mecanismo de ação é a mesma; juntar os dois fármacos significaria apenas em somar o efeito, não tendo motivo para administrar os dois em conjunto.
Você pode usar um beta-lactâmico ou a vancomicina, mas primeiro você utiliza um beta-lactâmico, pois são mais baratos, além de funcionarem bem e serem amplamente usados. A vancomicina, em geral, é utilizada em última opção, em alternativa aos uso dos beta-lactâmicos mais potentes, e em casos de bactérias resistentes - a bactéria fica resistente aos beta-lactâmicos através da produção de beta-lactamase, enzima que destrói o anel beta-lactâmico; ou, então, através de mutação da enzima (transpeptidase, por exemplo), não reconhecendo mais o anel betal-lactâmico (como a vancomicina não age na enzima, não teria este problema). Então, em geral, o uso da vancomicina é em infecções graves e resistentes à beta-lactâmicos.
Uma desvantagem da vancomicina é o preço, ela é muito cara, e isso é justificado principalmente pela estrutura grande, além de ser produzida por fermentação, o que encarece o processo, visto que não tem um rendimento alto e não permite a realização de modificações na estrutura. Ela não pode ser administrada por via oral, pois a estrutura é grande e polar, não sendo absorvida – vancomicina por via oral só serve para tratar infecção intestinal. Se a ação sistêmica for desejada, a vancomicina deve ser administrada por via IV. A distribuição da vancomicina é relativamente ruim, sendo limitada ao sangue, apesar de não ser um fármaco ácido, pelo contrário, é um fármaco básico, mas tem dificuldade de distribuição. Não atravessa a BHE, não sendo adequado para meningite (a dose para tratar meningite com vancomicina seria tão elevada que se tornaria tóxica, pois ela causa nefrotoxicidade, por ela ser muito eliminada pelo rim, ela sobrecarrega a filtração glomerular, e ototoxicidade, embora seja reversível, pois se parar de ser administrada, melhora).
A bactéria ficaria resistente através da mudança do AA terminal D-alanina D-alanina por um D-lactato, o qual é como a alanina, mas a diferença é que o lactato não é um AA, pois tem um grupo álcool (OH) no lugar do grupo amino, então, a forma como ele está ligado é éster (e não amida), assim, não tem como haver a ligação com o fármaco por conta da falta de H.
Usos: 
- VRSA (Staphylococcus aureus resistente à vancomicina -> infecção hospitalar grave);
- Colite pseudomembranosa: infecção intestinal com diarreia sanguinolenta causada por antibiótico; então administra-se a vancomicina via oral, que terá ação só no intestino.
Efeitos indesejáveis: 
- Liberação de histamina: é um efeito dose-dependente, pois ocorre se a administração de vancomicina for feita muito rápida e em dose muito elevada. Causa a “síndrome do homem-vermelho” -> quando injeta-se vancomicina EV em uma dose muito alta, a pessoa fica avermelhada e tem queda de pressão arterial, como se ela tivesse alergia, mas não é alergia de fato; isso ocorre porque a vancomicina é um fármaco básico, podendo causar liberação de histamina dos grânulos (efeito que ocorre com todos os fármacos básicos).
- Nefrotoxicidade;
- Ototoxicidade.
Além da vancomicina, essa classe também tem outros derivados, como a telavancina e a teicoplanina – esses dois fármacos são raramente usados, pois são muito mais caros do que a vancomicina e são reservados para situações em que se começa a ter resistência à vancomicina (em casos de resistência de mecanismos como bomba de efluxo, por exemplo, e não de mutação da enzima). Eles possuem estruturas grandes, cíclicas, e apresentam os mesmos pontos de interação da vancomicina. A vantagem em relação à vancomicina é que são menos tóxicos.
· Bacitracina: foi isolada do MO Bacillus subtilis. Também é um peptídeo, mas não é glico; é um polipeptídeo.
Nebacetim: pomada aplicada para efeito tópico em feridas abertas, para evitar infecção. É constituída pela associação de bacitracina e neomicina -> é uma associação excelente de antibióticos.
A bacitracina age na parede celular das bactérias, inibindo o transporte dos açúcares utilizados na síntese do peptideooglicano por inibir especificamente o transportador bactoprenol-difosfato, não tendo síntese de parede celular, a tornando mais fraca e pouco espessa.
Esses açúcares são sintetizados no citoplasma da bactéria e são transportados para o local onde o filamento vai ser sintetizado, para isso, esses açúcares precisam atravessar a membrana e, como a membrana é apolar, eles não passam por difusão, eles tem que ser transportados pelo transportador bactoprenol-difosfato. Então, basicamente, a bacitracina se liga nesse transportador, impedindo a ligação dos açúcares, não tendo síntese da parede celular, o que deixa a parede fraca, pois a quantidade de peptideoglicano vai ser menos.
O bacitracina é um fármaco muito eficaz, porém tem como problema ser muito tóxico (causa nefrotoxicidade e neurotoxicidade) para a administração sistêmica, então só é usada topicamente.
2) Antibióticos que afetam a membrana celular 
· Polimixina B: foi isolada do Bacillus polymyxa. Age na membrana celular por se ligar ao fosfato da membrana, alterando a permeabilidade. É relativamente tóxica (causa nefro e neurotoxicidade), então éusada apenas em situações extremas, como em infecções por Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias.
3) Antibióticos que afetam a síntese proteica 
Afetar a síntese de proteínas é uma boa forma de conseguir toxicidade seletiva, porque os nossos ribossomos são diferentes dos ribossomos das bactérias.
Os ribossomos bacterianos são formados pelas subunidades 30S e 50S que, quando se juntam no momento da síntese proteica, formando ribossomos do tipo 70S. E, nos humanos, 40S e 60S, formando ribossomos 80S. (O S é o padrão de sedimentação, o que dá uma ideia sobre o peso molecular, então o que muda é o peso molecular de cada subunidade).
A subunidade menor é a 30S, a qual é responsável pela leitura do RNA mensageiro (RNAm; que é uma mensagem que veio da codificação do DNA no núcleo), ele carrega um código formado por três pares de bases, chamado de códons, sendo que cada um codifica um AA diferente. Esses códons vão sendo lidos pela subunidade 30S e a síntese proteica efetivamente ocorre na subunidade 50S (ou seja, os AA vão sendo colocados nessa subunidade), para isso ocorre, o códon tem que ser lido por um anti-códon, o qual possui as bases complementares e que são trazidas por um RNA transportador (RNAt; nada mais é do que um fragmento de DNA com um aminoácido na ponta dele, por isso o nome certo dele seria aminoacil-transportador). Na subunidade 50S tem três sítios (A, B e ?), que servem para a ligação dos RNAt conforme a síntese vai acontecendo, e existe uma enzima importante nesse processo, a aminiacil-transferase, a qual transfere o AA que estaria ligado no RNA para o outro AA, formando a ligação peptídica. E, em seguida, o RNAt sai, passa para o sítio do lado para formar outra ligação peptídica e assim sucessivamente, até a proteína ser sintetizada.
Há antibióticos que podem afetar a síntese de proteínas e, em geral, eles tem a capacidade de se ligar na subunidade 30S ou na 50S:
- Se o antibiótico se ligar na subunidade 50S, interfere na ligação do RNAt, e se o RNAt não consegue se ligar, o aminoácido não pode ser inserido e a síntese de proteína para, impedindo que a bactéria tenha recursos para se dividir em duas, assim, não se prolifera – ação bacteriostática. A maioria dos antibióticos que afetam a síntese proteica se ligam na subunidade 50S.
OBS.: Primeiro se escolha um antibiótico com ação bactericida, pois é mais eficaz; o antibiótico com ação bacteriostática é sempre uma alternativa quando o bactericida não pode ser usado, não tem motivo para usar o bacteriostático primeiro.
- Se o antibiótico se ligar na subunidade 30S, ele pode interferir na ligação do RNAm, impedindo a sua leitura e, por conseguinte, a síntese proteica – ação bacteriostática.
- Se o antibiótico se ligar na subunidade 30S, ele ainda pode interferir na leitura em si, induzindo um erro de leitura, tendo produção de proteínas defeituosas, pois o AA que deveria ser colocado não vai ser, e sim um outro AA alternativo, gerando proteína anômala, sem a função desejada. A consequência é que a síntese proteica aumenta, o que aumenta a pressão osmótica dentro da célula – ação bactericida.
· Macrolídeos: tem uma característica importante: o espectro deles é parecido com o dos beta-lactâmicos, ou seja, agem mais em gram + e, por isso, são alternativas aos beta-lactâmicos em casos de resistência aos beta-lactâmicos, para infecções simples (pois para infecções complicadas, utiliza-se a vanco).
Os macrolídeos (-lídeo = açúcar) são chamados assim porque são, basicamente, macrolactonas, ou seja, um anel fechado no grupo éster que contém 19 átomos.
Os macrolídeos se ligam à subunidade 50S, impedindo a interação/movimentação correta do RNAt, não tendo síntese proteica – ação bacteriostática (essa é a desvantagem).
Os beta-lactâmicos são fármacos ácidos, ou seja, estão ionizados no sangue, ficam mais tempo no sangue e a distribuição é ruim, pois ficam ligados às albuminas no sangue, por isso que são mais eficazes em infecções em compartimentos que são muito irrigados por sangue. No caso dos macrolídeos, eles são fármacos básicos, que apresentam melhor distribuição, ou seja, tende a ir mais para os tecidos, podendo servir para tratar outros tipos de infecções, aquelas que estão mais nos tecidos e menos no sangue. 
É possível perceber isso através do Vd (volume de distribuição) -> é medido através da dosagem do fármaco no sangue e cálculo de quanto foi distribuído com base na dose de administração. Quanto maior esse valor, significa que o fármaco está mais no tecido do que no sangue.
Apesar do Vd dos macrolídeos ser alto, o t1/2 é curto, porém os macrolídeos são administrados 1x ao dia por 4-5 dias, e ele continua funcionando vários outros dias seguidos (seria o equivalente a tomar 20 dias de amoxicilina) – isso pode ser explicado porque apesar do fármaco não estar no sangue, ele está nos tecidos, o que faz com que ele seja eficaz por muito tempo -> isso é chamado de “efeito pós-antibiótico”, ou seja, se você parar de tomar, ele tem efeito “pós-antibiótico” muito longo, pois ele tem alto Vd. Esse fato é vantajoso, pois aumenta a aderência ao tratamento.
Desvantagem: tudo que distribui muito, não vai ser eliminado pelo ruim – por um lado isso é bom porque não é nefrotóxico -, sendo eliminado por metabolismo pelo organismo e, consequentemente, pode haver fenômenos hepáticos.
O primeiro deles foi a eritromicina A (“A” pois tem mais eritromicina A na mistura de produtos produzidos pelo fungo). É um fármaco de espectro estreito, basicamente para gram +.
OBS.: Todos os antibióticos com sufixos “-tromicina” são macrolídeos. 
A eritromicina tem algumas desvantagens (há outros antibióticos dessa classe que tentam resolver esses problemas através de modificações estruturais): PROVA
I) O sabor é amargo e desagradável, por isso que existem várias formas farmacêuticas de eritromicina no mercado, sendo que a melhor forma para mascarar o sabor é deixa-la menos solúvel, como por exemplo fazer uma suspensão. 
As formas menos solúveis, normalmente, são pró-fármacos ou sais, como o estolato de eritromicina, onde foi feita a esterificação na OH com o ácido propanoico (indicado de vermelho), o que tornou a molécula mais lipofílica e menos solúvel ainda, sentindo menos o sabor ruim, podendo ser administrado por via oral. A combinação do éster com o sal gera maior biodisponibilidade, ou seja, maior absorção da eritromicina, atingindo um nível plasmático tão alto que pode causar colestase (quando ocorre obstrução do canal biliar, conhecido como “pedra na vesícula”, gerando refluxo de bile para o fígado, porém a bile é super tóxica, podendo destruir as células hepáticas).
Dependendo do sal feito, se pode controlar a solubilidade também, por exemplo, se quiser um sal solúvel, se faz um ácido mais forte (como o cloridrato), mas se quiser um sal menos solúvel, usa-se um contra-íon que é um ácido fraco e apolar (como o estearato); o estearato de eritromicina também é um sal, mas pouco solúvel para diminuir o sabor. 
O lactobionato forma um sal solúvel para injetar eritromicina via EV, pois apesar de ser um ácido fraco, o contra-íon é muito solúvel, gerando um sal muito solúvel.
II) A eritromicina é instável em meio ácido, pois tem carbonilas, que ficam ativadas pelo H+ (meio ácido), a tornando mais susceptível a um ataque nucleofílico, como na própria estrutura há hidroxilas, elas podem atacar a carbonila e formar um grupo hemi-cetal, estrutura que não é estável. A hidroxila vizinha também pode atacar o carbono com sítio nucleofílico, formando o cetal propriamente dito, estrutura estável.
O problema do cetal é que ele é inativo, não tem mais efeito (então, se tomar a eritromicina por via oral e se ela dissolver no estômago, o que está ali, você perde) – para que isso não ocorra, se produz comprimidos revestidos, ou suspensões nas formas líquidas. O ideal também é que ele seja administrado em jejum para passar rapidamente pelo estômago e atingir o intestino, onde vai ser absorvido.
Porém, o cetal promove muitos efeitos gastrointestinais. A motilina aumentaa motilidade do intestino e aumenta a velocidade de esvaziamento gástrico, e ela possui receptores específicos no intestino, e esse cetal torna a eritromicina motilino-mimético, ou seja, agonista da motilina, causando náusea, vômito e diarreia, por exemplo. Mas, a velocidade de esvaziamento gástrico pode ser tão grande que o que está dentro do estômago pode ir para o intestino sem haver digestão.
Para evitar esses efeitos se deve ter fármacos mais estáveis.
Diabéticos podem usar a eritromicina objetivando esses efeitos, pois eles tem dificuldade de esvaziamento gástrico.
Portanto, pode-se concluir que o grupo carbonila (ou um grupo aceptor de ligação de hidrogênio) é farmacofórico.
Macrolídeos mais estáveis são:
- Claritromicina: ao comparar com a eritromicina, a mudança está destacada de azul, em que ao invés da hidroxila, se tem uma metoxila, não havendo o ataque da carbonila ativada, não tendo formação de cetal, ocasionando uma biodisponibilidade maior e menos efeitos no TGI.
- Azitromicina: ao invés de ter a carbonila, a macrolactona tem um átomo a mais, que é um nitrogênio, o qual faz a mesma interação que a carbonila, ou seja, ele seria um bioisóstero, mas a azitromicina tem uma vantagem: como esse segundo nitrogênio é básico, torna a molécula mais básica, aumentando a distribuição dela, tendo meia-vida longa, e como tem um segundo grupo ionizável, a molécula passa mais pelas porinas e passa a ter ação em bactérias gram - também (ou seja, a azitromicina apresenta amplo espectro).
- Diritromicina: também não tem a carbonila, mas tem um nitrogênio, onde tem um grupo ligado, que torna a molécula um pró-fármaco. Também é de amplo espectro.
Mecanismos de resistência: 
I) Metilação do ribossomo: o ribossomo tem o sítio de ligação dos macrolídeos, sendo o mesmo que as glicosamidas e estreptosamidas interagem, portanto, quando o ribossomo sobre metilação em uma das bases (adenosina), ela pode sobre uma mono ou dimetilação, impedindo a ligação dos fármacos e, consequentemente, a bactéria se torna resistente. Sepas MLS (macrolídeos, glicosamidas e estreptosamidas) resistentes.
II) Bombeamento do fármaco.
Nesses casos de resistência só sobra uma alternativa: os cetolídeos (quimicamente é considerado em outra classe, mas farmacologicamente funciona como os macrolídeos):
A telitromicina é muito cara, é estável em meio ácido, pois tem uma metoxila como a claritromicina; a diferença dela é que só tem um açúcar (e não dois como nos fármacos anteriores). A vantagem é que ela se liga no ribossomo metilado, ou seja, funciona nas sepas resistentes.
Efeitos indesejáveis dos macrolídeos: náuseas, vômitos, diarreia, “despejo gástrico” e interações medicamentosas.
· Lincosaminas: farmacologicamente, são iguais aos macrolídeos, pois os mecanismos de ação são os mesmos, mas quimicamente são diferentes. Porém, apresentam amplo espectro, diferente dos macrolídeos, e podem causar colite pseudomembranosa.
Através de modificações semi-sintéticas da lindomicina surgiu a clindamicina. Não apresentam tantos efeitos no TGI.
· Tetraciclinas: outra classe de antibióticos, isolados do fungo Streptomyces spp. Receberam esse nome porque possuem 4 anéis fundidos, semelhantes ao naftaceno, mas parcialmente hidrogenada, gerando tetraciclinas, que possuem 4 anéis, sendo que apenas o 1º anel é aromático, porém apesar dos outros anéis não serem aromáticos, existe um grande efeito de ressonância na molécula pela presença de várias duplas ligações. Há, ainda, grupos oxigenados, amida, Rs e X.
Em termos de ação farmacológica, as tetraciclinas são consideradas fármacos obsoletos, pois não são muito utilizadas hoje em dia, porque o uso indiscriminado no passado gerou muita resistência e a maioria das bactérias hoje são resistentes às tetraciclinas; são utilizadas apenas em casos de infecção por Mycoplasma spp.
Mecanismo de ação: as tetraciclinas agem na síntese proteica, se ligando especificamente à subunidade 30S e interferindo no processo de leitura do RNAm (mas no slide tá falando que impede a ligação do RNAt ): ), impedindo a leitura do mesmo e, consequentemente, tem ação bacteriostática. Mas a vantagem é que são consideradas fármacos de amplo espectro.
As primeiras tetraciclinas foram essas:
São as tetraciclinas padrão, de amplo espectro e bacteriostáticas. 
- Tetraciclina: R1 = OH e R2 = metila.
- Oxitetraciclina: tem uma hidroxila a mais, o que a torna mais hidrofílica.
- Demeclociclina: Não tem a metila em R2, só a hidroxila, mas tem um Cl (grupo eletronegativo) em X, no primeiro anel aromático, o que torna esse anel mais pobre em elétrons, e a potência desse fármaco aumenta.
Interações com o alvo: 
O primeiro anel aromático é responsável por uma interação do tipo π-staking com o alvo, por isso que o átomo mais de Cl torna o anel mais pobre em elétrons, aumentando a potência, porque melhora essa ligação. 
Além disso, se tem na tetraciclina grupos alternados, como OH, cabonila, OH, carbonila, grupo amida, que são responsáveis por interações específicas – doador e aceptor de ligação de hidrogênio estão alternados para dar a complementaridade correta. O grupo enol também faz uma interação específica.
E, a parte de cima da molécula não é responsável por nenhuma interação específica, o que significa que o farmacóforo se limita à parte de baixo.
Problema das tetraciclinas: além da resistência que se desenvolveu rapidamente, cujo mecanismo envolvido é bomba de efluxo (joga o antibiótico para fora da bactéria), as tetraciclinas tem características químicas que proporcionam instabilidade.
Como já dito, na porção de baixo da tetraciclina se tem hidroxilas e carbonilas alternadas, sendo que a carbonila central é uma cetona α-β-insaturada e uma hidroxila -> enol, o que torna a tetraciclina um fármaco relativamente ácido; e se o hidrogênio sai, tem a possibilidade do hidrogênio mudar de posição (ficando hidroxila, hidroxila e carbonila) ou da carga negativa ficar por ali e formar um quelato – a forma ativa é a representada na primeira molécula, pois precisa-se de um hidrogênio entre os oxigênio sempre.
O problema do quelato é que a molécula possui elétrons disponíveis para interação, os quais podem agir como quelantes. Então, se tiver um metal disponível, pode haver complexação.
Este quelato não dissolve, é insolúvel, então não pode ser absorvido, além disso, ele é inativo, pois ele precisaria estar disponível para quelar um magnésio no ribossomo (?) e quando forma um quelato não se tem mais hidrogênio disponível para fazer as ligações de hidrogênio. 
Por isso, as tetraciclinas não podem ser administradas com leite, visto que ela complexa com o Ca2+. Além disso, onde houver alta deposição de cálcio, pode acontecer o acúmulo de tetraciclina – isso é um problema para crianças (em crescimento) e bebês (que tem ossos em formação), porque o osso tem que receber muito cálcio nessas fases, e como a tetraciclina tem afinidade pelo cálcio, ela se deposita no osso, interferindo na matriz cristalina do osso, tornando ele mais frágil, deixando o indivíduo mais susceptível a fraturas. 
Crianças também não podem tomar tetraciclina porque possuem dentes de leite, o cálcio deles é reabsorvido e depositado nos dentes permanentes, e a tetraciclina pode se acumular no dente permanente, o deixando frágil e com manchas amareladas, devido à formação de um cromóforo, pois há elétrons deslocalizados que podem absorver luz e irem para um estado excitado, absorvendo energia.
Para gestantes também não se prescreve tetraciclina, pois estão gerando um bebê que tem ossos em formação.
Por a tetraciclina ser uma substância que absorve muita luz, faz com que ela cause um efeito chamado de fototoxicidade. A tetraciclina é um fármaco que se distribui bem pelos tecidos, podendo atingir a pele, sendo útil para tratar infecções de pele (como acne), e ao tomar sol, como ela é um bom cromóforo, a pele absorve a luz UV e, essa energia é devolvida na forma de calor, gerando queimaduras na pele.
Além disso, a tetraciclina tem instabilidade em solução, pois a forma ativada tetraciclina pode sofrer epimerização (ou seja, quando se tem racemização) em solução. Por exemplo, o N, na parte de cima da molécula, é um centro quiral e está para trás do plano, e apesar de ele não ser farmacofórico, ele tem que estar nessa posição, porque se estivesse na frente, atrapalharia a interação com o ribossomo. Quando a tetraciclina está em solução, em meio básico, o nitrogênio fica no plano; quando o meio volta a ser mais ácido, ocorre racemização. 
Além disso, se você toma tetraciclina e ela cai no estômago, em meio fortemente ácido, se perde mais potência ainda. E esse é um dos motivos que justifica o desenvolvimento rápido de resistência.
Por isso, tentaram fazer tetraciclinas mais estáveis, como a minociclina e a doxiciclina.
Em relação à epimerização, não tem muito o que fazer com o N, pois é uma questão de equilíbrio ácido-base. Mas em questão à desidratação, pode-se alterar, porque a OH (representada de azul) não era farmacofórica, então ela só serve para atrapalhar; então, um fármaco sem essa OH se torna mais estável em meio ácido, não sofrendo desidratação. 
A presença no N (amarelo) torna o primeiro anel mais pobre em elétrons, deixando a ligação de π-stacking mais forte.
Efeitos indesejáveis: Efeitos GI, diarreia (todo fármaco de amplo espectro pode causar diarreia), fototoxicidade, hipoplasia óssea e dentária, nefrotoxicidade (se deve aos produtos da instabilidade) e vertigens.
· Glicilciclinas: são tetraciclinas modificadas; na verdade se tem apenas um exemplo relevante: tigeciclina, que ganhou um grupo glicina com terc-butil (destacado de amarelo) que impede a ação da bomba de efluxo, por isso é utilizada em cepas resistentes.
· Aminoglicosídeos: são importantes do ponto de vista farmacológico. São como aminoaçúcares (não são açúcares verdadeiros, pois se assemelham à açúcares mas tem grupos aminos que tornar as moléculas básicas e ionizáveis – então, esperamos que possam agir em bactérias gram -). São eles: estreptidina, desoxiestreptamina e espectinamina. 
Tem espectro para bactérias gram -, pois esses antimicrobianos tem dificuldade em passar pelo peptideoglicano, não agindo bem em gram +.
Mecanismo de ação: ligam-se à subunidade 30S, eles induzem erro de leitura e, consequentemente, tem ação bactericida, pois aumentam a síntese de proteínas, aumenta a pressão osmótica da bactéria e ela se rompe.
Dentre esses aminoglicosídeos de uso sistêmico, o mais importante é a gentamicina, pois é a mais usada. A estreptomicina é mais usada em infecções por Mycobacterium tuberculosis. A amicacina é reservada para infecções específicas. A tobramicina é utilizada como colírio.
Na estreptomicina, o grupo amina é uma guanidina (azul). E no caso da amicacina, há um grupo que torna a molécula um pró-fármaco.
Para uso tópico exclusivo, há a neomicina (mais importante) e a netilmicina.
PERGUNTA: Os aminoglicosídeos, em geral, tem muita dificuldade em entrar em bactérias gram +, porém são bactericidas em bactérias gram -; a associação de aminoglicosídeos com antibióticos de parede seria bom? Sim, pois como o aminoglicosídeo tem dificuldade em entrar na bactérias gram +, quando se administra um antibiótico de parede junto, a parede fica mais frouxa, permitindo que o aminoglicosídeo entre na gram +, então ela pode sofrer lise mais facilmente - portanto, a associação de ambos gera uma associação potencializadora, aumentando muito o efeito dos fármacos, e o espectro de ação é ampliado; por isso, essa é considerada a melhor associação de antimicrobianos que existe. Em geral, essa associação é a gentamicina + emipenem ou gentamicina + vancomicina. Porém, quando se associar com β-lactâmico, a associação não pode ser feita nem na mesma formulação/ampola, nem na mesma seringa e nem no mesmo acesso, porque o grupo amino fortemente nucleofílico do aminoglicosídeo pode atacar o anel β-lactâmico, inativando quimicamente ambos os antimicrobianos (isso também pode acontecer no sangue, mas a probabilidade é muito menos, pois tudo está mais diluído).
PERGUNTA: Faz sentido associar um antibiótico de parede com um macrolídeo? Não, pois um é bacteriostático e o outro é bactericida, além disso, o macrolídeo diminuiria a síntese de proteína, dificultando o trabalho do β-lactâmico.
PERGUNTA: Faz sentido associar um macrolídeo com um aminoglicosídeo? Não, pois além de um ter ação –cida e outro –estático, só está piorando o efeito do aminoglicosídeo.
Os aminoglicosídeos são moléculas muito polares, fortemente hidrofílicas, e que tem baixa absorção por via oral (por via oral é utilizado apenas para tratar infecção intestinal). Se a ação sistêmica for desejada, deve-se administrar via EV -> problema: aminoglicosídeos, em geral, são muito tóxicos, principalmente nefrotóxicos e ototóxicos (dois efeitos podem aparecer: surdez e vertigem; o problema é que essa ototoxicidade tende a ser irreversível –diferente da vanco), além de causar um pequeno bloqueio muscular (pois os aminoglicosídeos tem grupos aminos que podem estar ionizados e se ligarem aos receptores nicotínicos, bloqueando-os; em geral, o bloqueio é pequeno, quase não tendo efeito de bloqueio muscular). Os fármacos sistêmicos causam mais vertigem do que surdez; e os tópicos causam muita surdez (se fossem sistemicamente administrados).
Mecanismo de resistência das bactérias: envolve a inativação do fármaco através do desenvolvimento de enzimas de adenilação, fosforilação ou acetilação que vão fazer essas reações nos grupos amino, inativando-os.
· Cloranfenicol: foi isolado do Streptomyces venezuelae. O cloranfenicol é uma molécula bem lipofílica, fazendo com que o cloranfenicol seja o único fármaco, dentre os citados até agora, capaz de atravessar livremente a BHE!! E, por isso, uma das suas aplicações é para meningite. Porém, pela sua toxicidade, ele é uma segunda escolha para casos de meningite, sendo que a primeira escolha são os β-lactâmicos, os quais só atravessam a BHE em casos de meningite.
Mecanismo de ação: se liga à subunidade 50S do ribossomo, porém em um local diferente (não no RNAt como os outros), especificamente na enzima em que se faz a ligação peptídica, que é a aminoaciltransferase. O efeito final é a paralisação da síntese proteica -> bacteriostático.
O espectro de ação é amplo, pois as moléculas são lipofílicas, permitindo a sua entrada em todas as bactérias.
Problema: é muuuito amargo, por isso, ele deve ser administrado em uma forma menos solúvel, como o palmitato de cloranfenicol, que é um pró-fármaco com uma cadeia longa e apolar para diminuir a solubilidade, e ao cair no sangue, hidrolisa e vira cloranfenicol.
O cloranfenicol é muito tóxico, principalmente hepatotóxico e mielotóxico - em geral, esse fármaco é metabolizado no fígado, e pode gerar vários metabólitos através de glicuronidações em suas hidroxilas, hidrólise de amida e redução do grupo nitro, gerando anilina, substância tóxica que é metohemoglobinizante, e além disso, pode gerar um metabólito com um grupo oxima, o qual é muito reativo, podendo reagir com proteínas do fígado, causando hepatotoxicidade, além de serem mielotóxicos (ou seja, afetam as células sanguíneas). Em adultos, isso é bem tolerado, mas em bebês, não -> antigamente, administrava-se cloranfenicol para casos de meningite em bebês, mas o fígado do bebê não é competente para fazer bem a conjugação, então, há maior formação dos metabólitos tóxicos, sendo mais hepatotóxico ainda, bebê em geral já é hiperbilirrubinêmico (a icterícia deixa o bebê amarelado), fora o efeito metahemoglobinizante (deixa o bebê azulado), sendo que os efeitos somados deixam a cor de pele do bebê cinza -> síndrome do bebê cinzento; pode causar morte do bebê.
Portanto, os efeitos indesejáveis são: displasias sanguíneas (anemia aplástica e pancitopenia), hepatotoxicidade e síndrome do bebê cinzento.
Por isso não se administra cloranfenicol nem em bebês e nem em adultos com problemas hepáticos.
O tianfenicol é utilizado como colírio e tem uma vantagem: não tem o grupo nitro. (o grupo nitro é muito associado à toxicidade)Mecanismo de resistência das bactérias: produzem uma enzima denominada acetilase, que acetila as hidroxila, inativando a molécula.
· Estreptograminas: são os antibióticos mais novos. Exemplos de fármacos: vinocristina e dalficristina – sempre utiliza-se os dois juntos, pois eles vem juntos da fermentação; e a associação dos dois é boa, pois eles se ligam à subunidade 50S ribossômica, sendo que um deles se liga em um sítio (A) do ribossomo e o outro em outro sítio (P), e a soma dos dois efeitos proporciona uma ação bactericida. Portanto, estreptograminas são reservadas para casos em que se precisa de um bactericida, como em imunossupressão; e são de última escolha devido ao alto custo. E, os efeitos indesejáveis (interações medicamentosas, artralgias, mialgia e hepatotoxicidade) são muito mais tolerados.