Química Farmacêutica - INTRODUÇÃO À QUIMIOTERAPIA

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INTRODUÇÃO À QUIMIOTERAPIA
- Fármaco: por definição, é uma substância química pura e única que modifica o mecanismo fisiológico e patológico, causando um efeito farmacológico.
• Agentes farmacodinâmicos: grupo de moléculas que atuam diretamente no alvo. Sempre se administra a mínima dose necessária, devido a efeitos indesejáveis e de toxicidade. Ex.: Captopril (anti-hipertensivo) -> inibe a ECA, causando vasodilatação.
• Agentes quimioterápicos: utiliza-se a terapia de agentes químicos para matar um organismo invasor. Todo agente quimioterápico tem a intenção de matar um MO e, por isso, sempre se administra a maior dose possível. Ex.: Amoxicilina (antibiótico) -> age na bactéria, e não nosso organismo (portanto, não é um agente farmacodinâmico, pois a amoxicilina não depende de você para produzir o seu efeito, pois ela mata a bactéria mesmo que fora do nosso organismo).
1. Histórico: 
- 1909: Paul Erlich observou que era possível corar as bactérias com coloração -> o corante impregna seletivamente na bactéria, ou seja, passa a ser muito mais tóxico para ela; com isso, ele pensou em usar esses corantes para matá-las.
Salvarsan: corante formado por um complexo de arsênio -> substância super tóxica em determinadas doses, utilizadas para afetar o agente etiológico sem causar danos ao nosso organismo.
Conceito de seletividade seletiva: ser tóxico seletivamente/apenas para o agente invasor (e não para a gente). Então, quanto maior for a toxicidade seletiva, melhor. Ex.: Quando se fala: penicilina tem altíssima toxicidade seletiva, quer dizer que é uma substância muito tóxica para a bactéria (e isso é bom). Quanto maior a toxicidade seletiva de um fármaco, melhor, pois a quantidade de efeitos indesejáveis no nosso organismo tende a ser mais baixa!
- 1929: Alexander Fleming descobriu a penicilina – um metabólito produzido por fungo -> relação de antibiose (consiste numa relação desarmônica em que indivíduos de uma população secretam ou expelem substâncias que inibem ou impedem o desenvolvimento de indivíduos de populações de outras espécies). Mas a penicilina foi utilizada apenas a partir de 1942.
- 1935: Gerhardt Dogmak descobriu o corante de sulfanilamida (substância sintética que mata bactérias), que era a substância de melhor eficiência terapêutica até o momento, antes da penicilina.
Antes da sulfanilamida, a infecção era tratada através de antibiose, com a administração de uma suspensão contendo um MO capaz de matar o outro que está causando a infecção no indivíduo.
- 1940-70: Denominada a “Era dos antibióticos” -> foi quando teve o “boom” do descobrimento desses medicamentos. Hoje em dia é mais difícil encontrar esses antimicrobianos por falta de ideia e, o desenvolvimento sintético é limitado pela resistência das bactérias, por isso, agora, a tendência é desenvolver substâncias capazes de evitar que a bactéria cause infecção (como por exemplo, impedir que a bactéria sofra aderência na mucosa intestinal em casos de infecção intestinal).
2. Definições:
- Antibiótico: é uma substância produzida por um MO capaz de matar um outro organismo. Exemplo: Penicilina. Por definição, então, a sulfanilamida não é considerada um antibiótico. 
Há antibióticos para matar fungos, bactérias, células anti-neoplásicas, parasitas...
- Antimicrobiano: se refere a uma substância antagônica a um MO, sendo capaz de mata-lo. É um termo amplo. Exemplo: Penicilina; Sulfanilamida, pois ela é capaz de matar bactérias e outros MO também.
Para ser mais específico de acordo com o MO envolvido; São considerados quimioterápicos, o que muda é o agente invasor:
- Antibacteriano: é um quimioterápico contra bactérias. 
- Antifúngico: é um quimioterápico contra micoses.
- Antiviral: é um quimioterápico contra vírus.
- Antiparasitário: é um quimioterápico contra parasitas.
- Antineoplásico: a célula neoplásica é o agente causador da patologia, pois ela perdeu a sua capacidade de se replicar corretamente, se replicando descontroladamente; é considerada um agente invasor quando entra em metástase.
Há outros dois termos importantes:
- Anti-séptico: (sepsia = infecção) substância capaz de evitar uma infecção. Ex.: iodo e álcool em gel uso tópico com o objetivo de controlar a proliferação/crescimento do MO; (não tem uso sistêmico pois não tem alta toxicidade seletiva, o que o torna inviável como medicamento).
- Desinfetante: termo utilizado para substâncias que se passa em objetos (e nunca em seres vivos), pois é altamente tóxico.
(Então, o antimicrobiano, como tem uso sistêmico, tem que ser muito mais seguro e potente para agir em uma dose bem mais baixa).
Espera-se que o antibacteriano tenha a maior toxicidade seletiva, pois as bactérias são muito diferentes das nossas células. Em seguida, os anti-fúngicos são os que ficam na 2ª posição em relação a melhor toxicidade seletiva, pois as células fúngicas estão mais para uma célula vegetal do que animal, sendo mais facilmente diferenciadas das nossas. 
Enquanto que os anti-virais causam muitos efeitos indesejáveis, pois não tem toxicidade seletiva elevada, visto que os vírus se replica dentro das nossas células, então, para afeta-los, necessariamente afeta as células humanas. (Os anti-virais e os anti-neoplásicos são considerados os piores em relação à toxicidade seletiva).
O que muda ente as classes acima, além da toxicidade seletiva, são os alvos.
3. Classificações: é possível classificar esses fármacos conforme:
I) Alvos: 
- Parede celular: se tivesse um fármaco que afetasse seletivamente a parede celular (da bactéria, p. ex.), ele teria alta toxicidade seletiva. Ex.: β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas (como o emipenem) e ácido aztreonan; glicopeptídeos (como a vancomicina); e equinocandinas (agem nas paredes celulares fúngicas). Antimicrobianos de parede são fármacos de primeira escolha por conta da potência e toxicidade seletiva.
- Membrana celular: não é um alvo tão bom quanto a parede celular porque o nosso organismo também tem. No caso dos fungos, eles apresentam ergosterol. Ex.: anfotericina B (também é antibiótico, mas não mata bactéria).
- Síntese proteica: os ribossomos da bactéria são diferentes dos nossos; os ribossomos da bactéria são do tipo 70S e, os nossos, 80S. A maioria dos antibióticos agem nesses alvos (tetraciclinas, macrolídeos, glicosaminas...).
- Síntese de ácidos nucleicos (DNA/RNA): todas as células têm DNA e RNA, mas as formas como eles são feitos é diferente. Há antibacterianos, antifúngicos, antiparasitários, antivirais e antineoplásicos que agem por esta via.
- Agentes metabólicos: o metabolismo de energia, por exemplo, pode ser diferente. Ex.: asparaginase é um anti-neoplásico que diminui a nutrição do tumor.
II) Espectro de ação:
- Estreito espectro: para bactérias gram + ou - o que muda é a parede celular delas, sendo que a parede da bactéria gram + é mecanicamente mais resistente (aguenta pressões maiores), enquanto que a – é quimicamente mais resistente (apesar de aguentar pressões menores).
- Amplo espectro: se incluir gram + e -, por exemplo.
Antibióticos de parede, por exemplo, agem muito bem em bactérias gram +. Enquanto que antibióticos que interferem na síntese proteica agem melhor em bactérias gram -. Existem fármacos que apresentam espectro para anaeróbios (como o metronidazol).
III) Ação: existem dois mecanismos que definem a escolha do quimioterápico:
- “-CIDA”: mata. E.: Penicilina (pois afeta a parede celular, a tornando mecanicamente mais frágil, levando a lise da bactéria).
- “-STÁTICO”: impede o crescimento/proliferação, mas depende do sistema imunológico do hospedeiro. Ex.: Antineoplásicos (se eles fossem citocidas, poderiam matar você); Azitromicina (pois dificulta ou impede a síntese de proteína, levando à morte celular, pois ela não consegue se desenvolver); Macrolídeos.
Esses mecanismos de ação vão definir a escolha do fármaco, pois se o sistema imune do indivíduo estiver comprometido, deve-se administrar um fármaco com ação “-cida”.
Em geral, prefere-se fármacos com ação –cida.
A dose importa para ter umefeito –cida utiliza-se a maior dose possível (e não a mínima necessária). Mas como se descobre essa dose?
Para saber a dose, se faz um antibiograma (teste de sensibilidade ao antimicrobiano):
O 1º tubo indica que há muito crescimento bacteriano, pois a concentração de antimicrobiano no meio está baixa. 
O 5º tubo de ensaio é a primeira concentração que não houve crescimento (CIM ou MIC: concentração inibitória mínima para o crescimento) o antimicrobiano nesta concentração tem ação bacteriostática, pois apesar de não ter crescido, tinha MO vivo. 
Enquanto que o 6º tubo é o de concentração bactericida mínima (CBM) o antimicrobiano nesta concentração tem ação bactericida. Mas, às vezes, essa concentração é toxica para o seu organismo, o que obrigada a utilizar uma concentração que seja bacteriostática.
O ideal é que a concentração seja CBM (ou seja, ação bactericida), mas nem sempre isso é possível, porque ela pode ser tóxica para o organismo e, aí, é obrigado a usar a CIM, a qual vai depender do SI do indivíduo.
4. Resistência: a resistência pode ser uma característica genética (se começar a “agredir” a bactéria, ela pode passar a expressar algum gene que estava inativo) ou de seleção.
• Genética: através de alteração no material genético, sofrendo uma mutação e passando a expressar uma proteína que antes ela não tinha.
- Bomba de efluxo: o agente quimioterápico entra na célula e a bomba de efluxo o desloca/joga para fora.
- Modificação do alvo: p. ex.: o antimicrobiano agia em uma determinada enzima, e essa enzima sofre uma alteração de forma que o antimicrobiano não consegue mais interagir com ela, e a bactéria se torna resistência. É o caso de penicilinas.
- Mecanismo de inativação: p. ex.: a bactéria pode desenvolver um mecanismo ou uma enzima que inativa/destrói o antimicrobiano. É o caso das β-lactamases, enzimas que inativam as penicilinas.
- Vias alternativas: quando se interfere em uma via metabólica importante/essencial para o crescimento da bactéria ou do tumor através de um quimioterápico, e o agente invasor desenvolve um mecanismo para driblar isso. 
• Seleção: sempre tem uma bactéria que já é naturalmente resistente no meio da infecção (p. ex.: em 100 bactérias, se tem 1 resistente; ao tomar uma dose de antimicrobiano bem alta, você consegue matar 80% delas, sobrando 3 bactérias, sendo que 1 delas é resistente. Elas se dividem, existindo 6 bactérias. Ao tomar outra dose de medicamento, acaba eliminando as bactérias, restando apenas as resistentes, mas o sistema imunológico consegue mata-las, pois ela é resistente ao fármaco, e não ao SI. Mas, se você toma a dose errada, as bactérias resistentes se dividem, se proliferam e continuam crescendo, de forma que o sistema imunológico não consegue mata-las). 
Para evitar a resistência, além de tomar a posologia correta, pode-se fazer associações de antimicrobianos.
5. Associações de antimicrobianos: são feitas em algumas situações específicas, como infecções graves, em casos de resistência (para que se a bactéria driblar um fármaco, se tenha outro) ou para infecções mistas (quando se tem mais de um tipo de bactéria).
Tem que considerar 3 pontos para fazer uma associação:
• Mecanismos de ação diferentes: só se utiliza dois fármacos com o mesmo mecanismo de ação se a infecção é mista e já se sabe previamente que os MO são sensíveis àqueles medicamentos.
• Propriedades farmacodinâmicas/farmacocinéticas diferentes (PK/PD): pois não adianta fazer uma associação que um fármaco compete com o outro; ex: azitromicina (diminui a síntese de proteína) e penicilina (enfraquece a parede) essa associação não faz sentido.
• Efeitos indesejáveis diferentes, visto que tem efeitos adversos que prejudicam muito.
Exemplo: Nebacetim Neomicina (tem dificuldade em entrar em bactérias gram +, e quando vc torna a parede mais frágil, ela consegue entrar, afetando a síntese de proteína de forma a aumentar, fazendo com que a pressão interna da bactéria aumente muito e ela estoure) + Bacitracina (age na parede celular, a enfraquecendo) melhor associação que existe associação sinérgica (potencialização), em que o efeito da associação é maior do que os dois efeitos.
6. Passos para a seleção racional do melhor antimicrobiano para cada situação:
- Identificar a causa, por exemplo: “existe mesmo uma infecção?”.
- Identificar o agente (se é um vírus, bactéria ou um fungo).
- Se for bactéria: cultura e antibiograma porém, demora e custa caro. Então, utiliza a propedêutica (fazer a melhor escolha com base nos recursos/evidências que você tem).
- Características da infecção: em qual tecido ela está, por exemplo, e quais fármacos podem agir nesse local.
- Características do paciente: se ele tem alguma alergia ou intolerância (função renal).
- Características do fármaco.
- Escolha com menor espectro de ação possível, pois se essa bactéria desenvolver resistência a um fármaco de amplo espectro, ela vai ser resistência à vários outros fármacos; fármacos que tem espectro mais amplo tendem a ser menos potentes.