farmacoterapia oncolgica_apostila

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Farmacoterapia
Oncológica
OBJETIVO
Abordar a farmacologia dos agentes utilizados na
terapia antineoplásica, manejo apropriado das
principais reações adversas e a terapia das
neoplasias mais prevalentes (mama e próstata).
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de próstata e mama
CONCEITOS
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100
doenças que têm em comum o crescimento
desordenado (maligno) de células que invadem os
tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase)
para outras regiões do corpo.
INCA
Tumores benignos X tumores malignos
Características Benigno Maligno
Diferenciação/anaplasia Bem diferenciado; a estrutura 
pode ser típica do tecido de 
origem.
Existe uma relativa falta de 
diferenciação e anaplasia; a 
estrutura é muitas vezes atípica.
Taxa de crescimento Em geral lento e progressivo; pode 
haver uma parada ou regressão; as 
figuras mitóticas são raras e 
normais.
Errática, e pode ser lenta ou 
rápida; pode haver figuras 
mitóticas diversas e anormais.
Invasão local Em geral, as massas bem 
delimitadas, coesas e expansivas 
não invadem nem infiltram os 
tecidos normais adjacentes
Localmente invasivo, infiltrando os 
tecidos adjacentes normais; às 
vezes pode ser aparentemente 
Metástases Ausentes Frequentemente presentes; 
quanto maior e mais diferenciado 
for o tumor primário, maior a 
probabilidade de haver metástases
Diferenciação = grau em que as células neoplásicas se assemelham às células normais
Anaplasia = células indiferenciadas (células malignas)
Fatores intrínsecos relacionados ao câncer
Idade: >55 anos (maioria dos tumores)
<15 anos (tumor do SNC, LLA)
Predisposição genética: presença de genes que aumentam o risco de
desenvolvimento do câncer . Por exemplo:
 APC na polipose familial do cólon/Ca de cólon;
Rb no retinoblastoma
NF1 e NF2 na neurofibromatose 1 e 2
Condições predisponentes não-hereditárias:
 inflamação crônica (p. ex. colite ulcerativa, gastrite por H. pylori,
hepatite viral)
condições pré-cancerosas (leucoplasia de vulva e pênis, gastrite
cônica atrófica por anemia perniciosa)
Fatores extrínsecos relacionados ao câncer
Geográficos:
 câncer de estômago no Japão
 melanoma na Nova Zelândia
 câncer de pulmão na Bélgica
Ambientais: exposição à radiação ionizante, exposição à luz UV.
Exposição à agentes químicos (fenóis, asbesto, hormônios e drogas).
Exposição à agentes microbiológicos (vírus – EBV, HPV – H. pylori).
INICIAÇÃO
PROMOÇÃO
PROGRESSÃO
O Ciclo Celular
gene Rb = gene do retinoblastoma
gene p53 = gene supressor tumoral
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Célula durante G2
Célula durante G1
Ação do fator de crescimento
Metáfase
Anáfase
Células-filhas
(fase quiescente)
A proteína Rb atua como “freio”, 
mantendo as células em G1
ao inibir os genes necessários 
para a sua entrada em S.
A fosforilação pelas cdks
libera o “freio”.
A proteína p53 interrompe o 
ciclo se houver lesão do DNA
Invasão tecidual e metástases
Uma vez que o tumor se instala no órgão acometido, se não
retirado, fatalmente necessitará de maior espaço para
crescer.
Para isso ele terá que invadir tecidos adjacentes por meio da
ação de enzimas que degradam a matriz extracelular (MEC).
Afrouxamento 
entre as células 
tumorais
Ligação com 
componentes 
da MEC
Migração das 
células tumorais
Degradação da 
MEC
Metástase
Uma vez que o tumor invade os tecidos, as suas
células podem disseminar-se por meio da
circulação sanguínea (disseminação hematogênica)
ou linfática (disseminação linfática).
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
PRINCÍPIOS DA TERAPIA 
ANTINEOPLÁSICA
PRINCÍPIOS DA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA
 Paliativa: Sem intenção curativa, visa melhorar a qualidade da sobrevida
do paciente
 Curativa: objetivo é conseguir o controle completo do tumor
 Adjuvante: se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de eliminar
células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de
metástases à distância.
 Neoadjuvante: quimiotepia prévia à cirurgia. Tem por objetivo erradicar
micrometástases, aumentando a chance de cura, avaliar
quimiossensibilidade in vivo, melhorar o resultado do tratamento local.
Agentes ciclo específico Agentes ciclo não específicos
Exercem sua ação sobre as células que 
estão no ciclo celular para se dividir, 
normalmente em uma fase específica
da divisão.
Exercem sua ação sobre as células 
independente da fase do ciclo celular ,
inclusive as que estão em repouso (G0).
AÇÃO DOS FÁRMACOS NO CICLO CELULAR
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
AGENTES 
ANTINEOPLÁSICOS 
CLÁSSICOS
Agentes antineoplásicos convencionais
AGENTES 
CITOTÓXICOS
• Alquilantes
• Compostos de platina
• Antimetabólitos
• Inibidores da 
topoisomerase
• Agentes intercaladores
• Agentes antimicrotubulo
HORMÔNIOS
• Glicocorticosteroides
• Estrogênios
• Antiandrogênios 
AGENTES ALQUILANTES 
Mecanismo de ação: 
- Ligações covalentes entre o grupo alquil e grupamentos químicos
presentes no DNA, RNA e proteínas.
-A alquilação do DNA forma pontes dentro e entre as 2 hélices, fracionando
segmentos do ácido nucleico;
- Interfere na replicação e transcrição morte celular
Primeira guerra mundial: observação de efeitos tóxicos mielossupressão
linfopenia
NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO
As células são mais
sensíveis à alquilação nas fases G1 e S do
ciclo celular, apresentando bloqueio em G2. 
AGENTES ALQUILANTES 
Dividem-se em 5 classes químicas:
-Mostardas nitrogenadas 
( ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, estramustina,Melfalano).
-Etilenaminas (tiotepa).
- Alquilsulfonatos (bussulfano, treossulfano).
- Nitrosureias (carmustina, lomustina).
- Triazenos (dacarbazina, temozolomida)
-Outros agentes alquilantes: procarbazina e mitomicina
MOSTARDAS NITROGENADAS
CICLOFOSFAMIDA (CTX,CPM):
É um pró farmaco, sofre biotransformação hepática
Indicação: linfomas, mieloma, leucemias, neuroblastomas , câncer de mama e outros
Efeito colateral: cistite hemorrágica
POTENCIAL EMETOGÊNICO:
Moderado (30-60%) a muito alto (>90%)
Excreção: < 30% na forma inalterada, 85-90% na forma de metabólitos
AJUSTE DE DOSE :
INSUFICIÊNCIA RENAL – sim
AGENTES ALQUILANTES 
*Metabólitos ativos –
transportados pelo sangue
até o tumor e tecidos normais,
onde ocorre a clivagem 
não-enzimática em produtos 
citotóxicos
**
(2-mercaptoetano sulfonato de sódio)
OU
N-acetilcisteína
METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA
Cistite hemorrágica
CISTITE HEMORRÁGICA
A acroleína atua sobre a mucosa da bexiga, causando edema,
necrose, hemorragia, inibição da síntese de prostaglandinas
secretadas normalmente pelo epitélio vesical e renal e que
possuem função protetora.
Sinais e sintomas: hematúria microscópica e macroscópica.
MESNA DIMESNA MESNA ACROLEÍNASangue Rim 
CISTITE HEMORRÁGICA
No sangue a mesna é oxidada a DIMESNA
a qual por sua vez é reduzida no rim de volta a MESNA,
fornecendo um grupo tiol livre que se liga e inativa a
acroleína, o metabólito urotóxico da ifosfamida e
ciclofosfamida.
COMPOSTOS DE PLATINA
São complexos de metal pesado com atividade citotóxica
MECANISMO DE AÇÃO: 
- Induzem ligações entre as 2 hélices de DNA e dentro da própria hélice, 
semelhante aos alquilantes.
- Inibem a replicação do DNA e transcrição do RNA
- Interferem no metabolismo mitocondrial, transporte de fosfato, acúmulo de
Cálcio e montagem dos microtúbulos.
ATUAM PREFERENCIALMENTE NA FASE G1
NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO 
O complexo de platina 
pode reagir com o DNA, 
formando ligação cruzada
intra e intercadeia.
Os compostos 
de platina se 
ligam ao DNA
e funcionam
como alquilantes, 
impedindo a
replicação do DNA.
Promove morte celular em todos os estágios do ciclo celular,
inibe a biossíntese de DNA e liga-se a este por meio da 
formação de ligações cruzadas entre filamentos 
Indicação: melanoma, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer de pulmão, outros
Efeito colateral: nefrotoxicidade, ototoxicidade (10-30%)
POTENCIAL EMETOGÊNICO: < 50 mg/m2 moderado (60 – 90%)
> 50 mg/m2 alto (90%)
AJUSTE DE DOSE:
Insuficiência renal: sim
Insuficiência hepática: não
CISPLATINA (cddp) / CARBOPLATINA
Diurese para minimizar nefrotoxicidade: 
Hiper hidratação com solução de manitol 20%. 
COMPOSTOS DE PLATINA
OXALIPLATINA
Indicação: câncer colorretal metastático e cólon metastático
Efeito colateral: Neuropatia sensorial periférica : parestesias em mãos e 
pés, formigamento, diminuição dos reflexos tendinosos profundos.
Uso do sulfato de magnésio e gluconato de cálcio antes e após para 
diminuir os efeitos da neuropatia
POTENCIAL EMETOGÊNICO: ALTO (60-90%)
COMPOSTOS DE PLATINA
NEUROPATIA PERIFÉRICA
 O medicamento provoca danos ao sistema nervoso responsável pela
transmissão da informação entre o cérebro e o sistema nervoso central
a todas as partes do corpo.
 Ao sofrer danos nesse sistema, as informações ficam
“distorcidas”para o resto do corpo, gerando sintomas como:
formigamento, dormência, parestesia, sensibilidade ao toque ou
fraqueza muscular.
 Os sintomas dependerão de qual nervo foi mais afetado.
AGENTES INTERCALADORES 
MECANISMO DE AÇÃO
- Intercalam-se entre os pares de bases da hélice do DNA, induzindo o seu 
desenrolamento
- Inibem a atividade da topoisomerase II, levando a quebras nas cadeias de DNA
- Determinam dano celular pela formação de radicais livres que se ligam a 
membrana celular , proteínas e DNA. Ação máxima ocorre na fase S
São medicamentos de origem natural, semi-sintéticos 
(origem de microrganismos) ou sintéticos. 
NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO 
ANTRACICLINAS
antibióticos produzidos a partir de cepas de Streptomyces peucetius
DAUNORRUBICINA
DOXORRUBICINA
EPIRRUBICINA
IDARRUBICINA
AGENTES INTERCALADORES 
Todos os agentes citotóxicos desta classe
tem quinona ou hidroquinona
nos anéis adjacentes que permitem 
que eles funcionem como doadores ou 
receptores de elétrons.
As antraciclinas reagem com o citocromo P450 redutase
na presença de NADPH para formar radicais semiquinonas,
que por sua vez reagem com oxigênio.
RESULTADO CARDIOTOXICIDADE
ANTRACICLINAS
DAUNORRUBICINA
Indicações: leucemia linfocítica aguda
Efeito colateral: toxicidade miocardíca . Observar as doses cumulativas:
dose máxima recomendada: 550-600 mg/m2
Radioterapia concomitante: 450 mg/m2
POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)
AGENTES INTERCALADORES 
ANTRACICLINAS
DOXORRUBICINA
Indicação: leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, osteosarcoma, 
outros
Mesmas recomendações para dose cumulativa
POTENCIAL EMETOGENICO: moderado a alto (dose dependente)
AJUSTE DE DOSE: 
Insuficiência renal: sim
Insuficiência hepática; sim
AGENTES INTERCALADORES 
MITOXANTRONA 
Produz menos radicais quinonas - causam menos cardiotoxicidade
Indicação: câncer de mama , leucemias agudas, outros
POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)
AJUSTE DE DOSE: não há diretrizes
AGENTES INTERCALADORES 
ANTIMETABÓLITOS 
As células neoplásicas possuem várias diferenças metabólicas
quantitativas em comparação com as células normais,
tornando-as mais sensíveis a diversos antimetabólitos
ou análogos estruturais.
MECANISMO DE AÇÃO
As vias bioquímicas que até agora se mostraram mais 
acessíveis aos antimetabólitos foram as relacionadas
com a síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos.
COMPOSTOS DE PLATINA
Intercalam, destroem ou causam
espiralamento errado
Antimetabólitos
(substituem ou inibem 
a síntese)
Os ANTIMETABÓLITOS são compostos que imitam as estruturas dos
constituintes metabólicos normais, incluindo ácido fólico, pirimidinas
ou purinas.
Atuam por inibição das enzimas necessárias para a regeneração do
ácido fólico ou para a ativação de purinas e pirimidinas necessárias
para a síntese de DNA ou RNA nas células neoplásicas.
Os antimetabólitos freqüentemente matam
as células na fase S.
ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO: metotrexato
ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS: 5-fluorouracila
citarabina
gencitabina
capecitabina
azcitidina
ANÁLOGO DAS PURINAS: mercaptopurina
tioguanina
fludarabina
cladribina
ANTIMETABÓLITOS 
ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO
METOTREXATO
MECANISMO DE AÇÃO
 Tem alta afinidade pela dihidrofolato redutase, ligando-se a ela de forma 
irreversível.
 A dihidrofolato redutase é uma enzima necessária para a conversão do ácido 
diidrofólico em sua forma ativa ( ácido tetraidrofólico), importante para a formação 
de purinas e timidinas.
 Inibe a síntese do DNA levando a morte celular.
CICLO CELULAR ESPECÍFICO – FASE S
ANTIMETABÓLITOS 
METOTREXATO
Indicação: leucemias, carcinomas de pulmão, mama, cabeça e pescoço, outros
doenças não oncológicas: psoríase, artrite reumatoide.
Vias de administração: oral, IM, IV, intratecal.
Efeito colateral: mucosite, IRA, mielossupressão
POTENCIAL EMETOGÊNICO: dose dependente (muito baixo – alta)
AJUSTE DE DOSE:
Insuficiência renal: sim
Insuficiência hepática: sim
ANTIMETABÓLITOS 
ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO
ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS
ANTIMETABÓLITOS 
5- FLUOROURACILA (5-FU) – pró fármaco
Indicação: carcinomas de mama, cólon, cabeça e pescoço. Uso tópico no tratamento 
de queratose actínica solar e carcinoma superficial de células basais
POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%)
AJUSTE DE DOSE : 
Insuficiência hepática: sim
A infusão contínua de FLUOROURACIL é vantajosa, pois o fármaco é
dependente da fase S, e tem uma meia-vida curta, portanto pode
afetar mais células tumorais na fase S do que a administração in bolus.
ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS
CITARABINA (Ara-C)
Indicação: leucemia mieloide aguda, linfoma.
Efeito colateral: febre (> 80%), conjuntivite (usar corticóide), toxicidade 
cerebelar (nistagmos disartria, sonolência e confusão)
POTENCIAL EMETOGÊNICO: alto (60-90%)
Via de administração: IV, SC, intratecal
ANTIMETABÓLITOS 
ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS
GEMCITABINA: 
Indicação: adenocarcinoma de pâncreas, câncer de mama metastático, câncer de 
pulmão
POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo
AJUSTE DE DOSE: 
Toxicidade hematológica
CAPECITABINA – comprimido – pró fármaco
Metabólito ativo: fluorouracil
Indicação: câncer de colorretal metastático, câncer de mama metastático
Efeito colateral: síndrome mão pé, dermatites
POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)
AJUSTE DE DOSE: 
Insuficiência renal: sim
ANTIMETABÓLITOS 
SÍNDROME MÃO PÉ
Uma reação de pele causada pela quimioterapia.
A pele se torna vermelha, inchada, dolorosa e com rachaduras.
Farmacêuticos que atuam em drogaria, atenção!
-NEM TODA DESCAMAÇÃO NOS PÉS É FRIEIRA
- NEM TODA DESCAMAÇÃO NAS MÃOS É EXCESSO DE 
ÁCIDO ÚRICO
ANÁLOGOS DAS PURINAS 
MERCAPTOPURINA (6-MP) & TIOGUANINA (6-TG)
comprimido
Indicação: leucemia linfoide ou mieloide aguda
Age como um falso metabólito sendo incorporada ao DNA e RNA, 
inibindo sua síntese
POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%)
ANTIMETABÓLITOS 
São agentes naturais derivados de plantas
AGENTES ANTIMICROTUBULOS 
AGENTES ANTIMICROTUBULOS 
ALCALOIDES
DA VINCA
• Vincristina
• Vimblastina
• Vinorelbina
• Vindesina
TAXANOS
• Paclitaxel
• Docetaxel
ALCALOIDES DA VINCA
São derivados da Vinca rosea.
MECANISMO DE AÇÃO 
Ligam-se à tubulina e impedem sua polimerização em microtubulina, componente
essencial para formação do fuso mitótico.
As células neoplásicas ficam bloqueadas na metáfase.
SÃO CICLO ESPECÍFICO 
ATUAM NA FASE M.
AGENTES ANTIMICROTUBULOS 
ALCALOIDESDA VINCA
VIMBLASTINA, VINCRISTINA, VINORELBINE, VINDESINA:
Indicação: linfoma, carcinomas de pulmão, cabeça e pescoço, mama.
Efeito colateral: neurotoxicidade
POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%)
Vinorelbina: moderado (30-60%)
SE ADMINISTRADO INTRATECAL É FATAL
AJUSTE DE DOSE:
Insuficiência hepática: sim
AGENTES ANTIMICROTUBULOS 
PACLITAXEL:
derivado natural do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e teixo europeu (Taxus baccata);
indicação: câncer de mama, pulmão, ovário.
Promove a montagem do microtúbulo por meio do reforço da ação dos dímeros de 
tubulina, estabilizando os microtúbulos. 
Interfere com a fase G2 (mitose), inibindo a replicação celular.
Desfigura os fusos mitóticos, resultando na quebra dos cromossomos.
ATENÇÃO AO VEÍCULO: CREMOPHOR (óleo de castor polioxietilado)
Efeito colateral: reação alérgica (~75%)
POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%)
AJUSTE DE DOSE: Insuficiência hepática: sim
TAXANOS
AGENTES ANTIMICROTUBULOS 
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
Inibidores da 
topoisomerase I
• Topotecano
• Irinotecano
Inibidores da 
topoisomerase II
• Teniposido
• Etoposido
MECANISMO DE AÇÃO
INIBE A TOPOISOMERASE I – enzima nuclear
Desenrolamento da fita
Enrolamento das fitas de DNA à frente da
forquilha de replicação 
Quebra transitória serve como elo
móvel para permitir a rotação livre
das fitas de DNA
Topoisomerase
A medida que as fitas de DNA molde se desenrolam, o DNA à frente da forquilha de replicação é forçado a girar 
na direção oposta, fazendo com que moléculas circulares tornem-se torcidas sobre si mesmas.
As topoisomerases catalisam a quebra e a reunião reversível das fitas de DNA. As quebras transitórias introduzidas
por essas enzimas servem como elos móveis na cadeia e permitem que as duas fitas girem livremente.
Interagem com o complexo topoisomerase I-DNA, levando a morte celular. 
Eventualmente ocorre quebra nas 2 fitas de DNA, o que leva à parada em fase 
G2 ou 
à apoptose de células em fase S
ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA
IRINOTECANO – pró fármaco
Indicação: carcinoma metastático de cólon e reto.
POTENCIAL EMETOGÊNICO: alto (60-90%)
Efeito colateral: diarréia
AJUSTE DE DOSE:
Toxicidade hematológica
Diarreia
TOPOTECANO
Indicação: câncer de ovário e pulmão
POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo (10-30%)
AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I
VP-16 (ETOPOSIDO) e VM-26 (TENIPOSIDO)
 complexam-se com enzima topoisomerase II
 Após a quebra das 2 fitas de DNA o reparo do DNA proporcionado pela topoisomerase
II não ocorre, as quebras vão se acumulando, resultando em apoptose.
PODOFILOTOXINAS 
CICLO ESPECÍFICA – FASE S E G2 
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II
ETOPOSIDO: 
Indicação: linfomas, carcinoma de pulmão, tumor cerebral, outros
POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo (10-30%)
AJUSTE DE DOSE: 
Insuficiência renal: sim
Insuficiência hepática: sim
TENIPOSIDO: 
Indicação: leucemia linfoide aguda, câncer de pulmão
POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
ANTICORPOS 
MONOCLONAIS
Anticorpo: Imunoglobulina (Ig)
Anticorpo: Imunoglobulina 
1975 – Kohler and Milstein
Produção de Anticorpos Monoclonais
Anticorpos Monoclonais (mAbs)
 Anticorpos murinos
 Estudos iniciais desapontadores
Indução de anticorpo antimurino
Meia vida curta
 Possibilidade: humanização dos Acs
Anticorpos Monoclonais (mAbs)
Murino Quimérico Humanizado Humano
% proteína
murina
100% ~25% <5% 0%
Indução de Acs
murinos
+++ + + -
Meia vida Curta Longa Longa Longa
Efetividade na
ADCC
++ +++ +++ ND
Anticorpos Monoclonais (mAbs)
Murino 
Quimérico 
(60-70% humano)
Humanizado (90% 
humano) Humano
momabe ximabe zumabe umabe
Anticorpos Monoclonais (mAbs)
Anticorpos Monoclonais conjugados
 Ligado a drogas, toxinas ou substância radioativa
 Vantagem: libera substância ativa exatamente no alvo
Menor toxicidade às células normais
Maior incidência de RA comparado com mAb isolado
Anticorpos Monoclonais (mAbs)
Desenvolvimento de Acs humanizados
 Tecnologia XenoMouse® (camundongos transgênicos)
 Abgenix : US$5,5 bilhões
 substituição genes Ig rato por humano
 antigeno humano reconhecido como estranho
 produção de anticorpos 100% humanos
mAbs: mobilização imune
Célula-alvo 
coberta com 
antígenos alvos 
dos anticorpos
Região Fc
Anticorpo Cél NK
Íons, H20, 
grânulos de
enzimas
Poros
(perfurinas)
Liberação de
grânulos de 
perfurinas e 
enzimas 
Lise
ADCC – Citotoxicidade celular dependente de Ac
mAbs: mobilização imune
Citotoxicidade dependente de complemento (CDC)
Célula-alvo 
Anticorpo
C1r
C1s
C1q
complexo
C1
Poros (proteínas C9s)
H2O
Lise
Trastuzumabe
 Nome comercial: Herceptin®
 Indicação: câncer de mama HER2+
Câncer gástrico avançado
mAb humanizado
 Sítio de ligação: domínio extracelular 
HER2 (Human Epidermal Receptor)
Trastuzumabe
 HER2: proto-oncogene
 receptor do fator de crescimento epidérmico humano
 superexpressão: crescimento celular desordenado
 câncer de mama metastático: 20–30% HER2+
 agressividade da doença
 pior prognóstico (redução TLD e SG)
Trastuzumabe
Mecanismo de ação
Célula sistema imune
Célula HER2+
Sem Herceptin
Com 
Herceptin
Sem Herceptin 
célula ativa 
mecanismos de 
proliferação
Herceptin liga-se à 
celula HER2+ e 
ativa o sistema 
imune para 
destruí-la
Herceptin bloqueia 
sinalizações 
intracelulares 
para proliferação 
Trastuzumabe
Mecanismo de ação
Inibição
Apoptose
Inibidor quinases 
ciclina dependente
Parada em G1/S
Trastuzumabe
Mecanismo de ação: 
 Ligação às células NK com receptor Fc gama: Lise celular
Modelos animais: diminuição da regressão tumoral de 96% para 
29%, quando deficiência do receptor Fc
Inibição da angiogênese: diminuição da densidade microvascular
Combinação com Paclitaxel: potencialização do efeito, normalização da 
trama vascular e melhor distribuição da droga 
Trastuzumabe
 Pré - medicação (risco de reação):
 paracetamol
 difenidramina
 Potencial emetogênico: moderado: 30-60%
Monitorar função cardíaca
Monitorar sinais vitais durante infusão
Trastuzumabe
 Toxicidades:
 febre (36%), dor (47%), calafrios (32%), insônia (14%)
 rash (18%)
 náusea (8-33%), diarreia (25%), vômito (8-23%)
 fraqueza muscular (42%), dor nas costas (22%)
 tosse (26%), dispneia (22%)
 edema periférico (10%)
Rituximabe
 Nome comercial: Mabthera®
 Indicação: Linfoma não-Hodgkin, 
LLC
mAb quimérico
 Sítio de ligação: CD20 expresso na 
superfície linfócitos B
 Células tronco e plasmócitos
normais não expressam CD20
Rituximabe
Mecanismo de ação
NK
Cel. B 
maligna
Sistema 
Complemento
Rituximabe
 Recomendado pré-medicação
 Paracetamol
 Difenidramina
OBS.: toxicidade infusional relacionada à 
ativação do complemento
Rituximabe
 Principais toxicidades:
 febre(5-53%), calafrios (3-33%), dor de cabeça (19%)
 rash (15%), prurido (5-14%)
 náusea (8-23%)
 linfopenia (48%; grau 3/4:40%), leucopenia (14%)
 fraqueza muscular (2-26%)
Cetuximabe
 Nome comercial: Erbitux ®
 Indicação: Cabeça e pescoço 
Colorretal metastático 
(hiper expressão de EGFR/ sem mutação de 
K-Ras)
mAb quimérico
 Sítio de ligação: EGRF (porção extra celular)
Cetuximabe
 EGFR: Receptor para o fator de crescimento epidérmico 
Dimerização → Auto-fosforilição → mensageiros intracelulares:
Proliferação celular
Angiogênese
Inibição apoptose 
Cetuximabe
Mecanismo de ação
 Ligação de alta afinidade ao EGFR 
 Bloqueio interação ligantes (EGF e TGF-alfa)
 Bloqueio fosforilação 
 Bloqueio cadeia eventos bioquímicos (transdução de sinal)
 Internalização e degradação do EGFR
Cetuximabe
Copyright © American Societyof Clinical Oncology
Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25:3230-3237 2007
Fig 5. Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR) 
pathway
Cetuximabe
Toxicidade cutânea: Fator preditivo de resposta
Grau da reação
cutânea
N (%) Taxa de 
resposta (%)
Mediana TLP 
(meses)
Mediana SG 
(meses)
0 32 (14,7) 6,3 1,4 3,0
1 58 (26,6) 8,6 1,5 6,5
2 99 (45,4) 27,3 4,2 10,3
3 29 (13,3) 55,2 8,2 13,7
Cetuximabe
Erupção acneiforme: efeito colateral dose limitante
EGFR: epiderme, glândulas sebáceas e folículo piloso
Cetuximabe
Cetuximabe
 Principais toxicidades:
 Reação à infusão (90% primeira administração)
 Rash acneiforme (76-90%), alteração crescimento das unhas 
(16%), prurido (11%)
 Fotossensibidade
 Hipomagnesemia (50%)
 Náusea (leve a moderada: 29%)
 Fadiga, mal estar (48%)
Cetuximabe
 Reação Infusional
 Broncoespasmo, rouquidão, urticária, hipotensão, parada 
cardíaca.
 Reação grave: parar a infusão e descontinuar tratamento.
 Reação leve a moderada (calafrios, febre, dispneia): diminuir taxa 
de infusão e administrar antihistamínico.
 Paciente deve ser monitorado (sinais vitais) pelo menos até 1h após 
término da infusão
Bevacizumabe
 Nome comercial: Avastin®
 Indicação: Colorretal metastático
Pulmão (CPNPC)
Mama
CRR
Ovário
mAb humanizado (93%humano)
 Sítio de ligação: VEGF (fator de crescimento 
do endotélio vascular)
Bevacizumabe
Mecanismo de ação
Bloqueio de VEGF circulante
Evita ligação com receptor
Bevacizumabe
Kerbel R. N Engl J Med 2008;358:2039-2049
 VEGF liga-se principalmente 
a dois receptores:
Receptor-1 de VEGF (Flt-1)
Receptor-2 de VEGF (Flk-1)
 Cada receptor possui:
 Domínio extracelular com 7 
regiões semelhantes à Ig
 Região transmembrana
 Domínio intracelular tipo 
tirosinaquinase
Bevacizumabe
Reações adversas:
 Hipertensão arterial
 Proteinúria
 Tromboembolismo arterial
 Alteração na cicatrização de feridas
 Sangramento
 Perfuração GI
 Nome comercial: Vectibix ®
 Indicação: Colorretal metastático
(hiper expressão de EGFR/ sem 
mutação de K-Ras após falha com 
Fluoropirimidina, Oxaliplatina r 
Irinotecano)
mAb humano
 Sítio de ligação: EGFR
Panitumumabe
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
INIBIDORES DE 
TIROSINA QUINASE
102
Quinases
• Proteínas (enzimas) que catalisam a reação de fosforilação (de
outra proteína ou de lipídeos)
• Quinases que fosforilam proteínas no aminoácido tirosina são
chamadas tirosina-quinases
• Estas enzimas são muito importantes em reações bioquímicas
intracelulares
• As quinases podem ser solúveis ou fazer parte de receptores de
membrana
Tirosina-Quinases
Fosfato
Tirosina
TIROSINA-QUINASE
Receptores com Atividade 
Intrínseca de 
Tirosina-Quinase
• Família de receptores de membrana que possuem
atividade intrínseca de TK
• Intimamente associados à gênese e/ou progressão
de tumores (são oncogenes)
• Exemplos: EGFR, HER-2, PDGFR, c-Kit, VEGFR, FGF, 
IGF
Extra-celular
Intra-celular
Inibidores de Tirosina-Quinases
• Pequenas moléculas, usadas por via oral, que são análogas
estruturais do ATP
• Impedem a fosforilação (ou seja, a ativação) dos receptores
de membrana ou de substratos para quinases solúveis
• Apresentam efeito antineoplásico
Proliferação
Invasão
Metástases
Angiogênese
Apoptose
Adesão
Sensibilidade a
quimioterapia
Inibidores de Tirosina-Quinases (ITQ):
Mecanismo de Ação
Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25:895–9
Moyer J, et al. Cancer Res. 1997;57:4838–48
Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol. 2002;12(Suppl 2):21–6
Bloqueio da transdução de Sinal
• Os anticorpos se ligam ao domínio extracelular, enquanto os
ITQs agem no domínio intracelular
ITQs e Anticorpos Monoclonais Contra Receptores
Inibidores de tirosina-
quinases
Anticorpos
monoclonais
• Os anticorpos costumam ativar mecanismos efetores de
citotoxicidade, enquanto o mecanismo de ação dos ITQs
consiste na inibição da fosforilação
• Os anticorpos podem ter efeito limitado em receptores
defeituosos
ITQs e Anticorpos Monoclonais Contra 
Receptores
Inibidores de tirosina-quinases
Agente Alvo
Erlotinibe/gefitinibe EGFR
Lapatinibe EGFR/HER-2
Imatinibe BCR-ABL/c-kit/PDGFR/Flt-3
Sunitinibe VEGFR/c-kit/PDGFR/Flt-3
Sorafenibe VEGFR/PDGFR/b-RAF
Dasatinibe SRC/BCR-ABL
ABT-869 VEGFR/PDGFR
Imatinibe (Glivec®)
• Análogo do ATP, inibe BCR-Abl, PDGFR e Kit
• Relativamente pouco tóxico
• Efeitos adversos mais graves foram neutropenia (< 1000/L)
em 35% e plaquetopenia (< 50.000/L) em 20%
• Efeitos comuns, não graves: edema, náusea e câimbras
LMC e Imatinibe: Uma História de Sucesso
Imatinibe na LMC
• Cromossomo Philadelphia presente em ~95% dos casos
de LMC e ~20% dos casos de LLA
• Doença recidivada, fase crônica (N=454)
• Resposta completa hematológica em 95% e citogenética em
41%
• LLA Ph+ ou crise blástica de LMC
• 50 a 70% de resposta hematológica
Imatinibe no GIST
• GIST é um sarcoma do trato GI
• Mutações de Kit em ~90% dos casos
• Hiperexpressão detectada por IHC (CD 117)
• Taxa de resposta de 54% e doença estável em 28% (N=147)
• Resposta de até 70% em pacientes com mutações
específicas
A Família EGFR
• Composta por quatro tipos de
receptores trans-membrana que
transferem estímulos de
proliferação de fora para dentro
da célula
• Eles formam dímeros entre si e
ativam a porção interna que
tem atividade tirosina-quinase
Hiperexpressão do EGFR
Carcinoma Freqüência (%)
Cabeça e pescoço 80 – 100 
Pulmão não-pequenas células 40 – 80 
Cólon 25 – 70
Glioma 40 – 50 
Ovário 35 – 70 
Mama 15 – 90
Pâncreas 30 – 50 
Bexiga 30 – 50 
Gefitinibe (Iressa®)
• Inibidor específico da atividade de tirosina-quinase do EGFR
(c-erbB1)
• Citotóxico in vitro e in vivo
• Ativo isoladamente ou em combinação com QT e com
radioterapia
• Toxicidade: devido à inibição do EGFR em tecidos normais
(diarréia e acne)
Gefitinibe -Toxicidade Cutânea
Erlotinibe (Tarceva®)
• Inibidor da atividade de tirosina-quinase do EGFR (c-erbB1);
pode também inibir o HER-2
• Citotóxico in vitro e in vivo
• Ativo isoladamente ou em combinação com QT e com
radioterapia
• Toxicidade devido à inibição do EGFR em tecidos normais
(diarreia e acne)
Erlotinibe (Tarceva®) - Toxicidades
Mutações do EGFR
• Células com mutações do EGFR parecem ser mais sensíveis à
estimulação pelo ligante
• Células com mutações são altamente dependentes da sinalização
via EGFR e mais responsivas à inibição desta via
• Mutações do EGFR parecem tornar as células mais sensíveis aos
efeitos inibitórios do gefitinibe e erlotinibe (inibidas por
concentrações mais baixas dos TKIs)
• A frequência de ocorrência das mutações do EGFR não é
suficiente para explicar os benefícios de sobrevida verificados no
estudo BR.21
• Mutações no KRAS (exon 2) são associadas a resistência primária
aos TKIs e pior prognóstico
• Mutações de EGFR e KRAS são mutuamente excludentes
Lapatinibe (Tykerb®)
• Inibidor multi-alvo de tirosina-quinases
• Inibição multi-alvo seletiva
EGFR e HER2
• Indicação: câncer de mama avançado
ou metastático
• Uso em combinação com Capecitabina ou Letrozol
Sunitinibe (Sutent®)
• Inibição multi-alvo:
• PDGFR; VEGFR; KIT; FLT3
• Atividade anti-tumoral e anti-angiogênica
• Uso em carcinoma renal e GIST
• Molécula pequena com boa disponibilidade oral
N
H
O
N
H
F
N
H
O
N
Sunitinibe (Sutent®) - Toxicidades
N
H
O
N
H
F
N
H
O
N
Sunitinibe (Sutent®) - Toxicidades
N
H
O
N
H
F
N
H
O
N
Sorafenibe (Nexavar®)
• Inibidor oral de
• serina/treonina quinase
• receptores com atividade tirosina-quinase
• Efeitos in-vivo/in-vitro no tumor e nos vasos
• Inibe inúmeros alvos:• B-RAF; c-KIT; VEGFR-2; PDGFR
• Uso em carcinomas renal e hepático
Ação na célula tumoral e nos vasos 
sanguíneos 
Ras
RAF
Proliferação celular
Angiogênese
Fator de crescimento 
(p.ex. VEGF ou PDGF)
Receptor para o fator 
de crescimento 
(p.ex. VEGF ou PDGF)
ITQ
MEK/ERK
X X X
X
Resumo Abordagens 
Grb
S
O
S
Ras
Mek
Erk
Raf
Ligante
Receptor
Domínio
Tirosina-
Quinase
Anticorpo Monoclonal
contra o receptor ou 
antígeno de membrana
Inibidores
de TK
Inibidores
de Outras
Moléculas
Anticorpo Monoclonal
Contra o Ligante
Outras classes
Alvo molecular
Farnesil-transferase Tipifarnibe (ZARNESTRA®)
Lonafarnibe (SARASAR®)
Metaloproteinases Marimastat
Prinomastat
Proteassoma Bortezomibe (VELCADE®)
m-TOR Tensirolimo (TORISEL)
Everolimo (RAD 001)
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
HORMÔNIOS
MECANISMO DE AÇÃO
1. DIFUNDEM-SE POR MEIO DA MEMBRANA CELULAR
2. LIGAM-SE COM ALTA AFINIDADE À PROTEÍNAS
RECEPTORAS CITOPLASMÁTICAS ESPECÍFICAS
3. O COMPLEXO ESTEROIDE-RECEPTOR ATIVADO 
PENETRA NO NÚCLEO
4. INTERAGE COM A CROMATINA NUCLEAR PARA 
INICIAR A SÍNTESE DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS 
QUE PARTICIPAM DE DIVERSAS FUNÇÕES 
FISIOLÓGICAS.
ANTIESTRÓGENOS
 SÃO COMPOSTOS NÃO-ESTEROIDAIS
 IMPEDEM O ACESSO DOS ESTRÓGENOS
AOS RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS
 SÃO EFICAZES POR VIA ORAL E INJETÁVEL
 TAMOXIFENO 
 RALOXIFENO 
 CLOMIFENO 
 TOREMIFENO 
EFEITOS ADVERSOS:
 ONDAS DE CALOR
 NÁUSEAS
 VÔMITOS
 IRREGULARIDADES MENSTRUAIS
 SANGRAMENTO VAGINAL
TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA 
TAMOXIFENO 
RALOXIFENO 
Modulador seletivo do receptor de estrogênio.
 Inibe a ação estrogênica ligando-se ao receptor 
e formando um complexo que promove interferência 
gênica afetando o crescimento celular.
 Pode atuar como agonista-parcial.
 Usado no tratamento da osteroporose pós-menopausa 
e não apresenta efeitos sobre o útero.
FULVESTRANTO
 Antagonista de receptor de estrogênio ligando-se ao receptor de
forma competitiva.
 Está associado com a diminuição da expressão do receptor de
progesterona e do Ki67 (marcador de proliferação celular).
 Usado no tratamento de câncer de mama metastático em mulheres
na pós menopausa com doença em progressão.
INIBIDORES DA AROMATASE
ANASTROZOL
 Potente e altamente seletivo inibidor da aromatase, não esteroidal.
Reduz a biossíntese de estrogênio pela inibição da estrogênio-
sintetase.
Utilizado no tratamento de câncer de mama localmente avançado
e câncer de mama metastático em mulheres na pós menopausa.
LETROZOL EXEMESTANO
INIBIDORES DA AROMATASE
Profa. Eline Matheus 
CONTROLE DA SECREÇÃO E ATIVIDADE
DOS ANDROGÊNIOS
(1) - INIBIÇÃO COMPETITIVA
(2) - ESTIMULAÇÃO OU INIBIÇÃO
(3) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE TESTOSTERONA
(4) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE DHT
(5) - COMPETIÇÃO PELA LIGAÇÃO A RECEPTORES
NO CITOSOL
ANTIANDROGÊNICOS
LOCAIS DE AÇÃO DE 
ANTIANDROGÊNIOS
BICALUTAMIDA
Liga-se a receptores androgênicos inibindo 
a ação androgênica.
É utlizada em combinação com análogos do LHRH
ou castração cirúrgica no tratamento de carcinoma de 
próstata avançado.
 ANTAGONISTA COMPETITIVO DA TESTOSTERONA
 POSSUI ATIVIDADE PROGESTÍNICA E INIBE A
SECREÇÃO DE GONADOTROPINA
 UTILIZADO NO CÂNCER DE PRÓSTATA AVANÇADO
CIPROTERONA
AGONISTAS DO LHRH
LEUPROLIDA - GOSSERRELINA
são análogos do LHRH e agonistas.
Reduzem os níveis plasmáticas de 
hormônios luteinizante e folículo-estinulante.
Utilizado no tratamento de câncer de próstata avançado, 
endometriose, puberdade precoce.
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
Manejo de reações 
adversas
NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDO POR 
QUIMIOTERAPIA (NVIQ)
 Potencial Emetogênico: relacionado com a proporção de pacientes que
tiveram náuseas/ vômitos na ausência de um tratamento antiemético
adequado.
 Emese aguda: ocorre nas primeiras 24 horas após administração da
quimioterapia. As primeiras 4 horas são mais expressivas.
 Emese tardia: inicia após 24 horas da aplicação da quimioterapia,
classicamente descrito após uso de platinas.
 Emese antecipatória: descrito como emese desencadeada essencialmente
pela evocação da necessidade ou plano de quimioterapia.
POTENCIAL EMETOGÊNICO
Prevenção de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia. RBM Especial Oncologia Jul 10
Prevenção de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia. RBM Especial Oncologia Jul 10
GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE
 Grau 1 Leve: assintomático ou sintomas leves, intervenção não
indicada
 Grau 2 Moderada: indicado intervenção mínima, local e não
invasiva
 Grau 3 Grave: clinicamnente significante, mas sem risco de morte
imediato, indicado hospitalização, ou prolongamento da mesma,
incapacitante, com limitação das atividades de vida diária
 Grau 4: risco de morte, indicado intervenção urgente
 Grau 5: morte relacionada ao EA
GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE
GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE
Conteúdo Programático
Bases moleculares do Câncer
Princípios de Terapia Antineoplásica
Agentes antineoplásicos clássicos
Anticorpos monoclonais
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reações adversas 
Farmacoterapia do câncer de mama e prostata
Câncer de Próstata
Tratamento
Hormonioterapia (Gosserelina, Flutamida, Bicalutamida, Ciproterona)
 Prostatectomia
 Radioterapia ou braquiterapia
Orquiectomia
Quimioterapia (doença metastática)
Câncer de Próstata
Tratamento doença metastática
Docetaxel 75mg/m2, a cada 3 semanas, associado a
Prednisona 5mg 2xx/dia, continuo
Metástase óssea: Ácido Zoledrônico 4mg IV a cada 4 semanas
Câncer de Próstata
Em casos de progressão da doença em vigência de Docetaxel, recomenda-se:
Cabazitaxel 25mg/m2 IV, a cada 3 semanas, associado a
Prednisona 10mg 1x/dia contínuo, ou
Acetato de Abiraterona 1000mg VO 1x/dia, associado a
Prednisona 5mg 2xx/dia
Câncer de Próstata
Câncer de mama
 Segundo tipo mais frequente no mundo, o câncer de mama é o mais
comum entre as mulheres, representando 22% dos casos novos a cada
ano.
 Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos de
tratamento é de 61%.
 Relativamente raro antes dos 35 anos.
 Estimativa de novos casos: 52.680 (2012)
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama
Tratamento adjuvante sistemico
Considerar subtipos:
 responsivo a hormonio
HER 2 positivo
Triplo negativo
Câncer de Mama
Hormonioterapia:
Pacientes em pré menopausa: Tamoxifeno 20mg VO/dia, por 5 anos.
Atenção para interação medicamentosa!!!
Metabolizado pela CYP2D
Uso de antidepressivos serotoninérgicos associados ao Tamoxifeno,
ajuda no controle de ondas de calor, no entanto, podem reduzir a
eficácia do Tamoxifeno.
Recomendado uso de Venlafaxina e Clonidina para controle destes
sintomas
Câncer de Mama
Hormonioterapia:
Pacientes em pós menopausa: inibidor de aromatase
Anastrozol 1mg VO/dia
Letrozol 2,5mg VO/dia 5 anos
Exemestano 25mg VO/dia
Também podem ser utilizadas combinações de inibidor de aromatase +
Tamoxifeno, em um total de 5 anos
Câncer de Mama
Protocolos de Tratamento
CMF
Ciclofosfamida 600mg/m2
 Metotrexato 40mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos)
 5-FU 600mg/m2
Câncer de Mama
FEC 100
 5-FU 500mg/m2
 Epirrubicina 100mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos) 
 Ciclofosfamida 500mg/m2
Protocolos de Tratamento
TAC
Docetaxel 75mg/m2
 Doxorrubicina 50mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos)
 Ciclofosfamida 500mg/m2
Câncer de Mama
AC - T
 Doxorrubicina60mg/m2
 Ciclofosfamida 600mg/m2 D1 a cada 21 dias (4 ciclos) 
Seguido de 4 ciclos de Docetaxel 100mg/m2