Metabolismo e Biotransformação de Fármacos - Farmacologia

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Farmacologia 
Metabolismo e Biotransformação de Fármacos 
 
 Introdução: 
 O metabolismo ou biotransformação de fármacos faz parte dos 
estudos da farmacocinética. 
 O principal órgão responsável pelo metabolismo em nosso organismo 
é o fígado. Porém, o fígado não é o único lugar. O metabolismo pode 
ocorrer no sangue, no sistema nervoso central, nos pulmões etc. 
 Metabolismo é toda alteração na estrutura química de um fármaco que 
ocorre no organismo. 
 
 Efeito de 1ª passagem: 
 Consiste em uma perda do medicamento por biotransformação (ou 
metabolismo) pela ação de enzimas de um órgão, desde o primeiro 
contato da substância medicamentosa com este órgão. 
 A substância se transforma em metabólito antes mesmo de atingir seu 
tecido alvo. 
 É um metabolismo prévio que acontece com o fármaco, principalmente 
quando administrado por via oral ou intraperitoneal, que acontece 
antes da etapa em que ele devia ser metabolizado. 
 Isso acontece devido a proximidade anatômico do intestino com o 
fígado. Uma parte do fármaco, quando chega a porção inicial do 
intestino (duodeno) pode escapar para o fígado através da veia porta, 
pelo sistema porta hepático. 
 Quando o fármaco chega ao fígado, o órgão não tem como saber se 
ele já fez seu efeito no alvo farmacológico ou não e, o metaboliza. 
 A consequência do efeito de primeira passagem é a diminuição no 
tempo de meia vida do fármaco e, consequentemente, sua 
biodisponibilidade. 
 Para corrigir o efeito de primeira passagem existem diversas maneiras 
como: a produção de pró-fármacos, modificação da via de 
administração e aumentar a dose. 
 
 Biotransformação: 
 Na primeira aula, vimos o que é um fármaco. Uma pequena molécula, 
de baixo peso molecular, funcionam como um ácido ou base fracos, 
polifuncionalizado e com certo grau de lipossolubilidade. 
 O fígado tem a função de modificar/ transformar o fármaco 
estruturalmente, em termos químicos, de uma substância lipofílica 
para uma substância mais hidrofílica e assim, ser facilitada a sua 
eliminação renal. 
 Um dos objetivos do metabolismo é converter os fármacos em 
substâncias com maior afinidade pela água, facilitando sua 
eliminação. 
 O metabolismo é dividido em duas etapas: Fase I e Fase II. Essas 
etapas são classificadas de acordo com o tipo de transformação que 
ocorre nela e existem diferenças significativas nessas duas fases. 
 
 Importância do estudo do metabolismo de um fármaco: 
 Estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas de seus 
metabólitos; 
 Determinar a velocidade e o sítio de absorção majoritário; 
 Determinar níveis de concentração e depósito, plasmático e tissular 
(tecido), tanto de fármaco quanto de metabólitos, permitindo 
estabelecer o tempo de meia vida na biofase; 
 Determinar a via principal de eliminação; 
 Determinar os sítios moleculares mais vulneráveis e correlacioná-los 
com aqueles quimicamente mais relevantes a atividade; 
 Compreender relações metabólicas de um fármaco com outro; 
 Determinar toxicidade de metabólitos e correlacioná-la com a estrutura 
química; 
 Fornecer novos compostos protótipos para atividades farmacológicas 
distintas daquela do fármaco original. 
 
Na via classe de metabolismo, o fármaco passa pela fase I e depois passa pela 
fase II, voltando para o sangue (principalmente) para posterior eliminação. 
Porém, ele também pode entrar direto na fase II e depois ser eliminado. 
 
 Fase I (Reações não sintéticas – catalíticas): 
 Nessa fase, ocorrem as reações catalíticas nos hepatócitos. O fígado 
e sistemas enzimáticos do retículo endoplasmático rugoso 
(oxigenases de função mista) quebram o fármaco, oxidam, reduzem, 
tiram grupamentos funcionais e colocam outros. 
 Em termos de modificação da estrutura do fármaco, nessa fase I vai 
ocorrer um leve aumento da hidrofilicidade, mas não suficiente para o 
fármaco ser eliminado. 
 
 Fase II (Reações sintéticas – conjugação): 
 Também ocorre no fígado, no citosol, a partir de outras enzimas, as 
transferases, que conjugam os grupos da fase anterior. 
 Nessa fase, conjugados de metabólitos provenientes da fase I são 
ligados para que a hidrofilicidade aumente, o fármaco caia no sangue 
e seja eliminado. 
 
 Problemas do metabolismo: 
 O grande problema do metabolismo são os grupos, os metabólitos que 
vem da fase I. 
 Quando o fármaco é modificado estruturalmente ele já muda de nome, 
passa a ser chamado de metabólito. Esse metabólito pode ter a 
mesma atividade do fármaco, maior ou menor atividade do fármaco, 
não ter atividade nenhuma e pode também ser um metabólito tóxico. 
Ex: Metabolismo da AspirinaR: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Na fase I podem ocorrer várias reações, oxidação, hidroxilação, 
desaminação, hidrólise, redução etc. 
 Aí, a aspirina origina o seu metabólito, o ácido salicílico. Esse ácido é 
originado da quebra de um grupo acetil. 
 O ácido salicílico então irá entrar na fase II, onde se conjuga a um outro 
grupamento para facilitar sua eliminação. Origina o glicuronídio, 
facilitando sua eliminação. 
 O que se conjuga ao metabólitos que vem de fase I são, principalmente: 
ácido glicurônico, glutation, sulfato, acetil, metil e aminoácidos. 
 
 As reações de fase I sempre precedem as reações de fase II? 
 Não. Nem sempre isso ocorre. Pode ocorrer a fase II para depois ocorrer 
a fase I e o metabólito ser eliminado. 
 
 Onde e como ocorrem as reações? 
 Fase I: 
 Retículo endoplasmático rugoso dos hepatócitos, responsáveis 
pela síntese de proteínas e consequentemente de enzimas, vão 
produzir oxigenases de função mista, mais conhecidas como 
Citrocomos P450 (Cyp 450). 
 São dois sistemas enzimáticos que atuam em consonância, um é 
o da flavoproteína e o outro é da hemoproteína. 
 O que acontece é que o CYP P450 que é uma hemoproteína e 
contém ferro e a flavoproteína (NADPH-citocromo P450 redutase) 
unidas são responsáveis pela transferência de elétrons entre as 
moléculas e a quebra das ligações químicas dos fármacos que 
estão presentes. Uma tem o papel de oxidação e a outra de 
redução. 
 O CYP 450 tem também algumas isoformas: CYP2C8/9, 
CYP3A4/5 etc. 
 Ex: o Álcool, além de ter uma cinética de saturação de ordem zero, 
a via secundária do álcool se utiliza das CYP. 
 
 
 Fase II: 
 Enzimas encontradas no citosol que serão transferidas, para 
conjugar aquilo que vem da fase I e auxiliar sua eliminação. 
 Todas as enzimas de fase II são transferases, exemplos: 
acetiltransferase, glutationtransferases etc. 
 
 Metabolismo do álcool: 
 80% do álcool é metabolizado através de uma reação de oxidação no 
citosol dos hepatócitos; 
 Duas enzimas atuam nesse processo: álcool desidrogenase e aldeído 
dependente de nicotinamida dinucleotídeo. 
 Todas essas reações são chamadas de reações não microssomas, isso 
porque elas não são reações que acontecem no CYP 450. Isso quer dizer 
que as reações que acontecem no CYP 450 são reações microssomas. 
 As reações não microssomas podem ser hepáticas ou não hepáticas. 
 
 Por que o efeito do álcool depende tanto da dose ingerida quanto do 
funcionamento das enzimas? 
R: Chega uma hora que as enzimas que metabolizam o álcool não aguentam 
mais metabolizar a quantidade que está sendo ingerida e o álcool começa a se 
acumular. Aí ocorre o processo estudado na cinética de ordem zero ou 
saturação. Como o álcool não está sendo eliminado, sua taxa de 
biodisponibilidade, fica cada vez mais próxima a faixa tóxica. 
 A segunda via de metabolismo do álcool é através do CYP 450 e, como 
outros fármacos são metabolizados alí, em altas concentrações, quando 
as duas enzimas principais metabolizadoras do álcool não estiverem 
dando conta, a metabolização do álcool é acelerada e junto com ela a 
metabolização do fármaco, o famoso “o álcool corta o efeito do 
medicamento”. 
 
 Cofatoresde fase II: 
 Glutationa (GSH) – Glicina + Cisteína + Ácido glutâmico (3 aminoácidos); 
 Tudo que é produzido na fase II, a parti das transferases: grupo acetato, 
grupo sulfato, ácido glicurônico e de uma forma geral, os aminoácidos. 
 É a fase II que será determinante para a eliminação do metabólito, nela 
que haverá um ganho significativo de hidrofilicidade para que o conjugado 
volte para o sangue e seja eliminado pela urina. 
 Quando a fase II começa a falhar, os produtos tóxicos começam a se 
acumular em nosso organismo e os efeitos adversos começam a 
aparecer. Seja por um excesso de dosagem, seja pelas características do 
metabólitos ou por uma disfunção hepática. 
Ex: Taurina – RedBull 
 Contraindicado o uso com o álcool. A taurina é um cofator de fase II e 
auxilia na depuração de produtos tóxicos, como o álcool. 
 Tudo passa pelo fígado! 
 O problema é quando dois fármacos concomitantemente são 
metabolizados na mesma isoforma do CYP 450. 
 O sistema do CYP 450 pode influenciar no metabolismo de outras 
substâncias. Esse processo é chamado de inibição e indução enzimática. 
 Indução: A aceleração do metabolismo de uma outra substância, 
de um outro fármaco, no mesmo sistema enzimático do fígado. A 
consequência da indução é que se aceleramos o metabolismo, 
diminuímos o tempo de meia vida do fármaco e sua 
biodisponibilidade. O “corta efeito”. 
Ex: medicamento e álcool, feniltoína. 
 Inibição: É uma reação química que ocorre. Como o CYP 450 é 
uma flavo ou hemoproteína, necessita do ferro. O ferro é essencial 
para o transporte de elétrons e, alguns medicamentos fazem uma 
interação química ácido/base, principalmente com o nitrogênio 
cíclico. Se o acesso ao ferro é comprometido, o sistema enzimático 
fica comprometido. Assim, ocorre a diminuição do metabolismo 
desse fármaco, ele começa a se acumular, aumenta-se o tempo de 
meia vida e pode-se gerar uma toxicidade. 
Ex: inseticidas e agrotóxicos. 
 
 Metabolismo e as variações: 
 Fatores influenciadores do metabolismo: 
 Espécie, raça, gênero, idade, fatores genéticos e estado 
nutricional/patológico. 
 
 Álcool e a aldeído desidrogenase: 
 A enzima aldeído desidrogenase possui duas isoformas, uma no 
fígado e uma no sangue. 
 Algumas pessoas têm deficiência na isoforma do fígado. Se a pessoa 
tem deficiência na enzima do fígado, o álcool deve ser metabolizado 
na isoforma restante, a isoforma do sangue. 
 O “km” da aldeído desidrogenase do sangue é maior que o km dessa 
enzima no fígado. Isso quer dizer que com o km maior, precisamos de 
maior concentração da substância para ativar a enzima e o 
metabolismo continuar. 
 O problema disso é que pela aldeído desidrogenase do sangue ter um 
km maior, ela irá precisar de uma quantidade maior de aldeído para 
ativar a enzima que fará a metabolização e o aldeído é uma substância 
tóxica, que se acumular irá acontecer a manifestação do efeito 
adverso.