Gnosia II - Cumarinas

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AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II
FARMACOGNOSIA II
Aula 03: Cumarinas
AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II
Assuntos desta aula
1. Caracterização de cumarinas;
2. Formação de cumarinas;
3. Classificação de cumarinas;
4. Extração e identificação de cumarinas;
5. Propriedades farmacológicas de cumarinas;
6. Drogas com cumarinas;
6.1. Angélica;
6.2 Melilotus;
6.3 Guaco.
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Caracterização de cumarinas
Introdução
• As cumarinas são substâncias de origem 
natural amplamente distribuídas nos 
vegetais, predominantemente nas 
angiospermas.
• Os fungos e bactérias também podem 
sintetizar cumarinas.
• Em 1820, Vogel isolou pela primeira vez a 1,2-
benzopirona (cumarina) da planta 
Coumarouna odorata (Dipteryx odorata, 
Willd, Fabaceae) popularmente conhecida 
como fava-tonca. Coumarouna odorata Cumarina
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Importância das cumarinas
Importância
• As cumarinas possuem uma ampla aplicação na indústria.
• As cumarinas simples possuem odor característico e acentuado, estabilidade e custo reduzido, por isso são 
muito utilizadas.
• A 3,4-Dihidrocumarina é um componente de perfume industrial.
• A 7-Hidroxicumarina é usado em protetores solares.
• A 4-Hidroxicumarina é usada na produção do dicumarol e da warfarina, que são usados como rodenticidas.
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Formação das cumarinas
Biossíntese
• As cumarinas têm origem metabólica na via 
do ácido chiquímico.
• São biossintetizados a partir da condensação 
aldólica da eritrose-4-fosfato e 
fosfoenolpiruvato derivados da quebra 
oxidativa da glicose.
• Biossíntese fenilalanina após a formação dos 
ácidos chiquímico, corísmico e prefênico.
• A desaminação pela enzima fenilalanina 
amonialiase, origina o ácido cinâmico, 
precursor da maioria dos fenilpropanoides e 
também das cumarinas.
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Formação das cumarinas
Biossíntese
A partir do ácido ácido cinâmico, a biossíntese 
das cumarinas segue as seguintes etapas 
(CZELUSNIAK et al., 2012):
• Hidroxilação orto da cadeia lateral do ácido 
cinâmico catalisada pela enzima trans-
cinamato-4-hidroxilase (a).
• O-glicosilação do ácido o-cumárico (b) e a 
isomerização cis/trans da dupla ligação da 
cadeia lateral (c). 
• A última etapa (d) é a lactonização do ácido 
o-cumárico que leva à formação das 
cumarinas.
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Formação dos derivados de cumarinas
Prenilação das cumarinas
• O núcleo básico das cumarinas podem 
sofrer prenilação, ou seja, adição de 
unidade difosfato de mimetilalilo
(DMAPP).
• Essas cumarinas possuem via 
metabólica mista, uma vez que usam 
a rota do ácido chiquímico e do 
acetato na sua formação.
• A partir da adição das unidades 
isopreno e da reação de epoxidação
são produzidas a pirano e 
furanocumarinas lineares e angulares.
• Grupos isoprenoides são comuns a 
muitas cumarinas.
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Classificação das cumarinas
Classificação de cumarinas
• Cumarinas simples: possuem radicais hidroxi, 
alcóxi, alquil, assim como as formas glicosídicas.
• As furanocumarinas possuem um anel furano
condensado ao núcleo cumarínico e seus 
substituintes estão ligados às posições dos 
demais anéis benzenoides (C5, C6, C7 e C8).
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Classificação das cumarinas
Classificação de cumarinas
• Piranocumarinas: possuem um anel pirano.
• Cumarinas com substituintes no anel pirona: 
possuem substituintes na posição C3 e C4. 
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Extração e identificação de cumarinas
Extração
• O anel lactônico, no alcalino sofre abertura, formando sais solúveis em água.
• A acidificação em meio aquoso acarreta a relactonização do anel possibilitando a extração com 
solventes orgânicos.
• A quantificação de cumarinas é feita por métodos cromatográficos e a determinação da estrutura por 
métodos espectroscópicos.
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Extração e identificação de cumarinas
Identificação
• As cumarinas possuem um 
espectro ultravioleta característico, 
o qual é fortemente influenciado 
pela natureza e posição dos grupos 
substituintes.
• As cumarinas são facilmente 
visualizadas por cromatografia em 
camada delgada, em que as 
manchas sob ação da luz UV 
aparecem em diversas cores, como 
azul, amarela e roxa (KUSTER; 
ROCHA, 2003).
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Propriedades farmacológicas das cumarinas
Propriedades farmacológicas
• Inibidoras da agregação plaquetária: a propriedade de inibir a agregação 
concomitantemente com a ação vasodilatadora promove seu uso na tratamento da 
hipertensão e na Insuficiência cardíaca congestiva.
• Vasorrelaxante: a potencial ação vasodilatadora das cumarinas ocorre pelo relaxamento 
das musculaturas lisa e cardíaca. São agentes anti-hipertensivos e podem ser utilizadas no 
tratamento da disfunção erétil masculina.
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Propriedades farmacológicas das cumarinas
Propriedades farmacológicas
• Anti-inflamatória: em consequência da sua atividade 
antioxidante como a 7,8-di-hidroxicumarina que sequestra 
radicais superóxidos de neutrófilos e fagocíticos ativados, 
envolvidos nos processos inflamatórios.
• Antioxidante: são antioxidantes naturais mas a relação 
estrutura-atividade não está elucidada.
• As cumarinas fraxetina, escopoletina e a cleomiscosina-A
inibem a oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL) 
e quelam o ferro (Fe).
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Propriedades farmacológicas das cumarinas
Propriedades farmacológicas
• Antiparasitária:
• Atividade antifilarial capazes de 
eliminar o parasita na fase adulta 
sendo úteis no combate da inflamação 
e da infecção filarial simultaneamente.
• Atividade antimalárica in vitro da 
cumarina isolada da raiz da planta 
Toddalia asiática contra formas 
tripomastigotas do Trypanosoma cruzi.
drfarrahcancercenter.com
Toddalia asiática
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Propriedades farmacológicas das cumarinas
Propriedades farmacológicas
• Antibacteriana: o mecanismo de ação antibacteriana se deve à capacidade das cumarinas
de interagirem com o DNA.
• Antiviral: atividade antiviral das cumarinas, em especial sobre o vírus HIV, os compostos 
cumarínicos inibem a enzima transcriptase reversa.
• Antifúngica: vários derivados hidroxilados apresentam atividade antifúngica. A 
isocumarina 3,5- di-metil-8-hidroxi-7-metoxi-3,4-di-hidroisocumarina apresentou 
atividade para o fungo Aspergillus niger.
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Propriedades farmacológicas das cumarinas
Propriedades farmacológicas
• Atividade cutânea: as furanocumarinas ou psoralenos absorvem energia na região ultravioleta 
sendo muito reativas sob incidência de luz. 
• Citotóxica e Antitumoral: atividade imunomodulatória e a ação direta nas células cancerígenas.
• Usada na fotoquimioterapia PUVA (psoralenos + UVA) para o tratamento de psoríase, vitiligo, 
micoses, eczemas.
• Crescente incidência de câncer de pele necessitando de uma avaliação risco benefício rigorosa.
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Propriedades toxicológicas das cumarinas
Propriedades toxicológicas
• O FDA, em 1954, baniu o uso da cumarina, devido à atividade hepatotóxica.
• Algumas cumarinas, sintetizadas por fungos, são tóxicas, como as aflatoxinas produzidas por espécies 
de Aspergillus.
• As micotoxinas de origem cumarínica oriundas do crescimento de fungos dos gêneros Penicillium e 
Aspergillus produzidas durante o crescimento fúngico em grãos, alimentos processados estão 
relacionadas a intoxicações agudas ou crônicas.
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Drogas com cumarinas
Angélica
• Origem botânica: Angelica archangelica L.
• Origem geográfica: Norte da Europa.
• Família: Apiaceae.
• Farmacógeno: Raízes e rizomas secos.
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Drogas com cumarinas
Angélica
Composição química:
• Os óleos essenciais são constituídos de 
monoterpenos,lactonas macrocíclicas, ácidos 
fenólicos, flavonoides, esteroides, cumarinas
simples e furanocumarinas angulares e lineares, 
entre outros.
• Os monoterpenos (73%) como ésteres terpênicos
alifáticos representam 1,5%-2% do óleo essêncial.
• As furanocumarinas presentes são as angelicina, a 
imperatorina e o bergapteno.
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Drogas com cumarinas
Angélica
Propriedades farmacológicas:
• A angelicina tem o poder sedativo comparável 
ao clordiazepóxido e propriedades 
vasodilatadoras e antitrombóticas.
• As furanos cumarinas angelicina, imperatorina
e bergapteno são fotossensibilizantes usadas 
no vitiligo.
• As furanos cumarinas estimulam o apetite e as 
secreções digestivas, sendo usadas na 
flatulência e no desconforto gástrico.
• Não apresenta relação risco benefício aceitável.
revistaipe.com.br
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Drogas com cumarinas
Angélica
Propriedades Toxicológicas:
• O óleo essencial em altas doses pode exercer 
efeito paralizante cerebral.
• As furanocumarinas são fotossensibilizantes à 
exposição ao sol pode levar a formação de 
vesículas edemas e hiperpigmentação.
• O uso prolongado pode levar a casos de necrose 
cutânea induzida por cumarinas.
medicinanet.com.br
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Drogas com cumarinas
Trevo
• Origem botânica: Melilotus officinalis Lam. e/ou 
Melilotus altissimus.
• Nome comum: trevo amarelo ou trevo cheiroso.
• Origem geográfica: Europa e Ásia.
• Família botânica: Fabaceae.
• Farmacógeno: folhas e sumidades floridas.
npwrc.usgs.gov
etienne.aspord.free.fr
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Drogas com cumarinas
Trevo
Constituintes Químicos:
• Os principais componentes químicos são o melilotosídeo, 
o ácido o-cumárico, e flavonoides.
• O ácido o-cumárico é formado pela hidrólise enzimática 
do melilotosídeo durante o processo de secagem 
imprópria do trevo formando o dicumarol e glicose.
• O dicumarol é um potente anticoagulante relacionado ao 
envenenamento de animais.
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Drogas com cumarinas
Trevo
Propriedades farmacológicas:
• Utilizada no tratamento de desordem por insuficiência venosa crônica.
• Antiespasmódica.
• Anti-inflamatório utilizado em casos de artrite.
• Uso em hemorroidas devido as propriedades anti-inflamatória e venotônica.
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Drogas com cumarinas
Trevo
Toxicidade:
• Acumulação de mofo nas forragens faz com que a cumarina seja convertida no dicumarol causador de 
processos hemorrágicos.
• Os sintomas de envenenamento estão relacionados a perda de sangue, edema sob a pele, hemorragia 
interna seguida de choque e óbito.
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Drogas com cumarinas
Guaco
• Origem botânica: Mikania glomerata.
• Espécie predominante no Sul e Sudeste do país 
é M. laevigata.
• Nome utilizado: erva-de-serpentes, cipó-
catinga ou erva-de-cobra.
• Família: Asteraceae.
• Farmacógeno: folhas secas.
commons.wikimedia.org
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Drogas com cumarinas
Guaco
Composição química:
Na composição química estão presentes: cumarina
(1), lupeol (2), ácido α-isobutiriloxi-caur-16-en-19-
oico (3), sesquiterpenos e diterpenos do tipo 
caurano (4), ácidos caurenoico (5), grandiflórico (6), 
cinamoilgrandiflórico (7), caurenol (8), β-sitosterol
(9), friedelina (10), estigmasterol (11), taninos 
hidrolisáveis, flavonoides e saponina.
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Drogas com cumarinas
Guaco
Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):
• Ações broncodilatadora, antitussígena, expectorante e antimicrobiana comprovadas.
• A broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa respiratória pelo bloqueio dos canais de cálcio.
• As ações anti-inflamatória e antialérgica são extremamente benéficas ao tratamento da asma e pneumoconiose.
• Atividade antimicrobiana contra Staphylococcus epidermidis, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Streptococcus 
pneumoniae, Streptococcus mutans e candidíase.
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Drogas com cumarinas
Guaco
Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):
• Existem evidências de outras propriedades (tabela).
ATIVIDADE ESTUDO
Antialérgica Fierro et al., 1999
Analgésica Ruppelt et al., 1991
Anti-inflamatória
Falcão et al., 2005
Antioxidante Vicentino & Menezes, 2007
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Drogas com cumarinas
Guaco
Propriedades toxicológicas:
• Antagonizam os efeitos da vitamina K.
• Potencializam os efeitos dos anticoagulantes orais (warfarina).
• Contraindicados na gravidez e lactação.
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VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS?
Caracterização de flavonoides;
Formação de flavonoides;
Classificação de flavonoides;
Importância de flavonoides;
Propriedades farmacológicas e 
toxicológicas de flavonoides;
Drogas com flavonoides.
AVANCE PARA FINALIZAR 
A APRESENTAÇÃO.