Tolerância+Imunológica

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FACULDADE ANHANGUERA
CURSO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA: FISIOPATOLOGIA E 
FARMACOTERAPIA DAS DOENÇAS INFECCIOSAS, 
IMUNES E VIRAIS
Professora Dra. Charlene Silvestrin Celi Garcia
Como o sistema imune assegura a não 
responsividade aos antígenos próprios?
Quais são os fatores que podem contribuir para o
desenvolvimento da autoimunidade?
• Uma das principais características do sistema
imunológico sadio é a sua capacidade de reagir a uma
enorme diversidade de microrganismos, mas não
contra antígenos próprios do organismo.
• Essa não responsividade aos antígenos próprios do
indivíduo é denominada como tolerância imunológica.
• Podemos definir a tolerância como sendo um estado
imunológico caracterizado por
resposta efetora reduzida ou ausente
após um contato prévio com o antígeno.
Se por acaso, ocorrerem falhas nesses mecanismos, 
o sistema imune pode agredir ao reagir contra as 
células do próprio indivíduo. Essas reações são 
denominadas de autoimunidade, que é uma resposta 
imunológica contra antígenos próprios (autólogos), 
induzindo as doenças autoimunes, que são causadas 
por falhas na autotolerância, induzindo 
consequentemente lesões celulares e teciduais.
- Como o sistema imune assegura a não responsividade
aos antígenos próprios?
O fenômeno de tolerância imunológica é importante para
o organismo animal: inicialmente, os antígenos próprios
usualmente induzem a tolerância, ou seja, a não
reatividade aos antígenos próprios.
- Quais são os fatores que podem contribuir para o
desenvolvimento da autoimunidade?
A autoimunidade é uma falha nos processos de
tolerância imunológica, desencadeando as doenças
autoimunes. A autoimunidade é uma resposta imune
específica contra antígenos próprios.
Aquisição de não-reatividade a
determinados antígenos (tolerógenos).
Tolerância Imunológica ≠ Imunidade
A tolerância a auto-antígenos foi observada
precocemente por Ehrlich durante o desenvolvimento
da Imunologia.
Principais eventos para a compreensão da tolerância:
Década de 20: indução de tolerância em animais, para antígenos 
não próprios;
Década de 40: tolerância a antígenos teciduais entre gêmeos 
bovinos dizigóticos - Anastomose placentária;
Década de 50: Quimerismo induzido em camundongos. Fenômeno 
estudado por Billigham, Brent e Medawar.
• Células B imaturas: são suscetíveis através do 
contato com antígenos, mas se tornam cada vez 
mais resistentes ao processo.
• Células T: não apresentam tal variação. O
sistema imune imaturo é sensível à indução da tolerância.
Fig2: Vias de 
tolerância da
célula B
ABORTO CLONAL: maturação normal da célula B é abortada;
EXAUSTÃO CLONAL: estímulos antigênicos repetidos removem todos os clones de células
B maduras;
SUPRESSÃO FUNCIONAL: ausência de células Th para responder à antígenos T-dep ou
excesso de antígeno T-ind;
BLOQUEIO DE CPAS: altas concentrações de antígeno bloqueiam os receptores de 
superfície da célula, interferindo na secreção de anticorpos.
Fig3: Vias de 
tolerância da
célula T
ABORTO CLONAL: células T sofrem aborto clonal semelhante às células B;
SUPRESSÃO FUNCIONAL: subpopulações de células T maduras podem ser 
individualmente anuladas;
SUPRESSÃO DE T: células Ts suprimem ativamente as subpopulações de 
células T, bem como as células B.
TEMPO DE INDUÇÃO: células T tornam-se rapidamente tolerantes a
antígenos T dependentes; enquanto que células B ficam mais
rapidamente tolerantes a antígenos T independentes;
DOSE DO ANTÍGENO: o nível de antígeno necessário para induzir
tolerância às células B é maior que o necessário para células T;
PERSISTÊNCIA DO ANTÍGENO: o antígeno precisa estar continuamente
presente para manter o estado tolerante;
ESPECIFICIDADE: tolerância se desenvolve para determinantes 
específicos e não para antígenos específicos;
DURAÇÃO: está diretamente relacionada à persistência do antígeno.
A tolerância em células T é mais persistente que células B.
A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um
mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune contra
os antígenos.
Há 2 tipos de tolerância dos linfócitos T:
Tolerância Central das células T , que é induzida nos órgãos
linfóides;
Tolerância da célula T periférica, que é induzida nos tecidos
periféricos.
Células T em desenvolvimento são eliminadas – seleção 
negativa.
Fatores que determinam se um antígeno próprio irá ou 
não induzir a seleção negativa são:
•
•
A concentração do auto-antígeno no timo;
Afinidade dos receptores das células T (TCR) nos timócitos que 
reconhecem esse auto-antígeno.
A seleção negativa é responsável pelo fato das células T
maduras não responder aos antígenos próprios que estão
em alta concentração no timo.
O reconhecimento dos antígenos próprios pelas células T
imaturas no timo podem levar à morte das células ou ao
desenvolvimento de células T regulatórias que vão para a
periferia.
Fig. 4 Tolerância Central em célula T
É o mecanismo onde as células T maduras reconhecem especificamente
os antígenos próprios dos tecidos periféricos e se tornam incapazes
de responder a esses antígenos.
A tolerância periférica pode ocorrer devido:
• Anergia
• Deleção Clonal
• Supressão das células T
Anergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno sem 
co-estimulação adequada.
• APCs deficientes de co-estimuladores – células T 
incapazes de responder ao antígeno;
• Receptores inibidores das células T CTLA4 que se liga 
com o B7 dos APCs – CTLA4 ativa sinais inibitórios.
Anergia em células T
Fig.5 Anergia em células T
A natureza das APCs nos tecidos é importante na
determinação de autotolerância ou imunidade.
APCs nos tecidos linfóides periféricos e nos não linfóides
estão normalmente em estado de repouso e expressam
pouca ou nenhuma co-estimulação.
Ativação por infecções locais e inflamações induz o
aumento da expressão de co-estimuladores.
Morte Celular (deleção clonal)
•Ocorre quando há reestimulação dos linfócitos T por 
antígenos – apoptose
•Repetida ativação com o antígeno induz co-expressão de 
Fas(CD95) e do seu ligante Fas L.
Morte Celular (deleção clonal)
Fig. 6 Morte dos linfócitos induzida pela ativação mediada por Fas
São linfócitosCD4+;
Geradas mediante reconhecimento de 
antígenos próprios;
Deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2 
resulta em defeitos;
São capazes de reconhecer o antígeno 
próprio;
O mecanismo de ação dessas células também 
não está bem estabelecido.
Mecanismode ação das células Tregulatórias
• Manutenção da não-resposta aos antígenos 
próprios timo-independentes.
– Ex: polissacarídeos e oslipídios
• Prevenção das respostas aos antígenos 
protéicos.
• Fatores determinantes:
– natureza e concentração do antígeno próprio na medula 
óssea;
– afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.
• Antígenos próprios multivalentes;
– Ex: moléculas de membrana celular e as moléculas 
poliméricas,tais como o DNA da dupla-hélice.
• Reação cruzada com muitos receptores LB;
• Liberação de fortes sinais por meio das Ig's de membrana.
–Linfócitos Bmaduros:
- Sem resposta funcional;
- Excluídos dos folículos linfóides.
–Ausência de células T auxiliares
A resposta imunológica a antígenos 
estranhos são auto-limitadas e 
desaparecem à medida que os
antígenos são eliminados e o sistema 
imunológico vai retornando ao seu 
estado basal.
Declínio da resposta imune