Notas de Aula de Imunologia

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Notas de Aula de Imunologia- 24/06
Entendendo o Sistema Imune
O sistema imune é um sistema orgânico, tem funções componentes que são células, moléculas e tecidos/órgãos.
As células do sistema imune são os leucócitos; Os órgãos são: timo, medula óssea, linfonodos e o baço. Temos aglomerados de células imunes em vários órgãos, principalmente nas mucosas. 
Sistema imune ativo é chamado de Resposta Imunológica. 
Resposta Imune:
Homeostasia- é o funcionamento harmônico de um organismo. Equilíbrio. 
Quebra de Homeostasia – quando há um desequilíbrio na homeostasia, essa quebra pode ser uma quebra interna feita pelo próprio organismo, ou pode ser um fator externo (entrada de microorganismo, lesão em algum tecido) e quando há essa quebra as células do sistema imune conseguem reconhecer isso e entram em ação; quando elas entram em ação tentam ELIMINAR a Causa dessa quebra homeostática e quando isso acontece a HOMEOSTASE é recuperada. 
As doenças auto-imunes são exemplos de quebra de homeostasia sem um agente infeccioso.
· O sistema imune atua protegendo o sistema, mas não só contra microorganismos ou contra parasitas. Ele pode ser ativado também mesmo que não haja um sistema infeccioso, por causa dos seus componentes celulares que conseguem reconhecr moléculas oriundas dessa quebra de homeostasia. 
O sistema imune e a ação dele é a resposta imune que pode acontecer de duas formas distintas: INATA e ADAPTATIVA. .
INATA X ADAPTATIVA:
Elas atuam conjuntamente, mas elas têm uma diferença.
Se eu tenho uma resposta inata ou adaptativa tenho que ter reconhecimento. 
O que é reconhecer? RECEPTOR. 
Célula não pensa, não tem vontade; Há uma sucessão de eventos moleculares. 
Toda vez que uma célula contendo um glicocálice ( conj. De moléculas da membrana plasmática ) . Todas as células de um organismo têm um mesmo DNA, MESMO material genético. Mas nem todas suas células são iguais. Elas são diferentes, porque possuem expressões gênicas diferentes. O que diferencia uma célula da outra é o RNA. Conj. de proteínas expressos em cada célula. A expressão gênica diferenciada ocorre por causa dos estímulos. FATORES DE TRANSCRIÇÃO fundamental pro sistema imune. 
· Imunidade Inata: 
- Quando as células reconhecem as moléculas da quebra da homeostasia sempre reconhecem da mesma forma .
 
- Essa resposta não tem memória imunológica. 
- Os Macrofagos e os neutrófilos fagocitam. 
- Quando eu falo LEUCÓCITO eu estou falando de todas as células brancas do sistema imune.
- Linfócitos B e T só fazem parte da resposta imune adaptativa. O q difere as células da insta da adaptativa são as formas de reconhecer aquelas moléculas que vem da quebra da homeostasia. 
- As células da imune inata reconhecem padrões moleculares
PAMPS - padrões moléculares associados a patógenos 
DAMPS- padrões moleculares  associados a danos teciduais 
Todos os micro-organismos possuem moléculas q eles compartilham.
 
Moleculas comuns a determinados organismos são PAMPS ; 
DAMPS só vão aparecer no organismo quando tiver um dano tecidual . 
Quando eu tenho uma lesão tecidual, mesmo que não seja causada por um microorganismo o sistema imune tb vai atuar, pois vou ter a liberação de moléculas padronizadas chamadas DAMPS., que só vão aparecer nesse caso .  Um dano no tecido vai ativar o sistema imune pois vai haver um reconhecimento pelas células desse sistema ( imunidade inata) , que possuem receptores específicos quando ativadas vão ter uma ação, a depender da célula . se for macrófago vai fagocitar , etc . 
Quando falamos q o sistema imune protege, não é pq ele tem a intenção de proteger, mas sim pq ele quer q o sistema volte a homeostasia ;
Possuem moléculas chamadas sistema complemento  e proteínas inflamatórias , proteínas de fase aguda produzidas pelo fígado , proteínas que podem agir rapidamente levando a lise ou apoptose de micro-organismos . Proteínas de fase aguda tb podem agir sob o metabolismo, aumentando o catabolismo ; 
A resposta é mto rápida pq só preciso identificar Padrões . 
· Imunidade Adaptativa: 
- Tem memória imunológica.
- Muito mais complexa; 
- Ela reconhece antígenos através de receptores 
Primeiro ativo a resposta imune inata se ela não der conta de eliminar a causa,preciso ativar a resposta imune adaptativa ( como consequência uma ação mais tardia ). Ativação dos linfócitos T e B . Precisamos de mais tempo pra ativar essa resposta por causa do jeito q elas reconhecem; cada linfócito T tem um receptor diferente, pra reconhecer determinado antígeno; 
Receptor do linfócito T = TCR
Receptor do linfócito B = BCR
Antígenos são pequenos peptídeos dessas proteínas 
É por esse motivo que preciso de uma grande diversidade de células , cada uma com um receptor diferente . 
Não é a presença do antígeno que gera a célula, e sim a célula já existem antes de entrar em contato com o  antígeno 
Só os linfócitos são capazes de gerar uma recombinação gênica 
O antígeno não produzimos em geral ele vem de um agente externo( como microrganismos ou proteínas nossas). Nosso organismo tende a COMBATER os antígenos ; 
Citocinas : moléculas de baixo peso molecular que agem como mediadores. Ou seja quando ela é secretada ela age sobre outra célula, melhorando a secreção, ou sua ação
Anticorpos: secretadas exclusivamente pelos linfócitos B. São proteínas ( BCR- Receptor de antígenos) 
O linfócito B quando  reconhecer o antígeno pelo seu receptor, vai se transformar em uma célula secretora, plasmócito; e esse plasmócito vai secretar o próprio BCR; 
Eu só vou secretar anticorpos para combater o antígeno depois q eu tiver contato com o antígeno.
A ação da resposta imune adaptativa vai depender do tipo de célula que foi ativada 
Ação de modulação por causa dos linfócitos T
Ação citotóxica : matar outras células 
A resposta imune adaptativa amplifica a resposta imune inata ; através da ação de modulação 
A resposta imune adaptativa tb possui memória imunológica num segundo contato com o antígeno a resposta será melhor 
A vacina serve para mimetizar um primeiro contato com o antígeno , para que quando tiver o contato de verdade com os antígenos a resposta seja tão rápida a ponto de que não haja doença.geração de memória imunológica;
Os linfócitos eles não ficam nos tecidos eles ficam recirculando entre os entre o sangue e os outros órgãos linfóides secundários 
Para acontecer o encontro dos antígenos com os linfócitos b ou t , os antígenos tem q ir ou para os linfonodos e baço 
Expansão clonal : multiplicação de linfócitos B e T, ao transformar se em plasmócito ele secreta BCR ou TCR , e é chamado de anticorpo
O TCR não consegue reconhecer o antígeno sozinho, ele sempre vai precisar de uma célula da imunidade inata que apresenta o antígeno pra ele que são as células apresentadoras de antígenos 
CÉLULAS E TECIDOS
Células são os leucócitos (linfóide ou mielóide) atuam na resposta inata e resposta adaptativa 
Primários : maturação e geração dos linfócitos- medula óssea( gera todos os leucócitos inclusive os linfócitos)e timo (responsável pela maturação dos linfócitos T)
Secundários :ativação dos linfócitos ( reconhecimentos dos antígenos)
Tecidos linfóides associados às mucosas ( MALT)
Células tronco geram ou um progenitor mielóide ou progenitor linfóide
Macrófago- é um monócito que saiu do sangue e foi para o tecido 
Progenitor linfóide dá origem ao linfócito. Tb dão origem às células NK
No sangue circulante SMS teremos mais neutrófilos 
Células NK matam células tumorais e células infectadas não reconhecem antígenos, mas padrão de alteração de uma molécula;
Linfócitos T : 
Cd4 glicoproteína de membrana presente nos linfócitos T 
Linfócitos B : atuam principalmente na secreção dos anticorpos . Só secreta um tipo de anticorpos 
ÓRGÃOS E TECIDOS 
Medula Óssea: responsável pela hematopoiese . Dá origem às células linfóides e mielóides tb ; a medula óssea está presente no interior dos ossos longos e dos ossos chatos . Importante nas leucemias a medula óssea tem defeito na produção 
Timo : É um órgão bilobado fica no mediastino acima do esterno ,atrofia ao longo da vida ( fisiológica); 
maturação dos linfócitos T , apenas ele. 
Órgãos linfóides secundários: 
LINFONODOS: 
Acontece o encontro do antígeno com os linfócitos t e b;
Quebra de estrutura histológica , tenho alteração de função
tenho que propiciar a apresentação de antígeno; 
Todo folículo é rico em linfócitos B , em torno dos linfócitos b tenho os linfócitos t e na medula do linfonodo tenho células apresentadoras de antígeno. 
drena linfa , linfa é o líquido intersticial, secreção que fica entre as células .
alguns antígenos podem cair na linfa e são drenados para algum linfonodo daquele tecido .
 - Íngua = linfonodo 
BAÇO: 
É o órgão mais vascularizado, não drena linfa . o que passa por ele é sangue; 
Dividido em polpa branca(onde se localizam os linfócitos)  e polpa vermelha ;
Rico em macrófagos, que são as células apresentadoras ( zona marginal)
TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO A MUCOSA:
A mucosa é a maior porta de entrada para microorganismos patogênicos, ou organismos. contato com o ambiente externo. 
toda mucosa tem um sistema imune próprio, caso eu precise de uma resposta rápida no caso de alguma infecção; 
Linfócitos com resposta mais rápida que os T e B estudados. 
Aula 2 – Resposta Imune Inata e Inflamação 
Data : 01/10
RESPOSTA IMUNE INATA
As células podem ser células fagocíticas, granulócitos, células apresentadoras, citotóxicas (NK); 
Os componentes da ri inata não são apenas as células ; parte protéica : citocinas e complexo do complemento ( conj de proteínas do soro); Barreiras ( físicas químicas e biológicas )
Mecanismos de Ação :
A Ação vai depender de quais componentes estão relacionados; 
Ação celular direta ( a própria célula já agindo) ex : fagocitose, apoptose, desgranulação, migração; 
Ação Proteica ( apoptose, lise e vasodilatação) ; ( Importante na rinata é a interação das células e proteínas com os vasos sanguineos locais) ; 
É uma resposta rápida que acontece após uma indentificação de quebra de homeostasia e a adaptativa ocorre em decorrência da r imune inata; 
Não apresenta memória imunológica; 
Diversidade limitada ao numero de receptores ; 
Especificidade = não é para antígeno; apenas Pamps e Damps ( padrões moleculares)
BARREIRAS : 
Físicas ou mecânicas, químicas e biológicas ; 
Barreira Mecânica é a própria proteção epitelial (pele ou mucosas) , células justapostas , formam uma barreira física que impede; ( ex : muco pelos cilios da traquéia , mov do ar unidirecional ) 
As barreiras químicas estão relacionadas com as secreções ( pele, intestino , ...) um pH muito baixo, diminui a chance de infecção ; presença de algumas enzimas que podem ter uma ação antibacteriana; Saliva ( enzimas do conteúdo salivar, ações antibac ou antipatog) ; Muitas células que estão presentes no epitélio e nas mucosas podem secretar alguns peptídios e eles por si só já tem ação antibact. 
As barreiras biológicas , chamamos atenção para a microbiota ( conjunto de microorganismos comensais que fazem parted o organismo ), acabam competindo com microorganismos patogênicos; 
INFLAMAÇÃO
O processo Inflamatório ele se inicia com a RI Inata , essa resposta em ação é a resposta inflamatória ; células sanguineas no sangue, não tem possibilidades de mecanismos de ação, não conseguem interagir umas com as outras e exercer sua função.
Para que aconteça a resposta imune eu preciso iniciar essa resposta num tecido e essa resposta inicial é o que chamamos de inflamação incluindo alterações dos vasos sanguineos para que possa ter a saída dos leucócitos que estão no sangue para o tecido e todas as ações que acontecerem no tecido .
A inflamação é um processo fisiológico observado diante da ocorrência de um dano tecidual, onde uma mudança local dos vasos sanguineos, permite que células e sistemas enzimáticos (proteínas) tenham acesso ao local da lesão. 
Para que eu repare a lesão , o sistema imune age no próprio tecido. 
A RI Inata inicia esse processo de inflamação . resposta inflamatória é a resposta inicial das células no tecido lesionado; 
Dano tecidual , infecção ou trauma (inflamação sem patógenos) ; 
Quando tenho um dano tecidual, vou ter células sentinelas (macrófagos), que já estão nos tecidos são ativadas e reconhecem padrões moleculares e liberam moléculas vasoativas e moléculas quimioatraentes , essas moléculas vão atuar nos vaos sanguineos no endotélio. 
Sinais Cardinais da Inflamação 
DOR, RUBOR, CALOR E EDEMA; perda da Função (transitória) ;
Essas molpeculas que serão liberadas a partir da ativação das células da imunidade inata vão agir nos vasos sanguíneos e vão fazer coisas diferentes ( eventos); Um deles é a Vasodilatação ( aumenta sangue e diminui a velocidade , uma região avermelhada e quente, pois com esse aumento de fluxo, tenho mais tempo pra ter troca de calor;) outro fenômeno é o aumento da permeabilidade vascular ( células se contraem, e fazem com que tenham frestas umas das outras tornando o vaso permeável ao soro , parte liquida extravasa, sai do vaso e vai pro tecido causando o edema) 
A dor vai ser ocasionada por conta das terminações nervosas associadas a nocicepção;
· Como a RI inata reconhece o dano ou a invasão ??
Celulas sentinelas possuem receptores para reconhecerem padrões PAMPs e DAMPs ; 
Ruptura do tecido, tenho lesão celular e isso expõe moléculas que podem ser reconhecidas por células receptoras ( Prrs)
Pamps- padrões associados a patógenos; moléculas compartilhadas entre grupos; 
A presença de moléculas serão reconhecidas pelas células da imunidade inata, primeiramente por células sentinelas; 
 
A pricipal famílias é a dos TLR ( tipo toll like receptor ); 
11 proteínas ( TLR ) ; Bem conservados nos mamíferos; reconhecem mtos Pamps
Reptores NOD – importantes no citoplasma ; 
Preciso de receptores a depender do microorganismo; 
Quando a célula é ativada pela presença de um microorganismo ela começa a secretar citocinas, quimiocitas e mediadores lipídicos; [ RII ].
Quando tenho uma invasão microbiana = exposição a PAMPs e DAMPS, células sentinelas que vão reconhecer esses Padrões, serão ativadas e começam a liberar moléculas vasoativas, citocinas e peptídeos anti microbianos
RECRUTAMENTO – Trazer célula do sangue pro tecido; a inflamação recruta através dos vasos sanguíneos e das quimiocinas( poder de atrair outras células ) citocinas proteínas pequenas de baixo peso molecular q atuam sobre outras células ; 
Exs: IL-1 , TNF-α e IL-6 – IL = Interleucina - São as primeiras a serem secretadas e a primeira de todas é o TNF-α;
Vão agir tanto sobre outros leucócitos mas a primeira ação delas é no endotélio vascular, é uma ação de vasoativação. Essa ação vai ser sobre o endotélio daqueles vasos sanguíneios em torno do tecido que foi infectado ou lesionado;
- Depois podem agir sobre as próprias células do sistema imune;
-Nos vasos sanguíneos:
A inflamação precisa ter interações que acontecem nas células endoteliais, sem estimulo não acontece nem vasodilatação nem aumento da permeabilidade vascular; Então a presença dessas citocinas vai fazer com que aconteça a vasodilatação(para aumento do fluxo sanguíneo) e o aumento da permeabilidade vascular (saída do sangue pro tecido);
Nesse soro tem várias proteínas , as chamadas proteínas do complemento; 
- Um problema é que IL-1 , TNF-α e IL-6 quando produzidas em grande quantidade, grande ativação dessas células sentinelas ou a persistência da lesão, são produzidas em grande quantidade, porem seu efeito não é só local, podem cair na corrente sanguínea e atuam fora do local, efeito sistêmico, em todos os órgãos do próprio corpo;
Quando elas chegam ao hipotálamo eu tenho a FEBRE, nesse caso a febre é um sintoma de que eu tenho uma inflamação.
 Se eu tenho febre, estou produzindo citocina e s eu produzo citocina é porque estou com algum dano tecidual; 
Neurônios do hipotálamo regulam temperatura e quando recebem as citocinas, a ação das citocinas sobre eles faz com que diminuam esse controle e a temperatura sobe; sintomas: perda de apetite, sonolência e depressão; 
Ação sobre os hepatócitosno fígado, aí aumenta a secreção de proteínas de fase aguda, que são proteínas liberadas quando temos uma resposta inflamatória, a proteína mais comum é a PCR , e o amilóide, elas vão atuar aumentando o catabolismo; quebra as reservas energéticas; 
Atua na própria medula óssea fazendo com que aumente a produção de leucócitos; Induzindo a hematopoiese; aumento dos leucócitos é um indicativo de resposta inflamatória. 
TNF (Fator de Necrose tumoral); foi descoberto num experimento de indução de necrose tumoral;
Interferom – outro tipo de citocinas; 
IL – até a 32 ; 
Quando falo de quimiocinas a nomenclatura muda um pouco, CXCR-8 mto importante (IL-8), com poder de atrair para aquele local os neutrófilos, por causa de seus receptores para essa quimiocina; 
Toda quimiocina é uma citocina;
MEDIADORES LIPÍDICOS 
Também são mediadores inflamatórios, importantes, pois aparecem a partir dos fosfolípides da membrana celular, das células danificadas e das próprias células sentinelas;
A FLA2 quebra os fosfolípides de membrana e a partir da sua quebra, há a formação do ácido araquidônico, que é substrato de duas vias muito importantes, lipooxigenase e ciclooxigenase; Essas enzimas vão dar origem a outros mediadores que são os Mediadores Lipídicos que são diversos efeitos biológicos que vão atuar principalmente aumentando a permeabilidade vascular e a vasodilatação (vasoativadoras);
Pois a maioria dos AINES atuam inibindo a COX ; 
MIGRAÇÃO CELULAR
Além dos neutrófilos os leucócitos também podem migrar, ou seja, sair dos vasos sanguíneos e ir pro tecido. Porém o neutrófilo é a célula sanguínea que está em maior quantidade no sangue, por isso sai primeiro. Além disso o neutrófilo já sai pronto, as outras células não; 
Quando falamos de vasoativação, não é só aumento da permeabilidade vascular e o aumento do calibre dos vasos, o que acontece é que as celulas endoteliais começam a expressar proteínas diferentes, do que tinham costume de expressar. Essas proteínas são proteínas de adesão de uma célula na outra. Então a partir das quimiocinas, das citocinas principalmente IL-1 , TNF-α vai induzir além da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular a expressão gênica de proteínas chamadas selectinas, proteínas de adesão;
- O neutrófilo ele já sai de fabrica com um acessório que é a selectina, como é uma ligação fraca entre selectinas, liga e desliga promovendo o rolamento do neutrófilo que só pára de rolar pelo endotélio quando se ligar a integrina de alta afinidade. O neutrófilo já possui uma integrina, porém ela é de baixa afinidade, com o rolamento essa integrina se liga a uma integrina que já estava presente no endotélio e o neutrófilo pára e aí tem tempo de interagir com as proteínas da membrana do endotélio, fazendo com que aconteça a DIAPEDESE, que é a saída da célula do vaso sanguíneo para o tecido lesionado; esse neutrófilo chega, reconhece PAMPs e DAMPs e começa a agir, iniciando todo o processo de resposta celular na inflamação.
Após a entrada dos neutrófilos há também a entrada de monócitos que dentro do tecido lesionado vira MACRÓFAGO, e depois com o tempo tenho ativação dos linfócitos, que são ativados nos órgãos linfóides secundários, vão sair desses órgãos com destino a corrente sanguínea passando por todo processo de rolamento, adesão e migração. 
A inflamação inicia com as células da imunidade inata mas com o tempo temos a presença e participação das células da resposta imune adaptativa.
COMPLEMENTO:
As proteínas do complemento agem em cascata enzimática, e no final leva a lise de células e bactérias , a OPSONIZAÇÃO ( facilitação da fagocitose), recombrem o que vai ser fagocitado, tirando a camada de solvatação; Agem estimulando a inflamação atraindo outras células e também ajudam na eliminação de hemaceas velhas, complexos imunes, sua ação é muito variada . Estão no soro, quando acontece o extravasamento do soro, quando ele chega ao tecido traz consigo essas proteínas, que por si só podem levar a lise no microorganismo que invadiu o tecido.
Via clássica depende de anticorpo, então só vai ser ativada quando tiver linfócitos B presentes.
Num primeiro momento as vias que acontecem mais rápido Via alternativa (principal via de ativação do complemento) e a Via da Lectina . 
A Lise de microorganismos pelo sistema complemento, é feita pelas proteínas desse sistema que ao final, o objetivo delas é formar um poro (canudo cortado)que vai ser inserido na membrana do microorganismo e vai furar essa membrana evando à uma lise osmótica. C de 1 a 9 .
O Poro recebe o nome de MAC (complexo de ataque a membrana), se juntam a partir da C5 até a C9 pra formar os poros. Quando há a ativação, a molécula c3 é a mais importante, presente em todas as vias, mas a partir do momento que clivo a C5 temos a formação do MAC. 
- Final : Recrutamento de células inflamatórias, opsonização, e morte dos patógenos. 
➜Resumindo = INFLAMAÇÃO AGUDA (inicial) ➜Espinho causando um dano, rompendo a barreira da pele, causando uma lesão tecidual e a entrada de organismos patogênicos, presentes no espinho. A partir do dano tecidual as células sentinelas que já estariam presentes no tecido identificam através de PAMPs e DAMPs e vão secretar fatores quimioatraentes e vasoativos, os vasoativos vão aumentar a permeabilidade vascular e causar a vasodilatação, além disso, tenho um começo de ativação das células endoteliais e a expressão de selectinas e integrinas, Se eu aumento o vaso sanguíneo há a diminuição da velocidade da passagem dos neutrófilos que ficarão mais próximos das células endoteliais, vai ter interação de selectinas o macrófago começa a rolar, vai ter uma marginação, ou seja, gruda nas células endoteliais e acontece o seu extravasamento, além do extravasamento a diapedese, e há a saída do soro que vem junto com proteínas presentes, sendo também as proteínas do complemento que por si só podem ser ativadas agindo sobre o microorganismo causando lise, recrutamento de neutrófilos, etc. A primeira célula que chega é o neutrófilo; Se a inata não se resolve, ativo a resposta imune adaptativa aumentando linfócitos, que fazem todo o mesmo processo e tentam amplificar a resposta imune inata que já existia. A inflamação é um processo fisiológico benéfico porque vai tentar restaurar o tecido, mas tenho momentos em que essa inflamação não se auto controla, e aí podemos ter uma INFLAMAÇÃO CRÔNICA.
Aula 3 – Resposta Imune Adaptativa
Data: 08/10/20	
Feita pelas células B e T , onde B são produtoras de anticorpos;
Células T :
Não conseguem reconhecer o antígeno sozinho, precisam de uma célula apresentadora; 
TCR E MHC – Processamento e apresentação de antígenos
- A célula apresentadora coloca o antígeno em outra molécula dela, chamado de moléculas de NHC( complexo de histocompatibilidade principal) e TCR ( receptor da célula T);
- O Receptor da Célula T: 
- Glicoproteína se membrana, não é secretada; somente os linfócitos T são capazes de produzir TCR; 
-Heterodímero, duas cadeias polipeptídicas distintas; 
Alfa e Beta , tem região constante e região variável (varia sequencia de AA), a reg variável alfa + reg variável beta é onde há o reconhecimento do antígeno; 
-Encontrados na membrana dos linfócitos T; 
- De 90 a 95% vão apresentar linfócito alfabeta , existem Tb um TCR gamadelta ( variação de 5-10% - receptor diferenciado não precisa reconhecer o antígeno através de uma célula apresentadora de antigeno)
- Receptores alfa e beta vão reconhecer peptídeos; 
- Folhas beta pregueadas , somente a região superior interage com o antígeno, quando tenho pequenas varações de AA , terei variações com o receptor fazendo com que eu mude a especificidade da molécula; 
- Recombinação Gênica- feito somente pelos linfócitos; variabilidade na sequência de AA; 
O Complexo TCR: TCR-CD3
- Porção curta no citoplasma não permite sinalização intracelular;
- acompanhado de duas moléculas CD3 e duas cadeias Zeta; 
-Essas moléculas CD3 sãoos marcadores celulares, ou seja, identidade; 
- Na cadeia intracitoplasmática longa, regiões amarelas ITAMs (motivos de ativação baseados em tirosina- baseada no receptor); Tirosina é facilmente fosforilada; quando as ITAMs são fosforiladas muda a estrutura celular e sinalizo outras proteínas ;
Quando o TCR reconhece o antígeno UEM será fosforilado são as CD3 , que sinalizarão que o TCR conseguiu reconhecer o antígeno;
-Estão próximas do TCR;em uma célula tenho vários complexos TCR’s;
- Os CD4 e CD8 são moléculas diferentes, que no contexto apresentação de antígeno funcionam como Co-receptores , pois eles vão reconhecer antígenos de origem diferente; 
- São dois tipos de linfócitos T.
 - O CD8+citotóxico, identifica q a célula está infectada e mata a célula
 - O CD4+ identifica o antígeno e secreta citocinas que vão orquestrar o resto da resposta imune, as células T/cd4+ reconhecem antígenos que são extracelulares 
- Os Cd8 reconhecem antígenos intracelulares, com isso há uma distinção de processamento de antígenos;(linfócitos t citotóxicos);
- A função biológica dessas células é diferente; 
-São chamadas de Co-receptores, pq o TCR que reconhece o antígeno está ligado as moléculas de MHC 1 e MHC 2 , as moléculas de MHC1 apresentam antígeno intracelular para linfócitos t/cd8+, e MHC2 apresentam antígeno extracelular para linfócitos t/cd4+ ; 
- Moléculas de MCH estão presentes nas células apresentadoras de antígeno; (células dendríticas, macrófagos e linfócito B);
- Domínio extracelular região fora da molécula (presa na membrana);
 - Moléculas MHC são moléculas herdadas, repertório de moléculas individual;
Quando somos gerados, somos uma mistura de genes, nós herdamos um conjunto de genes que codificam moléculas de MHC, genes aplótipos mãe e pai; Gene mhc , Na espécie humana são polimórficos, grande variedade , quando herdo do pai e mãe expresso dos dois , conjunto único de genes mhc. 
Essas moléculas de MHC vão dar a compatibilidade ( ex: transplante), por isso é muito compatível ; 
Irmãos 25% de chance de herdarem os mesmos genes; 
MHC-1 moléculas presentes em todas as nossas células; 
Exceção = hemácea e espermatozóide; 
Isso serve para além da compatibilidade, temos uma função biológica pro sistema imune, pois todas as nossas passivas de serem malignas;
Então esse MHC tem que mostrar antígenos normais para mostrar que estamos bem; 
Se uma célula começa a expressar moléculas que não são próprias dela, mutágeno, sistema imune reconhece e através do CD-8 reconhece e mata a célula; 
NK fica checando se temos MHC1 ; Quando uma célula está infectada ou é tumoral , ela tende a diminir a expressão de MCH-1. Quando isso acontece as NK’s se ativam e eliminam essas células; 
Nk Tb é citotóxica, porém só reconhece moléculas de mhc-1 se ela diminuiu a NK é ativada levando a célula a apoptose;
Cd8 reconhece o antígeno que está na molécula de mhc-1, e leva a célula à morte.
-Ela é formada por uma única cadeia de polipeptídica do tipo α, essa α é diferente do TCR; Essa cadeia sofre várias dobraduras e vai formar domínios, regiões ativas da cadeia. Temos domínios α1, α2 e α3; 
- O Domínio imunoglobulina α3, são consideradas da super família das imunoglobulinas; o anticorpo é uma imunoglobulina;
- SE É CLASSE 1 , SÓ TEM UMA CADEIA POLIPEPTÍDICA QUE É DETERMINADA PELOS GENES MCH; 
-Além da cadeia α, esse MCH-1 vai contar com uma outra estrutura que é uma outra cadeia polipeptídica que é a β2m(microglobulina), ela é diferente dos genes mhc, o gene dela é altamente conservado em mamíferos; gene padrão para estudo de expressão gênica;
-A cadeia α é codificada pelo gene MHC; a β2m não;
-Entre o dominio α1 e α2 temos uma fenda, onde o peptídeo/antígeno se liga; a ESTUTURA DE MHC-1 POSSUI UMA FENDA FECHADA, formado pela dobradura de uma única cadeia polipeptídica, cabe peptídeos de até 9AA. 
-Co-receptores as moléculas cd4 e cd8 se ligam a molécula de MCH, cd8 se liga ao domínio α3; 
- É formada por duas cadeias polipeptídicas expressas pelo gene MHC, uma cadeia α e uma cadeia β. A ligação entre as cadeias formam uma fenda, porém essa fenda é aberta isso faz com que o sitio fique maior, cabendo 30AA, e a molécula de Cd4 pode interagir tanto com o domínio α2 e β2(domínio imunoglobulina);
Interação TCR-MHC
- Temos TCR e MHC-1(célula apresentadora de antígeno); 
- CDR’s são regiões de complementarieade, regiões que vão interagir com o antígeno;
- O linfócito T , não teconhece só antígeno, temos interações mch com o peptídeio, e interação tcr com peptídeo e interação azul/vermelho; 
-O TCR reconhece o antígeno ligado à molécula de MHC; 
-O TCR reconhece antígeno no contexto do MHC 1 ou 2 ;
-Linfócito T que reconhece o antígeno é o CD8+, CITOTÓXICO, peptídeo de origem intracelular;
- CD4 se liga a parte conservada da molécula de MCH-2
- CD8 se liga ao domínio α3 do MHC-1
-As principais diferenças: MHC-1 é formadas por uma única cadeia polipeptídica dos genes MHC e pela cadeia β2m(microglobulina), que é altamente conservada, a fenda é fechada consegue colocar peptídeos menores de até 9AA em sua fenda. E a molécula de MHC-1 apresenta o peptídeo para os linfócitos T/CD8, logo, interage com a molécula de MHC-1. Já a molécula de MHC-2, ela vai ter duas cadeias polipeptídicas α e β que foram seqüenciadas pelos genes MHC. Além disso, sua fenda é aberta, devido à junção dos domínios α1 e β1, apresenta antígenos de origem extracelular para a molécula de linfócito T/CD4+, a molécula CD4+ interage com a molécula de MHc-2;
Síntese de MHC e processamento endógeno
- Quando temos um processo infeccioso com ativação do sistema imune, temos apresentação de antígeno, difere do que acontece fisiologicamente. 
- Numa situação de infecção, mutação celular aí o sistema imune vai reconhecer; 
- Quando os linfócitos são gerados, selecionamos os linfócitos. Aqueles linfócitos que reconhecem coisas próprias são eliminados; 
- toda proteína é produzida do reticulo endoplasmático; o MHC de classe 1 verde com uma cadeia alfa , vai ser feita no re se unir a B2m, expressa dentro do re se juntam pra formar mhc-1 dentro do RE; 
- Proteína no citoplasma ( antígeno); 
- Quando uma proteína é malformada ou quando está velha, essa proteína vai ser direcionada para a quebra, clivada em vários pedaços ( peptídeos), acontece o que chamamos de reaproveitamento de proteínas ; recebem conjunto de ubiquitinas, um sinalizador de que a proteína precisa ser degradada. Aí a proteína que foi ubiquitinizada, vai ser direcionada dentro do citosol para uma estrutura catalítica de quebra, proteassoma. Esse proteassoma é uma estrutura de processamento de peptídeos, a proteína entra inteira e vai sendo quebrada, liberando fragmentos de proteínas, os peptídeos. O transporte de peptídeos pra dentro do RE requer energia, pra isso existe um transportador de peptídeos chamado de TAP (TRANSPORTADOR ATIVO DE PEPTÍDEOS) ,que pega o peptídeo de dentro do citosol e joga pra dentro do RE, sempre ao lado da TAP vou encontrar uma molécula de MHC-1 , a molécula de MHC-1 sempre fica ancorada a uma molécula de tapazina, molécula de ancoragem que permite que o MHC-1 fique ao lado da TAP, com isso, permito que o MHC-1 fique muito próximo a entrada dos peptídeos. 
-Enzima Aerap1 ela vai levar à proteção da fenda,  E aí o peptídeo vai ter acesso a fenda de ligação ao antígeno esse mhc depois se o peptídeo conseguir interagir, Quando a fenda dela se ligar ela vai passar através de vesículas sairá do sem retículo endoplasmático passando pelo Golgi e para na membrana aí ela vai ser fixada; agora não aconteça de uma infecção um linfócito t cd8 reconhecer a ativação do sistema imune,  imunidade adaptativa;
MHC classe 1 é uma proteína sintetizada no retículo endoplasmático conta com a ajuda de outras proteínas para sua síntese, quando o MHC de classe 1 é sintetizado se junta com a Beta 2 microglobulina formando a estrutura do MHC de classe 1 que vai ser ancorada através da página a um transportador ativo de peptídeos,do lado da Tap essa molécula de MHC de classe 1 está protegida sua fenda fica protegida porque senão qualquer peptódeo poderia interagir . enquanto isso no citosol uma proteína pode ser ubiquitizada Passando pelo proteasoma clivada em  em vários peptídeos através da Tap o peptídeo vai para dentro do retículo através de umas enzimas eu tenho a facilitação do reconhecimento Da interação entre MHC de classe 1 e o peptídeo uma vez que o peptídeo consiga se ligar na Fenda do MHC de classe 1 o MHC de classe 1 sai via vesícula vai até a membrana, e lá será exposto
PROCESSAMENTO MHC-2
Quem tem é MHC-2 de Classe 2 é célula apresentadora de antígeno, célula apresentadora de antígeno para ela conseguir o antígeno extracelular, tem um processo de endocitose, primeiro a célula apresentadora de antígeno tem que citar o micro-organismo ou a proteína que está externa a sua célula, E aí ela vai ter que processar esse antígeno dentro de vesículas porque quando falou se tamos formamos vacúolos, vesículas essas vesículas dentro delas temos que processar antígeno ou seja clivar, quebrar,  o que acontecia no proteassoma tem que acontecer dentro de uma vesícula E para isso temos a participação de organelas como lisossomos ajudando a degradar essas proteínas ou microrganismos em pedaços menores enquanto isso acontece dentro de vesículas no citosol dentro do retículo além de fazer MHC de classe 1 ela também produz MHC de Classe 2 o MHC de Classe 2 como vimos possui duas cadeias polipeptidicas geradas a partir de genes MHC e o diferencial é que quando o MHC está pronto ele fica sempre acoplado a uma cadeia polipeptídica invariante;  essa cadeia é uma cadeia polipeptídica que Âncora na membrana a molécula de MHC de Classe 2 e ao mesmo tempo protege a fenda para que os peptídeos dentro do  retículo Não entre na Fenda Porque eu quero que as moléculas de MHC de Classe 2 interajam com os peptídeos que vem de fora da célula; 
Então quando vem de fora está dentro de vesículas então molécula de MHC de Classe 2 precisa sair do retículo em uma vesícula, quando ela sai encontra ou melhor um de qual outra vesícula E aí teremos uma vesícula grande Contendo MHC de Classe 2 e Peptídeo vídeo E aí tem alguma interação do MHC com peptídeos E aí eles serão expostos na membrana; 
Aparece na figura acima o HLA-DM (Antígeno leucocitário humano) , moléculas de mhc dos humanos; 
Exame de compatibilidade, pede-se o HLA, essa molécula Depois que acabei variantes sai junto com o MHC de Classe 2 quando tiver a fusão e alterar o PH essa cadeia invariante vai ser privada e aí vai sobrar só um pedaço da cadeia invariante que ainda vai ficar tampando a fenda e esse pedacinho chama clip,  ele é um protetor da fenda de interação com o antígeno,  esse clip precisa sair para que os peptídeos corretos que vieram do endossomo possam interagir, o hla-dm  tem uma alta afinidade pelo clip,  fazendo com que o clip tenha preferência pelo hla-dm Então libera a Fenda do MHC de Classe 2 para que o MHC de Classe 2 se ligue a um peptídeo que veio externamente e esse peptídeo então possa ser mostrado Extra celular para quê Algum linfócito T CD4 positivo possa reconhecer.
Algo fagocitado forma o endossomo primário aí o lisossomo que é a nossa organela, se funde com Edu soma primário formando fagolisossoma ou endossoma secundária, as enzimas do lisossomo vão quebrar em vários pedacinhos O que foi indo citado ou fagocitado então as catepsinas conseguem clivar liberando os antígenos, Para que sejam reconhecidos .
Enquanto isso estava sendo produzido MHC de Classe 2 saiu com a cadeia invariante e o hla-dm quando essa vesícula se funde ao endossoma secundária ou fagolisossoma é necessário clivar a cadeia invariante, o PH é diferente então a cadeia invariante não se mantém ela é clivada, e sobra o clip e o clip tem uma maior afinidade pelo hla-dm, então o clipe sai do MHC de Classe 2 vai para hla-dm,  a fenda fica aberta e aí o peptídeo que conseguir interagir se liga e vai de vesículas para a membrana; Então no caso de processamento de antigos extracelulares Teremos MHC de Classe 2 e tudo vai acontecer dentro das vesículas Contato com o citosol mas em alguns casos, Pode ser que haja uma ruptura de uma dessas endossomas secundários ou que algo que veio de fora precisa ser colocado no MHC de classe 1 então quando algo vem de fora e precisa ativar o posto tcd8 mostrar por linfócito Eu preciso jogar no citoplasma Se algum desses peptídeos cai no citoplasma ele vai ser processado não mais para o MHC de classe 2  mas para o mhc-1, e isso chamamos de apresentação cruzada; 
Quando temos um processamento de algo que vem de fora mas na verdade vou colocá-lo no MHC de classe 1 ; 
os linfócitos t são eles que vão precisar das apresentações de antígenos, Eles precisam dessas apresentação em situações de :
-Quando os linfócitos T são produzidos O precursor sai da medula e chega para o Timo e vai se desenvolver lá no timo. Quando ele está pronto para sair do Timo ele cai na corrente sanguínea e fica fazendo Home de linfócito,  migração desses linfócitos pelas cadeias de linfonodos  isso acontece porque nos linfonodos temos umas vezes de endotélio alto e permite que essas células saiam do sangue do vaso sanguíneo e entre para o linfonodo isso acontece o tempo todo de maneira natural;
 Porque essa migração ?  Quando temos uma infecção cai na linfa e da linfa vai para o linfonodo, Então lá no linfonodo, Ele é um órgão linfóide secundário lá que deve acontecer à apresentação de antígenos ativação do linfócito t e B;
 Existem duas situações que os linfócitos T reconhecem antígenos,  a primeira vez que ele reconhece o antígeno chamamos de ativação do linfócito T, o linfócito então que nunca tinha reconhecido antígeno é chamado de linfócito T virgem,  Naiv,  desativação ainda não foram expressas logo esse depósito preciso de uma célula apresentadora de antígeno no caso eles gostam mais da célula dendrítica pois ela tem mais jeito para ativar o imposto te virgem,  preciso ativar o imposto tcd8 mas ele reconhece antígeno ligado molécula de MHC de classe 1,  só vai ser possível ativar linfócitos cd8 positivos se ela fosse infectada ou tumoral,  Mas se tiver doente a célula não consegue apresentar antígeno;
 Então  então para conseguir ativar o linfócito t cd8 Positivo, A célula dendrítica só conseguiria fazer essa ativação. Se ela tivesse infectada ou se ela fosse tumoral porque o antígeno seria intracelular, Mas se a célula estiver doente ela não consegue apresentar antígenos, Como a célula apresentadora de antígeno consegue ativar o linfócito t cd8 positivo com antígeno intracelular sem ter antígeno intracelular a jogada é fazer apresentação cruzada,  acesso ou seja fagocitar uma célula tumoral pega proteínas tumorais fagocitar células infectadas por vírus ou bactérias Aí ela fagocita e processa então antígeno Originalmente a intracelular mas quando a célula apresentadora pega ela pega isso extracelularmente então naturalmente ela colocaria no MHC de Classe 2 mas isso nunca vai ser possível ativar o Linfócito t cd8;
 Então a célula dendrítica pega, Fagocita e depois da fagocitose  ela joga dentro do citoplasma fazendo apresentação cruzada se ela joga dentro do citoplasma,  vai um  antígeno intracelular aí vai ser processado no MHC de classe 1 e aí é possível ativar o linfócito t cd8 virgem que depois de ativado essas células ativadas que tiveram o primeiro contato com o antígeno através de uma célula apresentadora elas tem que sair do linfonodo porque lá no linfonodo não vai acontecer a Resposta imune, a resposta imune e ela precisa dessas células no tecido Onde está acontecendo inflamação. Então essas células Elas têm que sair do linfonodo e ir para o tecido inflamatório,  cai na corrente sanguínea e vai fazer o rolamento e migram para o tecido chegando lá elas não chegam De qualquer forma elas precisam reconhecer um antígeno de novo só que esse reconhecimento, Se for o linfócito t cd8 ele pode reconhecer qualquer Célula que esteja expressando aquele mesmo antígeno que ele foi ativado oantígeno que a célula apresentadora mostrou para ele no linfonodo é o mesmo antígeno que temos que encontrar no tecido se encontrar alguma célula com MHC de classe 1 mostrando mesmo antígeno vai matar a célula;
Então os linfócitos para que eles  sejam ativados se virem linfócitos efetores que vão desenvolver a sua ação eles vão precisar reconhecer um antígeno no mínimo duas vezes a primeira vez para ser ativado e a segunda vez no tecido para poder agir. Forma de controle do sistema imune;
 A forma que as células apresentadoras de antígeno tem para ativar ou seja para ter aquele primeiro contato com o uniforme do tcd8 geralmente através da apresentação cruzada fagocita e joga no citoplasma;
A célula dendrítica fagocita célula com vírus joga no citoplasma que vai para o MHC de classe 1. Pega os antígenos virais e coloca no MHC de classe 1 quem reconhece linfócito T cd8 positivo e quando reconhece se multiplica.
A primeira vez que ele vai reconhecer o antígeno intracelular subentende-se que esse antígeno veio de apresentação cruzada;
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