Casos clínicos - CITOGENÉTICA 2016 2

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Estudos de casos em citogenética – Genética Humana e Médica 2016.2 
 
 ESTUDO DE CASO 1 
A Deficiência Intelectual (DI) tem sido alvo de muitos estudos na Genética Médica atual, onde 
recentes achados tem identificado mudanças no genoma que estão de alguma maneira envolvidas no 
surgimento da DI; como por exemplo, microdeleções ou microduplicações em genes contidos em 
muitos cromossomos. Recentemente, pesquisas detectaram envolvimento de duplicações na região 
Xq25 com a DI, contendo nessa região genes como STAG2, GRIA3, XIAP e SH2D1A, todos esses 
genes citados desempenhando de alguma forma algum papel importante na homeostase do sistema 
nervoso. De acordo com o que foi explanado acima e considerando o caso abaixo, responda: 
Criança, sexo masculino, 3 anos e 7 meses, mostrou no diagnóstico positivo para DI, atraso na 
linguagem e no desenvolvimento, com características dismórficas. Seus pais e seus duas irmãs mais 
velhas são normais. Analistas fizeram cariótipo tanto do pais quanto do probando, demonstrando 
cariótipo normal para ambos. Não obstante, os analistas investigaram o caso citogeneticamente 
utilizando a técnica de Fluorescência por hibridização in situ (FISH) (Figura 1). 
 
 
 
 
 
a) Qual a importância da realização do cariótipo nesse caso, mesmo diante da normalidade do 
mesmo, tanto por parte do casal quanto do probando? 
b) Qual foi a vantagem de utilizar a referida técnica citogenética como metodologia para 
resolução do caso? 
c) Diante do que foi explanado, como se explica o probando ser afetado, sendo que seus pais são 
normais, inclusive suas duas irmãs mais velhas? Explique associado as figuras demonstradas. 
d) Justifique a associação da manifestação do fenótipo na criança com a duplicação envolvida. 
 
 
 
Fluorescência por hibridização in situ em cromossomos metafásicos (cultura de linfócitos). A: 
Mãe do probando. B: Pai do probando. C: Probando. Nenhuma translocação ou duplicação foi 
encontrada na mãe ou no pai. Um sinal verde revela a região centromérica do cromossomo. Um sinal 
vermelho no cromossomo no núcleo interfásico revelou a duplicação no Xq25 no probando. 
Fonte: Yingjun et al. / European Journal of Medical Genetics 58 (2015). 
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 ESTUDO DE CASO 2 
“O sequenciamento do exoma permite a avaliação detalhada das regiões codificantes do nosso 
genoma, e é possível o estudo da grande maioria das doenças que apresentam origem genética. 
Essa metodologia é aplicada quando a história clínica, os achados do exame físico e a história da 
família sugerem uma possível origem genética. Em algumas situações, o paciente passar por uma 
extensa e exaustiva investigação laboratorial, que inclui outros testes genéticos prévios”. (Fonte: 
fleury.com.br) 
Deficiência Intelectual (DI) afeta geralmente 1 – 3% da população, causada por fatores 
genéticos, como também ambientais. Mutações em genes e rearranjos cromossômicos no genoma 
podem ser considerados os fatores mais importantes para esta desordem, sendo que maior parte 
dessas mutações estão mapeadas no cromossomo X. O gene ATRX, localizado no cromossomo X 
contém 36 éxons que codifica um membro da família SNF2 – Trifosfatase/helicases adenosina, 
que possui importante papel no remodelamento da cromatina e na expressão gênica. 
Dois irmãos, 38 (III-6) e 36 (III-7) anos respectivamente, demonstram moderada deficiência 
intelectual, anormalidades esqueléticas, quadros de convulsão e marcos sociais e cognitivos 
retardados. Paciente III-6 exibiu falhas dismórficas menores, face longa, raiz nasal proeminente 
e lábios largos. Paciente III-7 exibiu suave microcefalia, com face longa, raiz nasal proeminente. 
A história familiar mostra normalidade ou ausência de DI e defeitos no nascimento. Cariótipos 
normais em ambos os casos. Análise de array-CGH não revelou qualquer números de variações 
potencialmente associadas com DI. Subsequentemente, foi feito sequenciamento do exoma para 
identificação do ATRX 109 C/T em ambos os irmãos afetados (Figura 1). 
 
 
 
 
 
 
 
 Figura 1: Heredograma do caso. 
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Figura 2:Detecção da mutação 109 C/T nos dois irmãos afetados (III-6 e III-7) por sequenciamento 
do éxon 2 do gene ATRX. A mutação foi detectada no estado heterozigoto na mãe. 
 
Fonte: S. Moncini et al. / Meta Gene 1 (2013) 102–108. 
Observando o caso e tomando por base o que foi evidenciado acima, responda: 
a) De acordo com a história familiar e o heredograma exposto, qual o tipo de herança 
genética envolvida no caso? Explique. 
b) As técnicas citogenéticas utilizadas foram incapazes de detectar a mutação, mas a 
análise do sequenciamento do exoma foi capaz. Explique. 
c) Que outras técnicas podem ser usadas para detecção do polimorfismo em questão? 
d) Explique, tomando por base a figura 2, como tal mutação no gene proposto pode 
ocasionar a formação do fenótipo. 
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Com base no caso exposto e na análise das figuras acima, responda: 
a) Que processo ocorreu para que a criança apresentasse tal manifestação? Que prejuízos 
genéticos tal processo pode ocasionar? Explique. 
b) Diante do que foi explanado, como se explica o probando ter cariótipo com alteração 
cromossômica, sendo que seus pais apresentam cariótipo normal? 
 ESTUDO DE CASO 3 
 
ZNF407, tem sido um gene alvo em pesquisas que tem buscado compreender o papel da 
genética no autismo. O referido gene apresenta três isoformas (1,2 e 3), sendo a isorforma 3 
desprovida de um íntron (íntron 3). Localizado na região cromossômica 18q22.3, este gene 
codifica uma enzima que está envolvida na regulação da transcrição. Esta proteína é 
funcionalmente importante para a prevenção da patogênese do autismo/DI. 
Menino, 8 anos de idade, com decréscimo do desenvolvimento intelectual, atraso no 
desenvolvimento da linguagem, incapaz de falar claramente as palavras, habilidade de 
memorização significativamente reduzida e dificuldade de socialização, possui diagnóstico 
confirmado para DI e autismo. Cariótipo 46, XY. Pais com cariótipo normal. Nenhuma 
anormalidade aparente foi detectada em todas as amostras de DNA do paciente por aCGH (array 
CGH). Resultados revelaram que o paciente não possui número de cópias variáveis (CNVs) e 
nem perda ou ganho de grande segmento de DNA genômico. 
Fonte: C. Ren et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1832 (2013) 431–438