Antibióticos e outros quimioterápicos corrigido

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Antibióticos e outros quimioterápicos
Introdução
Desde a pré-história, os microrganismos provocam doenças no homem. Entretanto, as causas dessas doenças só começaram a ser descobertas no século XIX, a partir de 1878, graças, sobretudo, aos trabalhos de Pasteur e Koch, que demonstraram a origem infecciosa de várias enfermidades do homem e de animais. Desde muito tempo o homem utiliza substâncias para combater as infecções. Chineses, hindus, babilônios, sumérios e egípcios empregavam plantas medicinais e seus derivados, e, também, produtos de origem animal, como a gordura, toucinho, mel, ou de origem mineral, como o sal de cozinha e sais ou óxidos simples, contendo cobre, antimônio, chumbo e outros. As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de 3.000 anos, quando os médicos chineses usavam bolores para tratar tumores inflamatórios e feridas infectadas, e os sumérios recomendavam emplastros com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e ameixas. O valor terapêutico desta última mistura, certamente, era decorrente da ação antimicrobiana do álcool contido no vinho e na cerveja, e do ácido acético contido no zimbro. Já o valor dos bolores, possivelmente, devia- se à ação de antibióticos produzidos pelos fungos neles presentes e absolutamente desconhecidos naquela época. 
A partir do século XVI com o desenvolvimento da alquimia, as drogas medicinais passaram a ser obtidas por métodos laboratoriais. Data dessa época o uso do mercúrio para tratamento de sífilis, uso de sais de antimônio, potássio e arsênio, ácido clorídrico, amoníaco e fenóis para tratamento de outras infecções. Com o conhecimento de métodos laboratoriais foi possível desenvolver melhor o estudo das plantas com propriedades terapêuticas. Uma das primeiras substâncias antimicrobiana descobertas foi a quinina, obtida em 1820 de uma árvore do Peru chamada Cinchona, essa substância possuía ação contra malária. Diversos estudos continuaram e muitas drogas com atividade antimicrobiana foram descobertas, mas não tinham aplicabilidade, pois eram muito tóxicas para os seres superiores. Logo descobriram algumas substâncias que usadas em doses adequadas eram capazes de destruir os microrganismos sem prejudicar o hospedeiro.
O fato mais marcante na história dos antibióticos ocorreu em 1928, quando Alexander Fleming, após voltar de suas férias, encontrou suas amostras contaminadas por mofo. Quando ia descartar a amostra, um colega o visitou e perguntou sobre a pesquisa, Fleming usou as amostras que tinha para explicar o trabalho e percebeu que, o crescimento da bactéria Staphylococcus aureus foi inibido em uma área que circundava a colônia de um bolor que havia contaminado a placa de Petri. O bolor foi identificado como Penicillium notatum, e seu composto ativo, isolado logo em seguida, foi chamado de penicilina. Reações inibitórias semelhantes entre colônias em meio sólido são comumente observadas na microbiologia, e o mecanismo de inibição é chamado de antibiose. 
O termo antibiótico derivou da palavra antibiose e é uma substância produzida por um microrganismo que, em pequenas quantidades, pode inibir outros microrganismos. No entanto, com o decorrer do tempo descobriram que as plantas também podem produzir substâncias que inibem o crescimento de micro-organismos e que algumas substâncias antimicrobianas podem ser produzidas pelo próprio organismo animal, como a lisozima.
O conceito de quimioterápico abrange, essencialmente, as substâncias sintetizadas em laboratório ou de origem vegetal que apresentam toxicidade baixa para as células normais do hospedeiro e alta para o agente agressor.
Os antibióticos eram inicialmente obtidos somente a partir de determinados microrganismos e de certos vegetais superiores. No entanto com a descoberta da sua estrutura química, alguns passaram a ser sintetizados em laboratórios, enquanto de outros foram obtidos derivados semissintéticos que podem apresentar propriedades diferentes da substância original. Atualmente os semissintéticos mais desenvolvidos são derivados da penicilina, cefalosporina, tetraciclina e eritromicina. As penicilinas semissintéticas são obtidas pela adição de diferentes radicais ao núcleo básico da penicilina G e o mesmo ocorre com as cefalosporinas. Os derivados semissintéticos podem apresentar propriedades bastante diferentes da substância natural. Por exemplo, a oxacilina, derivada da penicilina, apresenta maior resistência à inativação pelo pH ácido e penicilinases que a penicilina G. 
As características de um antibiótico ou quimioterápico ideal são:
· Ter atividade antibacteriana sobre amplo espectro de microrganismos;
· Ser administrado por todas as vias;
· Ter fácil distribuição pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentração bactericida;
· Não sofrer destruição por enzimas teciduais e/ou bacteriana;
· Não provocar efeitos irritantes, tóxicos ou alérgicos no hospedeiro;
· Não induzir o desenvolvimento de microrganismos resistentes;
· Não provocar diminuição da resistência do organismo do hospedeiro;
· Não ter efeitos teratogênicos;
· Produzir concentrações elevadas e por tempo prolongado;
· Ser facilmente obtido em escala industrial, possibilitando sua fabricação em grande quantidade e a baixo custo.
Espectro de Atividade 
Antibióticos e quimioterápicos afetam diferentes alvos dentro de uma célula. Células procarióticas e eucarióticas apresentam diferenças muito marcantes, sendo assim, desenvolver drogas que afetam partes específicas de células procarióticas não é uma tarefa difícil, no entanto, desenvolver fármacos para microrganismos eucariotos como fungos e protozoários é mais complicado, pois suas células utilizam os mesmos mecanismos de síntese de proteínas e ácidos nucleicos que animais superiores, e drogas que afetam as células desses organismos podem afetar também as células do hospedeiro. Fármacos para esses microrganismos requerem alta especificidade para que não apresentem riscos para o hospedeiro. Por exemplo, o cetoconazol, fármaco eficiente contra fungos, atua inibindo a síntese de ergosterol que é constituinte essencial da membrana desses microrganismos, esse fármaco prejudica as funções da membrana fazendo com que elas fiquem deformadas, impossibilitando o desenvolvimento. Já infecções por vírus são bem mais difíceis de tratar, pois os vírus utilizam o maquinário celular do hospedeiro, portanto, ficam dentro das células, o que torna a criação de fármacos bem mais complicada.
Algumas drogas apresentam espectro de atividade restrito ou alcance de tipos microbianos diferentes, por exemplo, a penicilina G, afeta a maior parte das bactérias gram positivas, mas poucas gram negativas. Os fármacos que afetam amplamente vários tipos de bactérias são chamados de amplo espectro. 
Uma vez que a identidade do patógeno nem sempre é reconhecida imediatamente, uma droga de amplo espectro é muito mais vantajosa, pois age contra uma gama de microrganismos, assim o paciente não precisa ficar esperando identificar o patógeno antes de iniciar o tratamento. No entanto, antibióticos de amplo espectro apresentam efeitos negativos, eles prejudicam a microbiota normal do hospedeiro, pois atuam contra a maior parte das bactérias de acordo com as características celulares, logo afetam também as bactérias presentes na microbiota.
A microbiota normal do organismo serve como barreira para os patógenos, pois ela compete e limita o crescimento. Por exemplo, o fungo Candida albicans, é um fungo presente na flora vaginal juntamente com bactérias do tipo Bacillus. Essas bactérias mantêm o pH vaginal ideal e evita a proliferação do fungo, entretanto, quando se utilizam antibióticos de amplo espectro esses Bacillus são afetados, o pH vaginal fica desregulado e o fungo se prolifera. Nessa situação temos um caso de superinfecção.
Tipos de Antibióticos
Os antibióticos são separados de acordo com suas estruturas químicas e mecanismos de ação. Portanto, existem diversas variedades de antibióticos que são usados para diferentes tipos de infecção. Os principais são:
Penicilinas
Refere-sea um grupo que engloba mais de 50 antibióticos quimicamente relacionados. Todas apresentam uma estrutura comum, o anel β-lactâmico chamado de núcleo, as moléculas de penicilina se diferenciam pelas cadeias laterais conectadas ao núcleo. Podem ser produzidas de forma natural ou semissintética; seu mecanismo de ação consiste em impedir a ligação cruzada entre peptideoglicanos, o que interfere nos estágios finais da formação da parede celular. As penicilinas naturais são extraídas de culturas do bolor Penicillium, apresentam algumas desvantagens, as principais são estreito espectro de atividade e susceptibilidade a penicilinases que são enzimas que clivam o anel β-lactâmico.
As penicilinas semissintéticas foram desenvolvidas com o intuito de superar as desvantagens das penicilinas naturais. Podem ser sintetizadas de duas formas: a) interrupção da síntese para obter apenas o núcleo comum a ser utilizado; b) remoção das cadeias laterais naturais completas e adição outras cadeias que as tornem mais resistentes às penicilinases ou aumentem seu espectro de ação.
Carbapenemos
São uma classe de antibióticos que possuem aneis β-lactâmicos onde um átomo de carbono é substituído por um de enxofre e uma dupla ligação é adicionada ao núcleo da penicilina. Possuem função de inibir a síntese de parede celular e possuem amplo espectro de ação. O fármaco conhecido é Primaxina (imipenem + cilastatina sódica), a combinação com cilastatina previne a degradação nos rins.
Monobactamos
Antibióticos sintéticos que possuem apenas um anel β-lactâmico. O espectro de atividade é surpreendente para um composto relacionado a penicilina, possui toxicidade baixa, afeta apenas certos tipos de bactérias gram-negativas.
Cefalosporinas
Núcleo das cefalosporinas é semelhante ao das penicilinas, mas seu anel β-lactâmico é um pouco diferente. No entanto, as bactérias já desenvolveram anel β-lactamases capazes de inativar o anel. As cefalosporinas possuem várias gerações de medicamentos. Os da primeira geração têm espectro de ação relativamente restrito, em especial contra bactérias gram-positivas; os de segunda geração possuem um espectro um pouco mais estendido; as drogas de terceira geração são mais ativas contra bactérias gram-negativas; as drogas de quarta geração possuem espectro de ação mais amplo, no entanto deve ser injetado.
Polipeptídicos
 
Antibióticos polipeptídicos são uma classe quimicamente diversa de antibióticos anti-infecciosos contendo cadeias polipeptídicas não proteicas. Exemplos dessa classe incluem actinomicina, bacitracina, vancomicina e polimixina B.
Quinolonas
As quinolonas são compostos antibacterianos sintéticos que perturbam o metabolismo microbiano interferindo no DNA- girase bacteriano, impedindo o superenovelamento do DNA, uma etapa necessária ao empacotamento do DNA na célula bacteriana. São efetivas no tratamento de infecções por bactérias gram-positivas e gram-negativas. Ciprofloxacino é um exemplo de fármaco desse grupo, muito utilizado em infecções do trato urinário, é também muito utilizado na indústria frigorifica e avícola para prevenção e tratamento de doenças respiratórias nestes animais.
Macrolídeos
Essa classe contém anéis de lactona ligados a açucares. Variações tanto no anel quanto nos açucares, resultam em uma grande variedade de antibióticos macrolídeos. Os mais comuns são a eritromicina, claritromicina, azitromicina, rifamicina, rifampicina e telitromicina. A maioria são inibidores de síntese proteica.
Tetraciclinas
São produzidas por várias espécies de Streptomyces, são antibióticos de amplo espectro que inibem praticamente todas as bactérias gram-positivas e negativas. A estrutura básica das tetraciclinas consiste em um sistema de anel naftaleno, substituições no sistema do anel ocorrem naturalmente, originando novos análogos de tetraciclina. Junto com os antibióticos β-lactâmicos, são os dois grupos mais importantes de antibióticos na medicina. As tetraciclinas são utilizadas também como suplemento nutricional para aves domésticas e suínos em alguns países.
Ação das drogas antimicrobianas
As drogas antimicrobianas podem ter efeito bactericida, em que elas matam os microrganismos, ou bacteriostáticas, onde o crescimento é interrompido.
As drogas atuam através de diferentes mecanismos: 
· Inibidores de síntese da parede;
· Inibidores de síntese de proteínas;
· Inibidores da replicação de DNA/RNA/tradução;
· Danos à membrana plasmática;
· Inibição da síntese de metabólitos secundários essenciais.
Inibição da síntese de parede celular
A penicilina, primeiro antibiótico a ser descoberto e utilizado é um inibidor de síntese da parede. Ela e outros antibióticos com o mesmo mecanismo de ação previnem a síntese de peptideoglicano intactos, assim a parede fica enfraquecida e a célula sofre lise. No entanto, é importante ressaltar que esses antibióticos atuam apenas nas células em crescimento. A toxicidade desses antibióticos para os humanos é baixa, pois atuam apenas na parede celular e células eucarióticas não possuem parede.
Inibição da Síntese Proteica
A síntese de proteínas é comum a todas as células, tanto eucarióticas quanto procarióticas. A principal diferença entre essas células é a estrutura dos seus ribossomos, em procariotos o ribossomo possui estrutura 70s e em eucariotos é 80s. Foi essa diferença que permitiu a toxicidade seletiva dos fármacos que inibem síntese proteica. No entanto as mitocôndrias das células eucarióticas possuem ribossomos 70s semelhantes aos ribossomos bacterianos, sendo assim, esses antibióticos podem causar efeitos colaterais no hospedeiro. Exemplos: Cloranfenicol (diversas infecções), eritromicina (infecções por Legionella, pneumonias por micoplasmas e diversas outras infecções) e tetraciclinas (muitas infecções urinárias, pneumonia por micoplasmas, infecções por clamídias e riquétsias, alternativa para gonorreia e sífilis).
Danos a membrana plasmática
Certos antibióticos induzem modificações na membrana plasmática que afetam sua permeabilidade, e essas modificações resultam na perda de metabolitos importantes para célula. Drogas antifúngicas como o cetoconazol, utilizam desse mecanismo. Elas se combinam com esteróis específicos na membrana e provocam danos. O esterol que esses fármacos inibem é o ergosterol, presente na membrana dos fungos. As membranas plasmáticas bacterianas geralmente não possuem esse esterol, portanto, esses antibióticos não têm ação contra bactérias.
Inibição da síntese de ácidos nucleicos
 Esses fármacos interferem nos processos de replicação e transcrição do DNA dos microrganismos. Apresentam uso muito limitado, pois podem interferir no metabolismo de DNA e RNA de mamíferos. Exemplos: Rifamicinas (tuberculose e lepra).
Inibição da síntese de metabólitos essenciais
 	
A atividade enzimática especifica de um microrganismo pode ser inibida de forma competitiva por uma substância que se assemelha muito ao substrato normal da enzima. Um exemplo é a relação entre o antimetabólito sulfanilamida e o ácido paraminobenzoico (PABA), o PABA é um substrato que leva a produção de ácido fólico, uma vitamina que funciona como coenzima para síntese de bases purínicas e pirimidínicas. A sulfanilamida é similar ao PABA, então ela serve de substrato e o microrganismo não consegue sintetizar a vitamina. Exemplo: Combinação de trimetoprim e sulfametoxazol (infeções bacterianas, fúngicas e por protozoários). 
Produção de antibióticos
A produção de antibióticos está diretamente ligada ao ciclo de vida, condições do meio e fatores de regulação que controlam o metabolismo secundário (responsável pela produção de antibióticos) e diferenciação celular.
Os antibióticos, em sua maioria, são produzidos por bactérias, actinomicetos e fungos através do processo de fermentação. Além disso, alguns antibióticos são semissintéticos e outros são totalmente sintéticos.
A fermentação é o bioprocesso responsável pela produção de grande número dos antibióticos comercializados. Os bioprocessos, em geral, seguem uma sequência de mecanismos semelhantes,onde as modificações devem ocorrer de acordo com a necessidade de cada processo e de acordo com o microrganismo que é utilizado para realização dele.
De forma geral, segue as seguintes etapas:
1- Preparação do inóculo
2- Preparação e esterilização do meio de cultura
3- Inoculação do meio de cultura no fermentador
4- Aeração forçada com ar estéril durante a incubação
5- Remoção do micélio após a fermentação
6- Extração e purificação
	Depois que termina a fermentação, é necessária a separação do antibiótico excretado no meio de cultivo e a retirada de uma porcentagem do antibiótico que permanece unida ao micélio. É então realizada uma etapa de filtração para retirada do micélio, em seguida o caldo fermentado passa por duas extrações líquido-líquido contínuas em contracorrente com acetato de amila, butila ou metilisobutilcetona, em condições adequadas de pH e temperatura, assim o produto é recuperado. Após estas etapas, o produto líquido segue para fases de recuperação com uma etapa de adsorção e subsequente filtração. Após esta nova filtração é necessário precipitar o antibiótico existente no líquido, e isto se faz reagindo o composto com uma substância específica, permitindo que ocorra a precipitação. Depois de precipitada, deve haver nova filtração para separar o antibiótico do líquido, a purificação do antibiótico se finda com a cristalização, usando isopropanol, e centrifugação e secagem, obtendo assim o produto.
Testes de susceptibilidade microbiana
 Cada espécie ou cepa de bactéria apresenta diferentes graus de susceptibilidade a diferentes agentes quimioterápicos. Além do que a susceptibilidade de um microrganismo pode se alterar com o tempo, mesmo durante o tratamento com uma droga específica. Diversos testes podem ser utilizados para indicar qual é o melhor agente para combater um patógeno específico.
Método de difusão 
O teste de disco-difusão é um dos testes mais utilizados, embora não seja um dos melhores. O teste consiste em colocar discos de papel filtro impregnados com agentes quimioterápicos na superfície do meio de cultura inoculado. Durante a incubação, os agentes quimioterápicos se difundem dos discos para o ágar da placa de cultura. Se o agente quimioterápico for efetivo contra o organismo testado, uma zona de inibição se formará ao redor do disco após o período de incubação.
O diâmetro da zona de inibição é medido e comparado com valores de uma tabela padronizada para droga e concentração, e o então o microrganismo pode ser classificado como sensível, intermediário ou resistente.
Existe um método de difusão mais avançado onde o técnico consegue determinar a concentração inibitória mínima (CIM), ou seja, concentração mínima do antibiótico que consegue prevenir o crescimento bacteriano. Esse teste é chamado Teste E.
Teste de diluição em meio líquido
Uma desvantagem dos testes de difusão é que eles não determinam se a droga é bactericida ou bacteriostática. O teste de diluição em meio líquido serve para medir a CIM e a concentração bactericida mínima (CBM) de uma droga. Para determinar a CIM, uma preparação de concentrações decrescentes da droga em meio líquido é preparada seguida da inoculação com a bactéria a ser testada. As amostras que não apresentam crescimento podem ser cultivadas em outro caldo livre da droga. Se o crescimento ocorrer quer dizer que a droga testada não era bactericida e a CBM então não poderá ser medida. 
Outros testes podem ser uteis para o técnico determinar se a bactéria possui β-lactamases. O método popular e rápido usa uma cefalosporina que muda de cor quando seu anel β-lactâmico é quebrado.
Drogas Antivirais
Muitas das drogas antivirais recentemente desenvolvidas são direcionadas contra o HIV. Devido ao fato dos vírus se replicarem dentro das células do hospedeiro, é relativamente difícil atingi-los sem danificar a maquinaria celular. Atualmente, existem moléculas que são análogas ao DNA ou RNA viral e são utilizadas para tratamento de doenças virais.
Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos
Essas drogas se assemelham aos ligantes naturais que constroem a cadeia de: análogos purínicos de adenosina (A) e guanidina (G) e os análogos pirimidínicos de timina (T) e citosina (C). Essas drogas atuam, por exemplo, acelerando a taxa de mutação do vírus até que o acúmulo de erros atinja um ponto crítico, matando o vírus. Exemplos: Aciclovir (herpes genital), lamivudina (hepatite B), cidofovir (citomegalovírus).
Outros inibidores de enzimas
Inibidores da enzima neuraminidase são utilizados para tratamento da gripe causada pelo vírus influenza. Exemplo: Tamiflu- oseltamivir
Interferons
Células infectadas por vírus produzem interferons que inibe a expansão da infecção no organismo. O interferon α é uma droga para tratamento de hepatites virais. A produção de interferon é estimulada por um antiviral chamado Imiquimod e é frequentemente prescrito para tratamento de verrugas genitais.
Antirretrovirais
Antirretrovirais é o nome dado aos fármacos utilizados contra o HIV. Drogas que inibem a transcriptase reversa (grande maioria análogos de nucleotídeos e nucleosídeos) são amplamente utilizadas no tratamento do HIV. Para minimizar o surgimento de amostras virais resistentes usa-se uma combinação de medicamentos (coquetel) no tratamento. Atualmente a droga mais utilizada é o 3 em 1 composto por: tenofovir (análogo de nucleotídeo), lamivudina (inibidor de síntese de ácidos nucleicos) e efavirenz (inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo). Além disso, inibidores de proteases tem se mostrado eficazes quando combinados com inibidores de transcriptase reversa. Os inibidores de proteases são: atazanavir, indinovir e saquinavir. Um outro medicamente que também pode ser utilizado é um inibidor de fusão do vírus com a célula, entretanto é um medicamento de alto custo que deve ser injetado duas vezes ao dia, devido a isso seu uso não é o mais frequente.
Drogas anti-helminticas e antiprotozoóticas
Atualmente existem muitas drogas anti-helminticas e antiprotozoóticas, muitas delas ainda são consideradas experimentais, mas já existem muitas que são eficazes no mercado.
Anti-helminticas
O mebendazol e albendazol são fármacos de amplo espectro que apresentam poucos efeitos colaterais muito indicados para doenças causadas por helmintos. Seu mecanismo de ação consiste em impedir a formação de microtubulos no citoplasma, o que interfere na capacidade do parasito de absorver nutrientes. Essas drogas são usadas também na pecuária.
Antiprotozoóticas
A quinina ainda é utilizada para controlar a malária, mas alguns derivados sintéticos têm substituído seu uso, como a cloroquinina. Em locais onde já existe resistência contra esse derivado sintético usa-se uma nova draga chamada Nefloquinina, no entanto ela possui alguns efeitos colaterais psiquiátricos severos.
O metronidazol é a droga antiprotozoótica mais utilizada. Ela age não apenas contra protozoários, mas também contra bactérias anaeróbias obrigatórias. Ela age pela interferência no metabolismo anaeróbico, características de alguns protozoários que é compartilhada com algumas bactérias.
Antifungicos
Assim como os vírus, os fungos representam problemas especiais para o desenvolvimento de quimioterápicos. Uma vez que os agentes antifúngicos afetam as vias metabólicas dos fungos e também podem afetar as vias metabólicas das células hospedeiras, tornando-os tóxicos. Entretanto, alguns têm toxicidade seletiva para fungos, uma vez que são dirigidos contra estruturas ou processos metabólicos específicos dos fungos. Os inibidores de ergosterol abrangem dois tipos de compostos antifúngicos que atuam por meio da interação com o ergosterol ou inibição de sua síntese 
Nas membranas citoplasmáticas dos fungos, o ergosterol substitui o colesterol encontrado nas membranas citoplasmáticas de animais. Os inibidores de ergosterol ligam-se especificamente ao ergosterol, alterando as atividades da membrana, promovendo sua permeabilização e a morte celular
Um segundo grupo de fármacos antifúngicos funcionais que afetam o ergosterol. atuaminibindo seletivamente a biossíntese do ergosterol e, por isso, têm atividade antifúngica de amplo espectro. O tratamento com azóis resulta em membranas citoplasmáticas fúngicas anormais, que provocam danos e alterações críticas nas funções de transporte através da membrana. As alilaminas também inibem a biossíntese do ergosterol, no entanto elas são restritas ao uso tópico, pois não são prontamente captadas por células e tecidos animais.
Mecanismos de resistência aos agente antimicrobianos
A resistência aos fármacos consiste na capacidade adquirida por um organismo de resistir aos efeitos de um fármaco ao qual ele normalmente é suscetível. O desenvlvimento de resistência ao quimioterápico é uma preocpação crescente, pois as mutações que conferem resistência, uma vez que são adquirirdas, podem ser transmitidas para os descendentes por mecanismos normais de reprodução.
Existem apenas alguns mecanismos pelos quais as bacterias se tornam resistentes:
· Destruição ou inativação enzimática da droga;
· Prevenção da entrada no sítio alvo do micróbio;
· Alterações no sítio da droga;
· Ejeção do antibiótico.
Destruição ou inativação da droga
Afeta principalmente antibióticos naturais. Antibióticos do tipo penicilina/ cefalosporinas possuem o anel β-lactâmico que é alvo de enzimas β-lactamases que hidrolisam essa estrutura. Cerca de 200 variações dessa enzima são conhecidas, sendo que cada uma é eficiente contra pequenos variantes estruturais do anel β-lactâmico.
Prevenção da entrada no sítio alvo
Gram-negativas tendem a ser mais resistentes devido à natureza das suas paredes que restringem a absorção de moléculas e seu movimento por porinas. Alguns mutantes modificaram a abertura das porinas de forma que os antibióticos não entram no espaço periplasmático. Além disso as β-lactamases podem estar presentes no espaço periplasmático.
Alteração no sítio alvo da droga
Alguns antibióticos possuem modo de ação inibindo a síntese proteica em um sítio específico. Pequenas modificações nesse sítio podem neutralizar os efeitos dos antibióticos sem que ocorram alterações nas funções celulares.
Ejeção do antibiótico
Algumas proteínas presentes na membrana plasmática de bactérias gram-negativas agem como bomba expelindo os antibióticos, impedindo assim, que eles alcancem uma concentração efetiva.
O que provoca a resistência?
O principal motivo foi e é o uso inadequado dos antibióticos. Em regiões menos desenvolvidas o uso de antibióticos de forma indiscriminada é frequente. Em muitos locais é possível comprar antibióticos sem prescrição o que leva ao uso inapropriado. Se a pessoa apresenta sintomas de uma gripe comum, logo ela recorre a um antibiótico, o que não é indicado, afinal gripe é uma doença viral. Quando a pessoa não se automedica com antibiótico, muitas vezes o médico prescreve de forma inadequada.
Além disso, outro problema é o uso inadequado mesmo quando prescrito de forma correta. As doses em geral são mais curtas do que o necessário para acabar com a infecção, isso estimula sobrevivência de cepas resistentes. O paciente muitas vezes para de tomar o medicamento antes do indicado porque já não apresenta mais os sintomas, isso também contribui para o crescimento de cepas resistentes. Os países e regiões mais desenvolvidas também apresentam sua parcela de culpa, uma vez que existem muitas prescrições de antibióticos inadequadas e/ou desnecessárias.
Tudo isso gera um alto custo, pois desenvolver novas drogas para substituir as que perderam eficácia é extremamente caro, em países mais pobres o acesso a essas drogas pode ser até mesmo impraticável devido ao custo elevado.
Como prevenir o desenvolvimento de resistência?
· Fazendo uso correto e seguro dos fármacos;
· Usar antibióticos específicos;
· Não utilizar sobras de antibióticos para tratar outras doenças nem compartilhar a medicação;
· Completar toda prescrição médica, mesmo que se sinta melhor;
· Prescrições adequadas e necessárias;
· Regular e promover o uso adequado de medicamentos.
· Evitar prescrições de medicamentos de amplo espectro.
Bibliografia:
MADIGAN, Michael T. et al. Microbiologia de Brock. 14. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2016.
TORTORA, Gerard J.; FUNKE, Berdell R.; CASE, Christine L. Microbiologia. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2012.
TAVARES, Walter. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico/Walter Tavares. –
3. ed. rev. e atual. -- São Paulo: Editora Atheneu, 2014.
VARDANYAN, Ruben; HRUBY, Victor. Synthesis of best-seller drugs. Chapter 30. Academic press, 2016.