Medicamentos para Úlceras e Refluxo

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Medicamentos protetores gástricos e anti-úlceras, mecanismo de ação e aplicações farmacoterápicas
Prof. Leandro de Sá Bortolozzo
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR ÚLCERAS PÉPTICAS E REFLUXO GASTRESOFÁGICO
As duas principais causas de úlcera péptica são infecção com o gram-negativo Helicobacter pylori e o uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). O aumento da secreção de ácido clorídrico (HCl) e a defesa inadequada da mucosa contra o HCl também têm seu papel nesse processo. O tratamento inclui 1) erradicação da H. pylori; 2) diminuição da secreção de HCl com uso de inibidores de bomba de prótons (IBPs) ou antagonistas de receptor H2; e/ou 3) administração de fármacos que protejam a mucosa gástrica da lesão, como misoprostol e sucralfato.
Principais Medicamentos 
Antimicrobianos
Pacientes com úlcera péptica (úlceras gástricas ou duodenais) infectados com H. pylori precisam de tratamento antimicrobiano. A infecção por H. pylori é diagnosticada via biópsia endoscópica da mucosa gástrica ou vários métodos não invasivos, incluindo sorologia e teste da ureia na respiração
Atualmente, o tratamento de escolha consiste em um IBP combinado com amoxicilina (metronidazol pode ser usado em pacientes alérgicos à penicilina) mais claritromicina. O tratamento quádruplo com subsalicilato de bismuto, metronidazol e tetraciclina combinada a um IBP é outra opção. O tratamento quádruplo deve ser considerado em regiões em que é elevada a resistência à claritromicina. Assim, em geral, obtém-se 90% ou mais de taxa de erradicação. O tratamento com um único antibacteriano é muito menos eficaz, resultando em resistência microbiana, e não é recomendado em absoluto. A substituição de antimicrobianos também não é recomendada (ou seja, não é recomendado trocar amoxicilina por ampicilina ou doxiciclina por tetraciclina)
Antagonistas de receptor H2 e regulação da secreção gástrica
A secreção gástrica é estimulada por acetilcolina (ACh), histamina e gastrina . As ligações de ACh, histamina ou gastrina com seus receptores resulta na ativação de proteinocinases, que, por sua vez, estimulam a bomba de prótons H+/K+-adenosina trifosfatase (ATPase) a secretar íons hidrogênio em troca de K+ para o lúmen do estômago. Bloqueando competitivamente a ligação da histamina aos receptores H2, esses fármacos reduzem a secreção do ácido gástrico. Os quatro fármacos usados nos EUA – cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina – inibem de modo potente (mais de 90%) a secreção gástrica ácida noturna, a estimulada por alimento e a basal
Ações
Os antagonistas de receptor H2 da histamina atuam seletivamente nos receptores H2 do estômago, mas não têm efeito nos receptores H1. Eles são antagonistas competitivos da histamina e totalmente reversíveis.
Usos terapêuticos
Úlceras pépticas: Os quatro fármacos são igualmente eficazes para a cicatrização das úlceras gástricas e duodenais. Contudo, a recorrência é comum se houver presença de H. pylori, e o paciente for tratado somente com esses fármacos. Os pacientes com úlceras induzidas por AINEs devem ser tratados com IBPs, pois esses fármacos curam e previnem úlceras futuras de modo mais efetivo do que os antagonistas H2.
Úlceras de estresse agudo: Os anti-histamínicos H2 são usados normalmente por infusão intravenosa (IV) para prevenir e lidar com úlceras de estresse agudo associadas com pacientes de alto risco nas unidades de tratamento intensivo. Entretanto, como pode ocorrer tolerância com esses fármacos, o uso dos IBPs também vem avançando nessa indicação
DRGE: Doses baixas de antagonistas H2, atualmente disponíveis em medicamentos de venda livre, parecem eficazes na prevenção e no tratamento da queimação (DRGE) somente em cerca de 50% dos pacientes. Os antagonistas H2 atuam somente no controle da secreção ácida. Por isso, eles não aliviam os sintomas por, pelo menos, 45 minutos. Os antiácidos neutralizam de forma mais rápida e eficaz o ácido gástrico, mas sua ação é temporária. Por essa razão, os IBPs são preferidos atualmente no tratamento da DRGE, especialmente em pacientes com azia grave.
Usos terapêuticos
Farmacocinética:
Após administração oral, os antagonistas H2 se distribuem amplamente pelo organismo (incluindo o leite materno e por meio da placenta) e são excretados principalmente na urina. Cimetidina, ranitidina e famotidina também estão disponíveis em formulações IV. A meia-vida de todos esses fármacos pode aumentar em pacientes com disfunção renal, e é preciso ajustar a dosagem.
Efeitos adversos:
Em geral, os antagonistas H2 são bem tolerados. A cimetidina tem efeitos endócrinos porque atua como um antiandrogênico não esteroidal. Os efeitos incluem ginecomastia e galactorreia (liberação ou ejeção contínua de leite). Os demais não produzem os efeitos antiandrogênicos nem estimulantes de prolactina da cimetidina. Outros efeitos no sistema nervoso central (SNC), como confusão e alterações mentais, ocorrem primariamente em pacientes idosos ou após administração IV. A cimetidina inibe várias isoenzimas CYP450 e pode interferir na biotransformação de vários outros fármacos, como varfarina, fenitoína e clopidogrel. Todos os antagonistas H2 podem reduzir a eficácia de fármacos que exigem um ambiente ácido para absorção, como o cetoconazol
IBPs: inibidores da bomba de prótons
H+/K+-adenosina trifosfatase
Os IBPs se ligam à enzima H+/K+-ATPase (bomba de prótons) e suprimem a secreção de íons hidrogênio para o lúmen gástrico. A bomba de prótons ligada à membrana é a etapa final da secreção de ácido gástrico. Os IBPs disponíveis incluem dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol e rabeprazol. Omeprazol, esomeprazol e lansoprazol estão disponíveis em formulações de venda livre para tratamento de curto prazo da DRGE.
Ações:
Esses fármacos são pró-fármacos com um revestimento entérico ácido-resistente para protegê-los da degradação prematura pelo ácido gástrico. O revestimento é removido no meio alcalino do duodeno, e o pró-fármaco, uma base fraca, é absorvido e transportado à célula parietal. Ali, ele é convertido no fármaco ativo e forma uma ligação estável covalente com a enzima H+/K+-ATPase. São necessárias cerca de 18 horas para ressintetizar a enzima, e a secreção ácida é interrompida durante esse período. Em dosagem padrão, os IBPs inibem a secreção gástrica basal e a estimulada em mais de 90%. Existem produtos disponíveis de uso oral, de venda livre e sujeitos à prescrição, contendo omeprazol associado com bicarbonato de sódio para absorção mais rápida.
Usos terapêuticos
Os IBPs são superiores aos antagonistas H2 no bloqueio da produção de ácido e na cicatrização das úlceras. Assim, eles são os fármacos preferidos no tratamento e na profilaxia de úlceras de estresse e para o tratamento de DRGE, esofagite erosiva, úlcera duodenal ativa e condições hipersecretoras patológicas
 Os IBPs também diminuem o risco de sangramento das úlceras causadas por ácido acetilsalicílico e outros AINEs e podem ser usados para prevenção ou tratamento das úlceras induzidas por AINEs. Finalmente, eles também são usados como antibacterianos, para erradicar H. pylori.
Farmacocinética:
Todos esses fármacos são eficazes por via oral. Para obter o efeito máximo, os IBPs devem ser ingeridos de 30 a 60 minutos antes do desjejum ou da principal (maior) refeição do dia. (Nota: o dexlansoprazol tem uma formulação de liberação postergada dupla e pode ser ingerido sem relação com refeições.) Esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol também estão disponíveis em formulações de uso IV. Embora a meia-vida desses fármacos no plasma seja de poucas horas, eles têm duração de longa ação devido à fixação covalente à enzima H+/K+-ATPase. Os metabólitos excretados na urina e nas fezes.
Efeitos adversos:
Antiácidos
Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido gástrico formando e um sal, para diminuir a acidez gástrica. Como a pepsina (uma enzima proteolítica) é inativa em pH acima de 4, os antiácidos reduzem atividade da pepsina.
Antiácidos comumente usados são combinaçõesde sais de alumínio e magnésio, como hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio [Mg(OH)2]. O carbonato de cálcio (CaCO3) reage com o HCl formando dióxido de carbono (CO2) e cloreto de cálcio (CaCl2) e é também uma preparação comumente usada.
Usos terapêuticos:
Os antiácidos são usados para o alívio sintomático da úlcera péptica e da DRGE. Eles também podem promover a cicatrização de úlceras duodenais. Para eficácia máxima, devem ser administrados após a refeição. (Nota: preparações de carbonato de cálcio também são usadas como suplementação de cálcio para o tratamento da osteoporose.)
Efeitos adversos:
O hidróxido de alumínio tende a causar constipação, ao passo que o hidróxido de magnésio tende a produzir diarreia. Medicamentos que se associam a esses fármacos ajudam na normalização da função intestinal. A absorção dos cátions dos antiácidos (Mg2+, Al3+, Ca2+), em geral, não é problema em pacientes com função renal normal; entretanto, podem ocorrer acúmulo e efeitos adversos em pacientes com comprometimento renal.
Antidiarreicos 
O aumento da motilidade do TGI e a diminuição de absorção de líquidos são os principais fatores na diarreia. Os antidiarreicos incluem fármacos antimotilidade, adsorventes e fármacos que modificam o transporte de água e eletrólitos
Fármacos 
LAXANTES
Os laxantes são comumente usados contra a constipação, para acelerar o movimento do alimento por meio do TGI. Esses fármacos podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação
Irritantes e estimulantes
Senna: Este é um laxante estimulante amplamente usado. Seu componente ativo é um grupo de senosídeos, um complexo natural de glicosídeos antraquinônicos. Usado por via oral, causa evacuação de 8 a 10 horas. Ele também causa secreção de água e eletrólitos para o interior do intestino. Em produtos associados contendo o amolecedor de fezes docusato, esse fármaco é útil no tratamento das constipações causadas por opioides.
Bisascodil: Disponibilizado como supositório e comprimidos revestidos entéricos, o bisacodil é um potente estimulante do colo do intestino. Ele atua diretamente nas fibras nervosas na mucosa do colo do intestino.
Irritantes e estimulantes
Óleo de rícino: Este produto é hidrolisado no intestino delgado em ácido ricinoleico, que tende a irritar muito o estômago e, logo, aumenta o peristaltismo. Ele deve ser evitado em gestantes, pois pode estimular contrações do útero.
Irritantes e estimulantes
Laxantes aumentadores de volume
Os laxantes aumentadores de volume incluem coloides hidrofílicos (de partes não digeríveis de frutas e vegetais). Eles formam géis no intestino grosso, causando a retenção de água e a distensão intestinal, aumentando, assim, a atividade peristáltica. Ações similares são produzidas por metilcelulose, sementes de linho (Psyllium) e fibras. Eles devem ser usados com cautela em pacientes que se encontram imobilizados, devido ao potencial de causar obstrução intestinal
Laxantes salinos e osmóticos
Os catárticos salinos, como citrato de magnésio, hidróxido de magnésio e fosfato de sódio, são sais não absorvíveis (ânions e cátions) que retêm água no intestino por osmose. Isso distende o intestino, aumentando a atividade intestinal e produzindo defecação em poucas horas.
Amolecedores de fezes (laxantes emolientes ou surfactantes)
Os fármacos ativos em superfície que se tornam emulsificados com as fezes produzem fezes amolecidas e facilitam sua progressão. Estão incluídos aí o docusato de sódio e o docusato de cálcio. Eles podem demorar dias para fazerem efeito e geralmente são usados na profilaxia, em vez de no tratamento agudo. Os amolecedores de fezes não devem ser ingeridos simultaneamente com óleo mineral, devido ao risco de absorção do óleo mineral.
Obs: Os docusatos são os mais indicados para gravidas 
Laxantes lubrificantes
O óleo mineral e os supositórios de glicerina são considerados lubrificantes e agem facilitando a passagem de fezes endurecidas. O óleo mineral deve ser ingerido por via oral em posição ereta (de pé) para evitar a aspiração e uma potencial pneumonia lipídica ou lipoide.
Ativadores de canais de cloro
A lubiprostona, atualmente o único fármaco desta classe, atua ativando os canais de cloreto para aumentar a secreção de líquidos no lúmen intestinal. Isso facilita a progressão das fezes e causa pouca alteração no equilíbrio eletrolítico. A lubiprostona é usada no tratamento da constipação crônica, particularmente porque não foram demonstradas intolerância ou dependência associadas a esse fármaco. Interações entre fármacos também parecem mínimas, pois a biotransformação ocorre rapidamente no estômago e no jejuno.
Questões 
Uma mulher de 45 anos queixa-se de azia persistente e gosto desagradável e ácido na boca. O clínico suspeita de refluxo gastresofágico e recomenda elevar a cabeceira da cama em 15-20 cm, não comer por várias horas antes de ir deitar e ingerir sempre pequenas porções. Duas semanas depois, ela retorna dizendo que os sintomas diminuíram um pouco, mas continuam incomodando. Qual dos seguintes fármacos o clínico provavelmente prescreverá?
A. Um antiácido como o hidróxido de alumínio.
B. Diciclomina.
C. Um fármaco ansiolítico como o alprazolam.
D. Esomeprazol.
d
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Um casal celebrando o 40° aniversário de casamento viajará ao Peru para visitar Machu Picchu. Devido às experiências em viagens no passado, eles pedem ao médico para prescrever um fármaco contra diarreia. Qual dos seguintes fármacos será eficaz?
A. Omeprazol.
B. Loperamida.
C. Famotidina.
D. Lorazepam.
b
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Uma mulher de 27 anos que está na 34ª semana de gravidez em repouso no leito consulta o seu obstetra. Durante a visita, ela relata constipação leve. Qual das seguintes medicações seria recomendável?
A. Óleo de rícino.
B. Docusato.
C. Óleo mineral.
D. Loperamida.
b
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Uma paciente idosa com anamnese de infarto do miocárdio recente deseja medicação para tratar azia ocasional. Atualmente, está tomando vários medicamentos, incluindo ácido acetilsalicílico, clopidogrel, sinvastatina, metoprolol e lisinopril. Qual das seguintes escolhas deve ser EVITADA nessa paciente?
A. Citrato de cálcio.
B. Famotidina.
C. Omeprazol.
D. Ranitidina.
E. Carbonato de cálcio.
C omeprazol pode, possivelmente, reduzir a eficácia do clopidogrel porque inibe a sua conversão para a forma ativa.
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