Problema 5

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Problema 5: “Depois de velho me aparece essa coceira estranha” 
 
Jorge, 78 anos, casado, aposentado, morador do bairro Redenção em Teixeira de Freitas, procurou 
atendimento médico no Posto de Saúde, pois há três semanas começou a apresentar uma coceira intensa 
nas pernas e braços. Jorge refere é diabético e hipertenso, faz uso de cinco medicamentos, e que da 
última vez que foi ao médico a glicemia estava alta. Contou que fuma há 50 anos, mas não gosta de 
bebidas alcoólicas e nega alergias medicamentosas. O médico questiona se fez uso de alguma medicação 
diferente do habitual nos últimos dias e se tem alguma coisa que piore ou melhore a coceira. Jorge relata 
que foi a farmácia, comprou um anti-histamínico e tomou durante uma semana, no entanto não surtiu 
efeito algum. Refere que ano passado apresentou uma coceira parecida, mas que dessa vez esta 
diferente. O médico questiona o que está diferente, e Jorge refere surgimento de bolhas estranhas nos 
locais de coceira. Ao exame físico Jorge encontrava-se em bom estado geral, afebril, sinais vitais normais, 
bolhas tensas em membros inferiores, superiores e abdome, de conteúdo sero-hemático sobre placas 
eritematoedematosas urticariformes assim como máculas hipercrômicas residuais, mucosas integras. 
Sinal de Nikolsky negativo. Jorge questiona ao médico: Será que isso é coisa de velho ou é a diabetes 
descontrolada que esta provocando tudo isso? 
 
 
OBJETIVOS: 
 
1. Diferenciar as principais dermatoses bolhosas autoimunes, evidenciando o quadro clínico 
apresentado pelo paciente do caso; 
2. Conhecer a epidemiologia, imunopatogênese e fatores de risco do caso; 
3. Estabelecer a conduta clínica, diagnóstica, terapêutica e profilática do caso, destacando os 
principais diagnósticos diferenciais; 
4. Apontar as principais complicações do caso. 
 
 
 
 
UFSB / CENTRO DE FORMAÇÃO EM SAÚDE / CURSO DE MEDICINA 
MÓDULO: MANIFESTAÇÕES EXTERNAS DAS DOENÇAS E IATROGENIAS 
MANIF 
1. Diferenciar as principais dermatoses bolhosas autoimunes, evidenciando o quadro 
clínico apresentado pelo paciente do caso; 
 
 
 
 
PÊNFIGOS 
 
Grupo de doenças com comprometimento cutâneo e, algumas vezes, mucoso, que têm 
em comum a presença de bolhas intraepidérmicas, as quais ocorrem por acantólise, que é a 
perda da adesão entre as células epiteliais da camada de Malpighi. Nos pênfigos, ocorre a 
produção de autoanticorpos dirigidos contra antígenos do desmossomo, estrutura celular 
responsável pela adesão celular epitelial. Esses antígenos são as desmogleínas, glicoproteínas 
transmembrânicas desmossômicas. Os autoanticorpos circulantes nos pênfigos são 
considerados patogênicos e pertencem à classe IgG. Os autoanticorpos presentes nessas 
doenças reagem com as desmogleínas, levando à acantólise, resultando em perda de coesão 
entre os queratinócitos, que provoca a formação das vesículas e bolhas. 
 
Pênfigo Vulgar 
 
O pênfigo vulgar é o pênfigo mais comum no mundo, correspondendo a cerca de 70% 
dos casos. Considerado a forma mais grave de pênfigo. Inicia-se, em mais de 50% dos casos, 
com lesões exulceradas na mucosa oral, que lembram aftas, podendo permanecer nessa área 
por vários meses, antes do aparecimento de lesões na pele. Pode surgir em qualquer idade, 
mas, frequentemente, ocorre entre a 4ª e a 6ª décadas da vida. 
A lesão oral se apresenta com úlceras aftosas, evoluindo para erosões dolorosas e 
extensas, acometendo a cavidade bucal. Muitas vezes, dificultam a alimentação do paciente. 
Eventualmente os lábios, a língua, a orofaringe e outros sítios mucosos do corpo (ex.: genitália) 
podem ser afetados. 
A lesão cutânea típica do pênfigo vulgar é uma bolha flácida, que logo sofre rotura, 
deixando uma erosão vermelho vivo, com aspecto de “bife sangrante”. Esta erosão apresenta 
um odor característico, descrito como “ninho de rato”. Ao examinar o paciente, o médico 
observa múltiplas e extensas erosões, marginadas por retalhos de bolhas rotas, encontrando 
eventualmente algumas bolhas flácidas que ainda não romperam. A doença pode afetar 
qualquer parte do tegumento, predominando na cabeça, tórax e dobras axilares. 
O sinal de Nikolsky é o achado clínico clássico do pênfigo. Mesmo na pele 
aparentemente sã, provoca-se facilmente o descolamento da pele quando o dedo do 
examinador a traciona tangencialmente. O sinal de Asboe-Hansen também é positivo no 
pênfigo: ao pressionar gentilmente uma bolha, provoca a sua progressão (o seu conteúdo 
líquido “corre” sob a pele). 
 
Pênfigo vegetante 
 
Considerado uma variante benigna de pênfigo vulgar e costuma ocorrer em doentes mais 
jovens. 
 
Pênfigo vegetante de Hallopeau 
Forma localizada, relativamente benigna, em que as lesões inicialmente recordam as 
lesões cutâneas da piodermite vegetante, localizando-se em áreas de flexão, dando lugar a 
verdadeiras vegetações. Podem estar acompanhadas de lesões nas mucosas oral, genital e anal. 
 
Pênfigo vegetante de Neumann 
Caracteriza-se por lesões vegetantes úmidas, com predileção pelas áreas de flexão 
(axilares, inguinais, genitália e períneo). Seu início, em geral, ocorre como o do PV, porém as 
lesões, durante o processo de reparação, vão se tornando vegetantes. 
 
Pênfigo Foliáceo 
 
Há duas variantes de Pênfigo Foliáceo (PF). São eles: (1) PF não endêmico (pênfigo de 
Cazenave); e (2) PF endêmico (fogo selvagem). O fogo selvagem (forma endêmica) tem o seu 
maior número de casos registrados no Brasil, tendo elevada frequência no Distrito Federal, 
Mato Grosso, Goiás, Minas Gerais (triângulo mineiro) e São Paulo (oeste paulista). Tem 
predileção por populações ribeirinhas. 
Ao contrário do pênfigo vulgar, as mucosas são geralmente poupadas! Nesta doença, 
dificilmente são encontradas as bolhas intactas, pois, geralmente, já se encontram rompidas 
pela sua extrema superficialidade. Portanto, o que predomina no paciente são múltiplas 
erosões crostosas sobre base eritematosa, conferindo um aspecto semelhante a “salpico de 
lama” ou ceratose seborreica (esta conhecida como lesão acantomata). As lesões cutâneas do 
PF atingem predominantemente as áreas seborreicas do corpo (face, região malar, couro 
cabeludo, região pré-esternal e interescapular). O paciente sente sensação de queimação que 
piora, caracteristicamente, com o calor ou exposição solar (daí o termo “fogo selvagem”). 
A doença pode apresentar-se restrita às áreas seborreicas fotoexpostas, principalmente 
regiões malares, com aspecto eritematocrostoso semelhante ao lúpus eritematoso agudo. Este 
quadro, que apresenta banda lúpica positiva em até 80% dos casos e acantólise ao 
histopatológico, recebe o nome de pênfigo eritematoso ou síndrome de Senear-Usher. Em 
outros casos, as lesões se disseminam no sentido craniocaudal (forma generalizada), algumas 
vezes evoluindo com eritema descamativo por quase todo o tegumento (forma eritrodérmica). 
No pênfigo foliáceo, os sinais de Nikolskiy e de Asboe-Hansen também são positivos! 
 
Pênfigo induzido por fármacos 
 
A D-penicilamina é o principal fármaco causador, seguida do captopril (anti 
hipertensivo), que são estruturalmente semelhantes por conterem o grupamento sulfidrila (tiol), 
que, por sua vez, faz reação cruzada com as desmogleínas. Outras substâncias (não tióis) 
também podem desencadear pênfigo: penicilina, rifampicina e outros inibidores da enzima 
conversora de angiotensina, como o enalapril. Interferon-α pode desencadear a doença; há um 
único relato de PVe no local da aplicação de imiquimode. É mais frequente o 
desencadeamento de PF do que PV. A suspensão da substância não interrompe 
obrigatoriamente o processo. 
 
Pênfigo herpetiforme 
 
No pênfigo herpetiforme, as lesões simulam a dermatite herpetiforme, ou seja, vesículas, 
bolhas ou pápulas agrupadas que tendem a formar arranjo anular, inclusive prurido intenso. 
Raramente mucosas estão acometidas. 
 
Pênfigo por IgA 
 
Trata-se de uma entidade rara responsiva à dapsona,caracterizada por vesículas ou 
pústulas, sobre base eritematosa ou pele normal. Estas lesões agrupam-se, exibindo aspecto 
anular ou circinado. Elas se localizam em áreas intertriginosas, nas laterais do tronco e na parte 
proximal dos membros. O sinal de Nikolsky pode ser negativo. Constitui um diagnóstico 
diferencial importante com a doença de Sneddon-Wilkinson; nesta, a IFD é negativa. 
 
Pênfigo paraneoplásico 
 
Descrito em 1990, caracteriza-se clinicamente por mucosite erosiva e dolorosa. Esta 
manifestação é muito intensa, com má resposta à terapêutica. As lesões cutâneas polimórficas 
lembram eritema multiforme ou lúpus subagudo. A intensidade do acometimento da traqueia, 
dos brônquios e dos pulmões leva, com frequência, o paciente ao óbito. Este acometimento 
pulmonar, que não ocorre no PV, viabilizou a criação do conceito de síndrome multiorgão 
autoimune paraneoplástica. Linfoma não Hodgkin é a neoplasia mais comumente associada 
(38,6%); a leucemia linfocítica crônica (25%) e outras doenças linfoproliferativas podem estar 
relacionadas, como doença de Castleman (nesta o PP é desproporcionalmente mais prevalente 
em jovens e crianças assim como em chineses, 18,4%). Timomas tanto benignos quanto 
malignos (5,5%), sarcoma e carcinomas (mama, brônquios e pâncreas) também já foram 
descritos. 
 
PENFIGOIDES 
 
Trata-se de um grupo de doenças que compartilham, ao menos parcialmente, certos 
antígenos; diferenças clínicas, epidemiológicas e histopatológicas, mesmo em conjunto, nem 
sempre tornam possível uma nítida diferenciação entre elas, embora as bolhas sejam sempre de 
localização subepidérmica. É, por vezes, mandatória a imunofluorescência para confirmação 
diagnóstica. A dermatite herpetiforme e a dermatose bolhosa por IgA linear compartilham a 
mesma imunoglobulina, só que com disposições próprias, e esta última compartilha também 
certos antígenos com as doenças do denominado grupo que forma o complexo penfigoide. 
 
Penfigoide bolhoso 
 
Trata-se de erupção que ocorre, de preferência, em pessoas idosas, caracterizada por 
bolhas subepidérmicas, tensas, grandes, generalizadas (exceção de casos localizados, cerca de 
15%), atingindo a pele e, ocasionalmente (30%), a mucosa oral, por mecanismo imunológico. 
 
Fase não bolhosa: As manifestações cutâneas de PB podem ser extremamente polimórficas. Na 
fase prodrômica não bolhosa da doença, sinais e sintomas são frequentemente não específicos, 
com apenas um prurido intratável, de brando a intenso ou associado a lesões escoriadas, 
eczematosas, papular e/ou urticária, que podem persistir por várias semanas ou meses. Estes 
achados não específicos na pele podem permanecer como os únicos sinais da doença. 
 
Fase bolhosa: A fase bolhosa de PB é caracterizada pelo desenvolvimento de vesículas e bolhas 
em pele aparentemente normal ou eritematosa, junto com pápulas e placas urticadas e 
infiltradas que ocasionalmente assumem um padrão anular ou delineado. As bolhas são tensas, 
com 1 a 4 cm de diâmetro, contêm um fluido claro e podem persistir por vários dias deixando 
áreas erodidas e crostosas. Ocasionalmente, o fluido da bolha se torna sanguinolento. As lesões 
frequentemente apresentam padrão de distribuição simétrica e predominam na posição flexora 
dos membros e no tronco inferior, incluindo o abdômen. Em zonas intertriginosas, placas 
vegetantes podem ser observadas. Alterações residuais pós-inflamatórias incluem hiper e 
hipopigmentação e, apenas ocasionalmente, milia. Comprometimento da cavidade oral é 
observado em 10% a 30% dos pacientes. É mais raro afetar a mucosa dos olhos, nariz, faringe, 
esôfago e região anogenital. Em cerca de 50% dos pacientes, nota-se a eosinofilia do sangue 
periférico. O sinal de Nikolsky pode ser, por exceção, positivo. 
 
Penfigoide bolhoso induzido por fármacos: Em certos pacientes, medicamentos sistêmicos 
podem levar ao desenvolvimento de PB24. Os fármacos implicados são numerosos e incluem 
diuréticos (furosemida, bumetanida), analgésicos (p. ex., fenacetina), D-penicilamina, 
antibióticos (p. ex., amoxicilina, ciprofloxacina), iodeto de potássio, ouro e captopril. 
Reprodução de lesões PB após a reexposição ao fármaco foi observada com alguns 
medicamentos (p. ex., furosemida), mas, para outros, a associação tem menor evidência. Em 
um estudo caso-controle avaliando drogas utilizadas a longo prazo, anterior à instalação da 
doença, observou-se que duas classes de drogas, diuréticos e neurolépticos foram utilizadas 
com mais frequência pelos pacientes com PB do que pelo grupo-controle. Entre os diuréticos, 
o risco foi associado a antagonistas da aldosterona. 
 
Penfigoide cicatricial 
 
Acometimento predominante ou restrito das mucosas, sendo a oral a mais 
frequentemente afetada e a ocular com as mais graves complicações. Pode evoluir com 
sequelas cicatriciais (sinéquias, aderências, lesão da córnea). 
 
Herpes gestacional 
 
Quadro que ocorre no 2º ou 3º trimestre da gestação, manifestando-se com uma erupção 
eritematourticada bastante pruriginosa, que evolui com vesicobolhas, começando no abdome e 
se espalhando para as nádegas e extremidades. A evolução é benigna e autolimitada, cessando 
com término da gestação, porém podendo recorrer numa nova prenhez. 
 
Dermatite herpetiforme (dermatite de Duhring) 
 
É dermatose bolhosa crônica associada à enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca), 
clínica ou subclínica, em todos os casos. Caracteriza-se por lesões papulovesiculosas, 
pruriginosas, que evoluem para bolhas tensas, simétricas, de tamanhos variados, com tendência 
a agrupar-se, adquirindo o aspecto herpetiforme. Tem predileção pelas superfícies externas de 
cotovelos e joelhos, linha de implantação de cabelos na fronte, dorso superior, região sacral e 
nádegas, regiões escapulares, podendo ocorrer em qualquer área do corpo. Geralmente, não há 
acometimento mucoso. É mais frequente em adultos, evolui por surtos e não compromete o 
estado geral. A dermatite herpetiforme acomete indivíduos na faixa etária de 30 a 40 anos, 
podendo ocorrer na infância ou nos idosos. Existem relatos de 25% de incidência de dermatite 
herpetiforme nos doentes com doença celíaca. 
 
2. Conhecer a epidemiologia, imunopatogênese e fatores de risco do caso; 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 
Pênfigos 
 
O pênfigo vulgar (PV) é uma doença relativamente rara, ocorrendo com maior 
frequência na idade adulta (depois dos 40 anos); ocasionalmente pode ocorrer na criança. Na 
idade adulta, ambos os sexos são atingidos igualmente, o que não ocorre antes dos 20 anos, 
quando a incidência é maior no sexo feminino (5,5:1). Incide predominantemente na raça 
branca, porém é uma doença universal. As duas variantes do pênfigo vegetante (PVe), tanto 
Hallopeau (forma localizada) quanto Neumann (forma disseminada), são expressões raras de 
PV. 
O pênfigo foliáceo (PF) clássico tem as mesmas características epidemiológicas do PV, 
com algumas variações entre diferentes populações. O PF endêmico é descrito em algumas 
regiões de países sul-americanos, como Brasil, Colômbia, El Salvador e Peru. A epidemiologia 
desta forma de pênfigo é peculiar por sua ocorrência familial, afetando inclusive crianças e, 
sobretudo, populações rurais. O PF brasileiro (PFB) ou PF endêmico é uma doença de elevada 
frequência na zona rural de alguns estados brasileiros (região Centro-Oeste, Triângulo Mineiro, 
Oeste Paulista etc.), atingindo todos os grupos etários (cerca de 33% abaixo dos 20 anos de 
idade). Além disso, tem, provavelmente, conotação genética, considerando-se sua elevada 
frequência familial (12% dos casos). 
 
Penfigoides 
 
O penfigoide bolhoso (PB) é a doença autoimune formadora de bolha subepidérmica 
mais comum da pele. A doença normalmente se apresenta em idosos a uma erupção bolhosa 
pruriginosa generalizada, e é potencialmente associada a morbidade significativa. A 
apresentação clínica pode ser bastante polimórfica,durante os estágios iniciais da doença ou em 
variantes atípicas, na qual as lesões bolhosas podem estar ausentes. Nesses casos, para 
estabelecer o diagnóstico de PB, é necessário um alto grau de suspeita. O PB emergiu como 
um paradigma da doença autoimune órgão-específica. Os antígenos-alvo dos autoanticorpos de 
pacientes representam dois componentes dos hemidesmossomos – complexos juncionais de 
adesão observados na pele e mucosas. 
PB é tipicamente uma doença de pessoas idosas, com instalação após os 60 anos de 
idade. A incidência anual foi estimada em pelo menos 6 a 13 novos casos por milhão de 
habitantes (com um aumento rápido após a idade de 60 anos); no entanto, estes números 
exigem mais precisão (p.ex., utilizando indivíduos pareados por idade como denominador). O 
risco relativo para pacientes com mais de 90 anos parece ser de 300 vezes maior do que para os 
de 60 anos de idade ou mais jovens, com uma aparente predominância maior em homens do 
que em mulheres6. Esta doença também ocorre em crianças, mas é raro. Alguns alelos de 
HLA de classe II prevalecem mais em pacientes com PB do que na população em geral. 
 
IMUNOPATOGÊNESE 
 
Pênfigos 
Tanto o pênfigo vulgar quanto o pênfigo foliáceo são doenças autoimunes em que as lesões são 
causadas por reações de hipersensibilidade (tipo II) mediada por anticorpos. Os anticorpos 
patogênicos são os autoanticorpos lgG que se ligam a proteínas intercelulares desmossomais 
(desmogleína tipos 1 e 3) da pele e das membranas mucosas. Os anticorpos interrompem a 
função de aderência intercelular dos desmossomas e também podem ativar as proteases 
intercelulares. A distribuição dessas proteínas dentro da epiderme determina a localização das 
lesões. Pelo estudo da imunofluorescência direta, os locais lesionais demonstram um padrão 
característico dos depósitos intercelulares de IgG semelhantes a uma rede de pesca. Como em 
outras doenças autoimunes, o pênfigo exibe associação (linkage) com um particular alelo HLA. 
 
Penfigoides 
As bolhas no penfigoide bolhoso são desencadeadas pela deposição linear de anticorpos 
IgG e do sistema complemento na membrana basal da epiderme. A reatividade também ocorre 
nas placas de ligação da membrana basal (hemidesmossomos), onde a maioria dos antígenos do 
penfigoide bolhoso (colágeno tipo XVII) está localizado. Essa proteína está normalmente 
envolvida na adesão dermoepidérmica. Os autoanticorpos IgG contra os componentes 
hemidesmossomais e a fixação do complemento causam lesão tecidual também pelo 
recrutamento de neutrófilos e eosinófilos. 
PB é um exemplo de doença imunomediada, em associação à resposta humoral e celular 
direcionada contra dois autoantígenos bem característicos: antígeno 180 do penfigoide bolhoso 
(PB180, PBAG2 ou colágeno tipo XVII) e antígeno 230 do PB (PB230 ou PBAG1e). 
Enquanto a primeira é uma proteína transmembrana com um longo domínio extracelular, a 
última é uma proteína citoplasmática pertencente à família das plaquinas. Estes dois antígenos 
são componentes de hemidesmossomos, cujas adesões são complexas, promovendo a adesão 
epitélio-estromal complexo do epitélio estratificado e outros. 
A produção de anticorpos pelas células B requer a cooperação entre as células B e as 
células T CD4 +. Em pacientes com BP, os autoantígenos do BMZ (BP180 e BP230) são 
capturados pelas células apresentadoras de antígenos, processados, ligados ao complexo 
principal de histocompatibilidade de classe (MHC) II e exibidos na superfície celular. O 
reconhecimento desses epítopos, mediado por receptor, pelas células T, desencadeia a 
liberação de várias citocinas e, consequentemente, as células B são estimuladas a produzir 
autoanticorpos. Os genes HLA são provavelmente o fator de predisposição genética mais 
significativo, devido ao seu papel no processo de apresentação do antígeno. 
Como ocorre no pênfigo e em outras doenças autoimunes, a ativação da autoimunidade 
é entregue na perda da autotolerância em ambos os linfócitos T e B. Postulou-se que um 
desequilíbrio da relação entre células T autorreativas e T reguladoras (Tregs) é crítico para o 
surto desses distúrbios, e a diferença entre pacientes e indivíduos saudáveis possuindo as 
mesmas células T autorreativas consiste em um déficit de T função reguladora. 
Além disso, as células Th17 e as citocinas que elas liberam (ou seja, IL-17) podem 
desempenhar um papel adicional na patogênese da BP, sendo responsáveis por características 
desta doença, como infiltração de neutrófilos e recrutamento de eosinófilos, que não podem 
ser simplesmente explicados pelo presença de autoanticorpos. Há evidências crescentes de que 
a IL-17 está implicada como um fator patogênico em doenças como artrite reumatóide, lúpus 
eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, psoríase e asma atópica. Esta interleucina 
é importante na iniciação e manutenção de muitas reações autoimunes, e está envolvida na 
produção de citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral [TNF] - α, IL-1, IL-6, IL-8, 
fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos), metaloproteinases de matriz (MMP-
9, MMP-13) e recrutamento de neutrófilos e eosinófilos, todos importantes fatores patogênicos 
na PB. IL-17 também induz a ativação de células Th2. 
 
Mecanismos de formação de bolha no PB 
 
O mecanismo pelo qual os autoanticorpos do BP são considerados patogênicos pode ser 
resumido em quatro etapas e inclui ativação do complemento, recrutamento de células 
inflamatórias, liberação de enzimas proteolíticas e interferência direta com a função de adesão 
dos autoantígenos. 
Além do mecanismo de formação de bolhas induzido por autoanticorpos, vale ressaltar a 
possível ativação da cascata inflamatória mediada pela via Th17 / IL17. Conforme explicado 
anteriormente, a IL-17 é capaz de liberar citocinas pró-inflamatórias e enzimas proteolíticas, 
recrutar e ativar neutrófilos, o que por si só pode resultar na formação de bolhas. 
 
 
 
FATORES DE RISCO 
 
Fatores genéticos, ingestão de medicamentos. Em alguns pacientes, o PB parece ser 
desencadeado por trauma, queimaduras, radioterapia ou irradiação UV (incluindo PUVA), 
idade avançada. PB também tem sido encontrado em associação com certas dermatoses, como 
a psoríase e o líquen plano, e as bolhas devem estar localizadas nas placas psoriáticas. Especula-
se que os processos inflamatórios crônicos nas junções dermoepidérmicas resultam na 
exposição de antígenos a linfócitos T reativos levando à resposta imune secundária (fenômeno 
de disseminação de epítopos). 
A maioria dos casos de PB ocorre aparentemente sem nenhum fator precipitante óbvio; 
porém, em vários casos, uma história clínica meticulosa detecta a presença de agentes 
indutores. 
 
PB induzido por drogas: Os medicamentos provavelmente atuam como gatilhos em pacientes 
com uma suscetibilidade genética subjacente, tanto modificando a resposta imunológica quanto 
alterando as propriedades antigênicas da membrana basal epidérmica. As drogas podem 
induzir a produção de anticorpos anti Membrana basal cutânea agindo como haptenos que se 
ligam a proteínas na lâmina lúcida e alteram suas propriedades antigênicas, ou podem estimular 
uma resposta autoimune modificando estruturalmente moléculas e revelando epítopos ocultos. 
Tanto o tratamento sistêmico quanto o tópico podem induzir PA. Os medicamentos indutores 
podem ser agrupados de acordo com sua estrutura química. 
 
 
PB e vacinações: Há relatos de que as vacinações induzem PA em menos de 20 casos nos 
últimos anos. Vacina anti-influenza, 37-39 reforço de toxóide tetânico e vacina tetra foram os 
possíveis indutores. A maioria envolveu vacinação contra gripe, mas existe uma controvérsia 
sobre o assunto. Embora a relação patológica permaneça obscura, é possível que a vacinação, 
ao causar inflamação na pele, leve à ruptura da arquitetura da membrana basal com a geração 
subsequente de anticorpos específicosà membrana basal. 
 
Radioterapia: A PA induzida por RT foi observada predominantemente em pacientes do sexo 
feminino com câncer de mama (78%). A própria RT pode alterar as propriedades antigênicas e 
induzir a formação de autoanticorpos por meio da alteração direta da membrana basal com 
desmascaramento de antígenos. A ligação de anticorpos aos antígenos BP leva à ativação do 
complemento e, por meio de fatores quimiotáticos, resulta na atração de leucócitos. Isso causa 
clivagem proteolítica da lâmina lúcida e, portanto, a formação de bolhas. Além disso, os 
pacientes que desenvolvem BP podem já ter anticorpos circulantes anti-BMZ de baixo título, e 
o dano tecidual pela RT pode aumentar a deposição desses anticorpos por meio de uma 
alteração da permeabilidade de veias de sangue. 
 
Radiação UV: A radiação ultravioleta é outro fator físico importante capaz de induzir PA. A 
exposição aos raios ultravioleta pode induzir a produção de autoanticorpos BP. Ssugeriram que 
o antígeno BP é suscetível à exposição ao UVB, o que provavelmente leva a mudanças 
configuracionais no antígeno. A ocorrência de BP frequentemente pode estar associada à 
terapia UVA. Após a exposição aos UVA, os níveis séricos de IL-1 aumentam, o que pode 
contribuir para a ativação policlonal das células B. 
 
Queimaduras térmicas ou elétricas: Lesões de BP após queimaduras térmicas ou elétricas 
geralmente aparecem nas áreas queimadas e posteriormente se estendem para outras regiões da 
pele. 
 
Procedimentos cirúrgicos: Esses casos podem estar diretamente relacionados ao dano à junção 
dermoepidérmica com subsequente exposição ao antígeno e ativação da resposta imune. 
 
PB e infecções: Investigações experimentais sugeriram um possível papel das infecções, em 
particular as infecções por vírus do herpes, na patogênese da BP. Um papel contribuinte na 
indução de BP foi sugerido também para os vírus da hepatite B e C, Helicobacter pylori, e 
Toxoplasma gondii. Os vírus podem induzir doenças autoimunes de várias maneiras, não 
mutuamente exclusivas. Em primeiro lugar, por causa dos danos às células infectadas, um vírus 
pode inserir, expor, modificar ou liberar antígenos geralmente ocultos e pode estimular o 
último a reconhecê-los como estranhos. Em segundo lugar, novos antígenos podem derivar da 
incorporação de fragmentos da membrana celular no envelope do vírus. Terceiro, o vírus pode 
compartilhar epítopos com seu hospedeiro, levando ao desenvolvimento de autoanticorpos 
com reatividade cruzada (mimetismo molecular). Mecanismos adicionais também são possíveis. 
Os vírus, por exemplo, podem ativar células B policlonais para produzir autoanticorpos e 
influenciar células T ou sua liberação de linfocina. Os anticorpos antivirais também podem 
prejudicar o hospedeiro ao desencadear anticorpos anti-idiotípicos ou complexos imunes com 
antígenos virais. 
 
5. Estabelecer a conduta clínica, diagnóstica, terapêutica e profilática do caso, destacando 
os principais diagnósticos diferenciais; 
 
CLÍNICA 
Anamnese e exame físico minucioso. HDA e antecedentes pessoais e familiares. Um 
estudo recente observou que, em pacientes com alteração subepidérmica na formação de 
bolhas, associada a depósitos lineares de IgG ou C3 ao longo da membrana basal epidérmica, a 
presença de quatro padrões clínicos indicava fortemente o diagnóstico de PB: (1) ausência de 
atrofia da pele, (2) ausência de envolvimento da mucosa, (3) ausência de envolvimento de 
cabeça e pescoço, (4) idade maior que 70 anos. 
 
DIAGNÓSTICA 
 
Histopatologia 
A histopatologia convencional mostra bolha subepidérmica com degeneração da 
membrana basal. O assoalho da bolha pode mostrar um infiltrado celular rico ou pobre 
(praticamente acelular, que ocorre quando a bolha surge sobre base não eritematosa); 
predominam os eosinófilos (também no líquido da bolha). Às vezes, pode haver papilite 
eosinofílica ou, até mesmo, neutrofílica, como na DH. Pela microscopia eletrônica, verifica-se 
que a sede do processo está abaixo da membrana das células basais, na lâmina lúcida. 
Inicialmente, a bolha ocorre pelo rompimento dos filamentos de ancoragem. Por outro lado, a 
microscopia imunoeletrônica revela imunoglobulinas e C3 nesse local. No lúpus eritematoso 
bolhoso e na epidermólise bolhosa adquirida, o local de clivagem encontra-se abaixo da lâmina 
densa (abaixo da sublâmina densa) (item Epidermólise bolhosa adquirida, adiante). 
 
Feita a suspeita clínica, é necessária a confirmação laboratorial via exame histopatológico 
e imunofluorescência. Histologicamente, o penfigoide bolhoso apresenta bolha subepidérmica, 
não acantolítica, e infiltrado inflamatório com numerosos eosinófilos, monócitos e alguns 
neutrófilos. As biópsias deverão ser retiradas de área perilesional, preferencialmente flexural. 
Para diferenciar o penfigóide bolhoso da epidermólise bolhosa adquirida (EBA), utiliza-
se, na imunofluorescência indireta, a técnica de separação dermoepidérmica com NaCl (split 
skin), na qual há fluorescência predominante no teto nos casos de PB, enquanto na EBA 
ocorre no assoalho. 
 
Microscopia de imunofluorescência 
Em quase todos os pacientes, estudos de microscopia de IF direta de pele perilesional e 
não comprometida podem caracteristicamente demonstrar a presença de depósitos finos, 
lineares e contínuos de IgG e/ou C3 (e mais raramente, outras classes de Ig) ao longo da 
membrana basal epidérmica. IgG4 e IgG1 são as subclasses de IgG predominantes. Em 60% a 
80% dos pacientes, autoanticorpos IgG circulantes antimembrana basal e, com menos 
frequência, as classes IgA e IgE, são detectáveis. 
 
Imunomicroscopia 
Em geral, apesar de não ser amplamente disponível, estudos de imunoeletromicroscopia 
demonstram que depósitos in vivo de anticorpos IgG estão localizados de forma predominante 
na parte externa da membrana das células basais abaixo dos hemidesmossomos, em uma 
distribuição correspondente à localização do domínio extracelular de PB180. Com o uso da 
imunoeletromicroscopia indireta, autoanticorpos circulantes contra PB230 e PB180 podem ser 
observados ligados à placa hemidesmossômica e ao nível da lâmina lúcida debaixo dos 
hemidesmossomos, respectivamente. 
 
TERAPÊUTICA 
 
Realizado pelo uso de corticosteroides sistêmicos, geralmente prednisona 1 mg/kg/dia até 
o controle das lesões e redução gradual. Outros tratamentos indicados são dapsona 100 mg/dia, 
tetraciclina 2 g/dia associada à nicotinamida 1,5 g/dia, metotrexato 5 mg/semana, azatioprina 2 
mg/kg/dia, ciclofosfamida 2 mg/kg/dia, micofenolato mofetil 25 a 35 mg/kg/dia até a dose de 3 
g/dia, ciclosporina 3 mg/kg/dia, imunoglobulina endovenosa 2 mg/kg/mês e plasmaférese. 
Corticosteroides tópicos podem ser indicados na doença localizada. 
 
Corticosteroides sistêmicos representam o tratamento mais utilizado. Para pacientes com 
doenças generalizadas, a administração oral de prednisona na dose de 0,5 a 1 mg/kg/dia 
geralmente controla a doença em 1 a 2 semanas. Esta dose é então diminuída de forma 
progressiva durante um período de 6 a 9 meses, ou ocasionalmente por mais tempo. O uso de 
corticosteroides em idosos, entretanto, está associado a efeitos colaterais significativos. Recentes 
grandes estudos controlados têm enfatizado o papel dos corticosteroides tópicos potentes, que 
pareciam controlar PB generalizado com a mesma eficácia como corticosteroides orais e, mais 
importante, com menos efeitos colaterais sistêmicos. No entanto, esses estudos não trataram a 
capacidade de os pacientes atingirem remissão completa livre da doença em comparação com 
os corticosteroides sistêmicos. Ocasionalmente, a terapia de pulso com metilprednisolona pode 
ser necessária para um controle rápido da doença. 
A utilização de drogas imunossupressoras é uma questão em debate. Alguns clínicos 
preferem utilizá-las somente como uma terapia de segunda escolha quando os corticosteroides 
falham no controleda doença ou quando forem contraindicados. Os agentes empregados com 
mais frequência são azatioprina, micofenolato mofetil (1,5–3 g/dia), metotrexato, clorambucil 
(0,1 mg/kg/dia, frequentemente 4–6 mg/dia) e a ciclofosfamida (1–3 mg/kg/dia). A dosagem de 
azatioprina (0,5-2,5 mg/kg/dia) deve ser ajustada de acordo com o nível de tiopurine 
metiltransferase, a fim de aumentar a eficácia e reduzir a citotoxicidade. 
A combinação de nicotinamida (500–2.000 mg/dia) e minociclina ou tetraciclina tem sido 
testada com algum sucesso em pequenas séries e pode servir como alternativa terapêutica 
quando há contraindicações a corticosteroides. Nos casos resistentes ao tratamento, pode-se 
testar imunoglobulina intravenosa (IgIV), plasmaférese ou imunoterapia com anti-CD20 
(rituximabe). 
Enquanto a duração ideal do tratamento não tenha sido estabelecida, pacientes com PB 
geralmente precisam ser tratados por aproximadamente 12 a 18 meses. Isso inclui uma fase de 
manutenção em que baixas doses de prednisona oral (<10 mg/dia) ou propionato de clobetasol 
tópico (10 g/semana) são mantidas por 3 a 6 meses após qualquer evidência/cessação de 
doença clinicamente ativa. Enfim, em todos os pacientes com PB, é importante minimizar as 
complicações das lesões cutâneas e do tratamento sistêmico, incluindo o uso de profilaxia para 
osteoporose, proteção gástrica, avaliação da função cardiovascular e risco de infecção. 
 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 
 
A diagnose diferencial terá que ser feita com herpes gestacional, penfigoide cicatricial, 
epidermólise bolhosa adquirida, lúpus eritematoso sistêmico bolhoso, dermatite herpetiforme e 
dermatose por IgA linear. 
Os achados clínicos na fase não bolhosa do PB podem ser inespecíficos, e, assim, podem 
simular uma variedade de dermatoses, incluindo reações a drogas, dermatite de contato, 
prurigo (simples e nodular), dermatoses urticárias, reações artrópodes e escabiose. Estas 
alterações são geralmente distinguidas com base no históricoe no cenário clínico, características 
patológicas, e acima de tudo, resultados negativos na microscopia de IF. A presença de bolhas 
fracas ocasionalmente levanta a possibilidade de bolhas por picadas de artrópodes, dermatite 
de contato alérgica, síndrome de Stevens-Johnson, erupções bolhosas por drogas, pomfolix, 
pseudoporfiria ou porfiria cutânea tardia. Em crianças, impetigo bolhoso, epidermólise bolhosa 
hereditária e mastocitose bolhosa também devem ser consideradas. O grupo pênfigo, pênfigo 
paraneoplásico e dermatite herpetiforme podem ser diferenciados com base nos achados 
imunopatológicos distintos e no contexto clínico. 
 
• Epidermólise bolhosa adquirida (EBA) apresenta um amplo espectro de aspectos clínicos 
(ver adiante). Enquanto a forma clássica “não inflamatória” do EBA é suficientemente distinta, 
a forma “inflamatória” mimetiza de forma precisa o PB. Como em PB, o comprometimento da 
mucosa pode estar presente. 
• Dermatose bolhosa por IgA linear (DBAL) representa um grupo de doenças bolhosas 
subepidérmicas e não uma entidade única. Enquanto características de DBAL são polimórficas 
em adultos, durante a infância, a condição é por vezes associada a lesões anulares e policíclicas, 
bem como ao comprometimento das regiões genital e perioral. No entanto, características 
idênticas também são observadas em PB infantil. 
• Penfigoide cicatricial (PC) de membranas mucosas é um grupo heterogêneo de doenças, que 
apresenta em comum o predominante comprometimento da mucosa, um curso crônico, e a 
tendência a cicatrizes (ver adiante). Lesões de pele são encontradas em até 25% a 30% dos 
pacientes, e elas geralmente comprometem a cabeça e o tronco superior. Em pacientes com 
lesões orais e cutâneas, a diferenciação entre PC e PB é difícil, e a classificação conta com a 
presença de uma óbvia tendência à formação de cicatrizes das áreas envolvidas da mucosa e do 
comprometimento limitado da pele e, às vezes, com os resultados dos ensaios imunológicos. 
• Penfigoide incipiente. Um assunto importante é como categorizar o grupo de pacientes mais 
idosos com prurido generalizado (com ou sem lesões na pele), nos quais os autoanticorpos 
circulantes para a ZMB epidérmica e a reatividade com PB180 e/ou PB230 são encontrados, 
mas a microscopia de IF de rotina se mantém negativa. Alguns desses pacientes, com resultados 
de microscopia de IF direta inicialmente negativos, às vezes desenvolvem PB, podendo desta 
forma ser caracterizados como tendo penfigoide incipiente. 
• Antip200 penfigoide. Um pequeno grupo de pacientes foi descrito com características 
idênticas às observadas no PB, ou seja, vesículas e bolhas tensas, bem como pápulas 
urticariformes e eczematosas e placas. Ocasionalmente, papulovesículas agrupadas com 
apresentação de dermatite herpetiforme semelhantes também estão presentes, podendo haver 
envolvimento das mucosas. Esses pacientes têm autoanticorpos circulantes que se ligam 
especificamente do lado dérmico da pele humana salt-split. A 
 
6. Apontar as principais complicações do caso. 
 
Prognóstico 
PB é uma doença crônica caracterizada por exacerbações e remissões espontâneas. 
Devido ao seu prurido intratável e à presença de lesões bolhosas erodidas ou impetiginosas, a 
doença é em geral acompanhada por uma significante morbidade com um profundo impacto 
na qualidade de vida. Embora a maioria dos pacientes finalmente caminhe para a remissão 
clínica com tratamento, a mortalidade é considerável entre os pacientes mais velhos. A taxa de 
morte estimada durante o primeiro ano varia entre 10% e 40%, dependendo do processo. 
É provável que comorbidades e padrões de prática (uso de corticosteroides sistêmicos 
e/ou drogas imunossupressoras) também influenciem a morbidade e a mortalidade como um 
todo. 
A prognose do penfigoide bolhoso mostra uma mortalidade de 17% após três meses de 
evolução e 31% após seis meses de evolução, sendo as principais causas de óbito sepse e 
doença cardiovascular. O acometimento extenso pode resultar em erosões disseminadas e 
comprometer a integridade cutânea. 
 
Referências 
 
- Patologia básica, Robbins, 9 ed; 
- Lo Shiavo. Penfigóide bolhoso: etiologia, patogênese e fatores indutores: fatos e controvérsias. 2013; 
- Clínica médica da USP, vol 7; 
- Dermatologia Clínica, Rivitti, 2016; 
- Medicina Interna de Harrison, 20 ed; 
- Dermatologia, Bolognia, 3ed; 
- Cunha e Barraviera. Dermatoses bolhosas auto-imunes. 2013; 
- Dermatologia, Azulay, 7 ed.