DOENÇAS BOLHOSAS AUTOIMUNES

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Geovana Sanches, TXXIV 
DOENÇAS BOLHOSAS AUTOIMUNES 
 
BOLHA 
Características da bolha 
• Lesão maior do que 1 cm 
o Vesícula < 1 cm 
• Descrição da bolha 
o Conteúdo da bolha (seroso, 
hemático) 
o Flácida ou tensa 
o Localização 
Por que uma doença auto imune pode gerar uma 
bolha? 
• Reação auto imune contra a pele 
• Pode ser um problema em diversos níveis 
da camada da pele 
o Auto anticorpos agindo contra 
alguma camada da pele → bolha 
Apresentações 
As bolhas possuem diferentes 
apresentações nas lesões 
• Bolhas superficiais podem sumir muito 
rapidamente 
o Clivagem superficial → lesão 
erosiva ou exsudativa 
 
 
 
 
ESTRUTURA DA PELE 
• Adesão entre queratinócitos 
o Moléculas de adesão da família das 
caderinas, localizadas em duas 
junções intercelulares 
especializadas 
§ Desmossomos 
§ Junções intermediárias/ 
aderentes 
• Desmossomos 
o Cada desmossomo pode possui um 
autoanticorpo gerando uma 
doença bolhosa 
 
o Responsáveis pela adesão dos 
queratinócitos; se houver 
frouxidão, há acúmulo de fluidos 
gerando uma bolha 
 
DOENÇAS BOLHOSAS AUTOIMUNES 
• Grupo heterogêneo de desordem que 
afeta a pele e mucosas 
• Varia na apresentação clínica, 
histopatológica e imuno patológica 
o Diversos tratamentos 
• Frequentemente é um diagnóstico 
protelado 
o Isso pode resultar em 
consequências severas e até 
mesmo fatais 
Bolha Subepidérmica 
• Alteração na membrana basal 
o A membrana basal normal permite 
a ancoragem das células epiteliais 
no tecido conjuntivo, seleciona a 
dimensão e carga das células e 
também age no trânsito das 
moléculas 
o Problema na transição entre 
epiderme e derme e fluidos 
 
 
 
 
 
Bolha Intraepidérmica 
• Alteração no desmossomo (desmogleínas) 
Geovana Sanches, TXXIV 
 
 
Diagnóstico 
As técnicas mais importantes para a 
investigação de pacientes com doença imuno 
bolhosa são a histopatologia e a 
imunofluorescência direta. 
Técnicas de pesquisa como a microscopia 
imuno-bloqueamento e imunoeletrônica podem 
refinar o diagnóstico do paciente (usada mais para 
diferenciação). 
 
DOENÇAS VÉSICO BOLHOSAS 
INTRAEPIDÉRMICAS 
• Pênfigo vulgar 
• Pênfigo foliáceo clássico 
• Pênfigo foliáceo endêmico 
• Pênfigo vegetante 
• Pênfigo herpetiforme 
• Pênfigo por IgA 
• Pênfigo paraneoplásico 
• Pênfigo induzido por medicamentos 
 
Bolhas se formam dentro da epiderme no 
grupo pênfigo de doenças imuno-bolhosas. 
Os anticorpos nessas doenças reagem com 
as moléculas de adesão intercelular. Os 
imunoreagentes são depositados entre os 
queratinócitos, as pontes intercelulares 
desaparecem e os queratinócitos se separam uns 
dos outros → acantólise. 
Pênfigo 
• Derivado do grego, significa bolha 
• Foliáceo e vulgar 
o Distinguem-se pelo nível de 
clivagem dentro da epiderme 
o A formação de bolhas é mais 
superficial no pênfigo foliáceo e nos 
subtipos relacionados 
Pênfigo Vulgar 
• Afeta todas as raças e ambos os sexos 
• Doença de meia-idade, raramente afeta 
crianças 
• É responsável por cerca de 70% de todos os 
casos de pênfigo e pode ser a doença auto-
imune mais comum em países orientais 
• Predisposição: ligada a fatores genéticos 
• Ocorre em pacientes com outros distúrbios 
caracterizados por distúrbios 
imunológicos 
• Timoma ou miastenia grave foram 
relatados em vários pacientes 
o Alguns têm todas as 3 doenças 
• Pênfigo tem sido relatado em pacientes 
com doenças linfoproliferativas, como os 
tumores de Castleman 
Aspectos clínicos 
• Quase todos os pacientes apresentam 
lesões na mucosa 
o 50 a 90% dos pacientes 
• Mais comumente os pacientes com lesões 
bucal ou palatina mal definida, de formato 
irregular, que demora para cicatrizar 
o Pode abrir o quadro com lesão 
mucosa 
• Superfícies mucosas que podem estar 
envolvidas 
o Conjuntiva 
o Vulva 
o Esôfago 
o Uretra 
o Colo uterino 
o Nasal 
o Faringe 
o Laringe 
• A maioria dos pacientes desenvolve lesão 
cutânea 
o O envolvimento raramente pode 
permanecer localizado 
o A doença tem predileção por 
§ Couro cabeludo 
§ Face 
§ Axilas 
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§ Virilhas 
§ Pontos de pressão 
→ Bolhas 
• Bolhas flácidas cheias de líquido claro 
surgem na pele normal ou em base 
eritematosa 
• O conteúdo torna-se turvo ou os blisters se 
rompem, produzindo erosões dolorosas 
que se estendem nas bordas à medida que 
mais epiderme é perdida 
• Nesse estágio de bolha flácida, uma 
pressão firme e deslizante com o dedo 
separará a epiderme de aparência normal 
da derme, produzindo uma erosão 
o Sinal de Nikolsky 
→ Mucosas 
• Bolhas flácidas, rompem e sangram 
facilmente 
- Sinal de Nikolsky 
• Serve para diferenciar se a bolha é flácida 
ou tensa 
• A realização de uma pressão na pele 
aparentemente normal, próxima à lesão, 
induz descolamento epidérmico (sinal de 
Nikolsky) que indica atividade da doença. 
Se sua superfície for pressionada no 
sentido vertical, a bolha se estende 
lateralmente (sinal de Nikolsky II ou sinal 
de Asboe- Hansen) 
Evolução 
• Cura ocorre sem cicatrizes, mas alterações 
pigmentares podem ocorrer 
o Bolha superficial 
• A gravidade e a história natural são 
variáveis, mas antes do tratamento com 
corticoides, a maioria dos pacientes com 
pênfigo vulgar iam a óbito 
• O tratamento com esteróides sistêmicos 
reduziu a mortalidade para entre 5 e 15%, 
mas alguns desses pacientes sucumbem às 
complicações da terapia 
• Morbidade e mortalidade estão 
relacionadas à extensão da doença; à dose 
máxima de prednisolona necessária para 
induzir a remissão e à presença de 
comorbidades 
• A atividade da doença geralmente diminui 
com o tempo e a maioria das recidivas 
ocorre nos primeiros 2 anos após o 
diagnóstico 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico 
• Teste de Tzanck (citológico) das células 
acantolíticas 
o Não é muito usado na prática 
• Histopatológico 
o Clivagem intraepitelial supra-basal 
com células acantolíticas 
• Imunofluorescência 
o Sempre pedir esse exame para 
diferenciar pênfigos 
o Detecta anticorpos circulantes IgG, 
com padrão intercelular dirigidos 
contra estruturas dos 
desmossomos 
o Tendem a ser mais altos quanto 
maior a atividade 
Tratamento 
→ Corticoides 
• Prednisolona 1 a 1,5 mg/kg/ dia em 
combinação com esteróides tópicos ou 
intralesionais é suficiente para controlar a 
doença em muitos pacientes 
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o É preciso imunossuprimir o 
paciente 
• Pacientes com doença generalizada 
podem necessitar de imunossupressão 
mais agressiva para suprimir a formação de 
bolhas, mas a maior dificuldade no manejo 
desses pacientes é alcançar um equilíbrio 
entre os riscos associados à terapia com 
altas doses de corticoides e aqueles de 
doença mal controlada 
• Poupadores de corticoides 
o Imunossupressores de primeira 
escolha 
§ Azatioprina (2 mg/kg/dia) 
§ Micofenolato de mofetila 
(35 a 45 mg/ kg/ dia) 
§ Antimaláricos (cloroquina) 
→ Terapia tópica 
• Pacientes que apresentam doença oral e 
envolvimento cutâneo leve podem 
permanecer nessa fase localizada por 
meses 
• Esteróides tópicos ou intralesionais 
potentes podem reduzir a necessidade de 
esteróides orais 
• É importante boa higiene bucal, incluindo 
o tratamento de doença periodontal 
→ Grave refratário 
• Pulsoterapia 
o Metilprednisolona: 500 a 1000 mg/ 
dia por 5 dias 
o Ciclofosfamida na dose de 2 mg/ 
kg/ dia 
o Metotrexato pode ser usado 
o Casos refratários a altas doses de 
corticoterapia são imunoglobulina 
endovenosa e o imunobiológico 
o rituximab 
o Outra terapia adjuvante é a 
plasmaférese nesses casos de 
pênfigo vulgar grave 
Pênfigo Foliáceo e Variantes 
• A formação de bolhas nesse grupo de 
doenças autoimunes é alta, seja na camada 
granular ou logo abaixo do estrato córneo 
• É menos comum 
• Doença endêmica 
o Comum nas áreas rurais da América 
do Sul, particularmente em alguns 
estados do Brasil, onde também é 
conhecido sobre fogo selvagem 
• Provavelmenteé desencadeado por fator 
ambiental 
o Simulídeos 
o Percevejos 
o Barbeiro 
o Lutzomyia longipalpis 
o Antígenos ambientais 
desencadeantes 
Etiopatogenia 
• Age no desmossomo 
o Desmogleina tipo 1 
• Fatores imunológicos 
o Presença de auto anticorpos IgG 
contra componentes do 
desmossomo 
o Obs: o desmossomo é composto 
por 2 partes 
§ Core: composto por 
desmogleínas 1, 2, 3 e 4 e 
por desmocolinas 1, 2 e 3 
§ Placa 
Características clínicas 
• Acomete crianças e adultos jovens 
• Pico de incidência na segunda e terceira 
década de vida 
• Os pacientes apresentam bolhas flácidas 
que se rompem facilmente deixando 
erosões superficiais 
• Sinal de Nikolsky positivo 
• Início 
o Cabeça e pescoço 
o Aparência queimada 
o Sensação de queimação (sobretudo 
em áreas fotoexpostas) 
• A doença espalha-se lentamente e pode 
generalizar-se 
o Mucosa oral poupada 
• Alguns pacientes desenvolvem bolhas 
disseminadas com pirexia, artralgia e mal-
estar 
• Pode ocorrer eritrodermia 
Manifestações clínicas 
1. Forma frustra (localizada) 
• Predomínio de lesão nas áreas seborreicas 
o Face 
o Couro cabeludo 
o Tronco superior 
2. Forma invasivo-bolhosa (generalizada) 
• Pode já iniciar de forma generalizada ou 
evolui de forma localizada para o 
acometimento de todo o corpo em 
semanas ou meses 
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3. Formas eritrodérmicas 
• Na fase de involução há hiperpigmentação 
residual 
 
 
 
 
• Menos grave do que o pênfigo vulgar 
• A maioria dos casos é idiopática, mas 
penicilina e outras drogas contendo grupos 
tiol (como captopril) foram implicadas 
• Início insidioso com lesões escamosas e 
dispersas 
• A formação de bolhas pode não ser óbvia 
pois a clivagem é superficial e as pequenas 
bolhas flácidas se rompem facilmente 
• Erosões são dolorosas 
Diagnóstico 
• Histopatológico 
o Biópsia da lesão, 
preferencialmente da bolha 
o Clivagem epitelial com células 
acantolíticas (malpighiana no 
pênfigo foliáceo e suprabasal no 
pênfigo vulgar) 
• Imunofluorescência 
o Direta: depósito de IgG e C3 ao 
longo de todo o epitélio (pele do 
próprio paciente) no pênfigo 
foliáceo e depósito na camada 
inferior do epitélio, especialmente 
C3 no pênfigo vulgar 
o Indireta: detecção de 
autoanticorpos IgG e C3 contra 
estrutura do desmossomo da pele 
sã, quando entra em contato com o 
soro do paciente em estudo 
Diagnóstico Diferencial 
• Dermatite seborreica 
• Impetigo 
• Sempre realizar imunofluorescência se 
suspeita de pênfigo 
Tratamento 
• Responde a doses menores de corticóide 
• Esteróides tópicos na doença localizada 
• A maioria responde a esteróides 
sistêmicos, mas as placas verrucosas 
podem ser resistentes à terapia 
• Agentes podem ser resistentes à terapia 
• Agentes imunossupressores, ouro e 
antimaláricos tem sido recomendados 
• Antes do advento dos corticosteróides 40 a 
60% dos pacientes morriam 
• Formas superficiais 
o Prednisolona 20 a 40 mg/ kg/ dia 
• Azatioprina ou ciclofosfamida são 
adjuvantes eficazes para esteróides orais 
em casos graves 
• Hidroxicloroquina 200 mg duas vezes/dia 
também tem sido recomendada como 
terapia adjuvante 
• A imunoglobulina intravenosa tem sido 
relatada como eficaz em casos resistentes 
• Dapsona 100 a 300mg/dia pode ser eficaz 
como monoterapia ou administrada em 
combinação com esteróides orais 
• Imunoglobulina intravenosa de alta dose 
tem sido usada com sucesso em pênfigo 
foliáceo grave, resistente a outras terapias 
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Evolução 
• O pênfigo foliáceo é geralmente 
considerado uma doença benigna que 
responde bem ao tratamento e pode 
remitir 
• Como no pênfigo vulgar, pode seguir curso 
crônico por anos e estar sujeito a repetidas 
recidivas 
• É comum que o paciente responda bem ao 
tratamento 
 
DOENÇAS VESÍCULO-BOLHOSAS 
SUBEPIDÉRMICAS 
• Penfigóide bolhoso 
• Penfigóide das membranas mucosas 
• Herpes gestacional 
• Dermatose por IgA linear 
• Dermatite herpetiforme 
• Epidermólise bolhosa adquirida 
• Lúpus eritematoso bolhoso 
 
 
• Atinge a placa hemidesmossomo e 
filamentos de ancoragem 
 
PENFIGÓIDE BOLHOSO 
• Erupção ocorre, de preferência, em 
pessoas idosas 
• Caracterizada por bolhas subepidérmicas, 
tensas, grandes, generalizadas, atingindo a 
pele e ocasionalmente a mucosa oral por 
mecanismo imunológico 
o Casos localizados (15%) 
• Embora relativamente raro, é a 
subepidérmica mais frequente, e o número 
de casos vem aumentando em função da 
maior longevidade da população 
• Acomete preferencialmente indivíduos 
após a 6ª década de vida, com pico acima 
dos 80 anos (idosos) 
• É indiferente quanto a sexo ou raça 
Etiologia 
• Desconhecida 
• Embora imunológica, resultante da ligação 
de autoanticorpos contra antígenos 1 e 2 
(AP1 e AP2), componentes normais da 
membrana basal e da zona da membrana 
basal 
Clínica 
• A erupção pode iniciar-se por lesões 
eritematosas e/ ou urticariformes como 
bolhas generalizadas, tensas, grandes, às 
vezes hemorrágicas, em base eritematosa 
ou em pele normal, não agrupadas, com 
predileção pelas superfície de flexão 
• As mucosas (oral e nasal) podem ser 
atingidas em cerca de 30% dos casos, 
porém, geralmente não deixa cicatrizes 
• O estado geral do paciente pode estar 
comprometido 
• Alguns fármacos podem desencadear 
quadros clínicos e imunopatológicos 
idênticos (pacientes desse subgrupo 
tendem a ser mais jovens do que os de 
apresentação clássica) 
o D-penicilamina 
o Captopril 
o Furosemida 
o Espironolactona 
o Sulfassalazina 
o Penicilinas 
• Assim como os pênfigos, o penfigóide 
bolhoso pode ser desencadeado ou 
agravado pela radiação UV, radioterapia, 
PUVA, queimadura e enxertos cutâneos 
 
 
 
 
Geovana Sanches, TXXIV 
 
 
Evolução e prognóstico 
• Raramente leva a evolução fatal 
o Mesmo na era pré-corticóide 
• Debilitante/ alta morbidade 
• Geralmente gera infecções pelas lesões 
não tratadas 
o Infecção secundária 
• Recidivas são frequentes, mas depois de 
alguns episódios o processo extingue-se ao 
fim de poucos anos 
Tratamento 
• Prednisona 
o Doses dependem da gravidade do 
quadro 
o 40 a 80 mg/ dia 
• O esquema de retirada de corticóide não 
precisa ser tão lento quanto no caso do 
pênfigo 
• Cremes de corticoides ultra potentes estão 
indicados nas formas localizadas 
• Podem-se associar citotóxicos (azatioprina, 
ciclofosfamida) e, nesses casos a dose de 
prednisona pode ser menor 
• Micofenolato de mofetila, metotrexato e 
ciclosporina podem ser usados 
• Há casos que respondem bem à 
sulfapiridina e à dapsona 
• Imunoglobulina intravenosa e 
plasmaférese podem ser empregadas nos 
casos resistentes