Criptococose: Agentes, Fisiopatologia e Prevenção

Prévia do material em texto

Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
TUTORIA 1 
Objetivos: 
→Estudar os agentes etiológicos da 
criptococose. (hospedeiros). 
→Compreender a fisiopatologia da 
criptococose (quadro clínico). 
→Entender o diagnóstico, diagnóstico 
diferencial, tratamento e formas de prevenção 
da doença. 
→Conhecer a epidemiologia da criptococose 
no Brasil. 
Referências: 
→Dinâmica das Doenças Infecciosas e 
Parasitárias – volume I e II, Coura – Cap. 107 
→Goldman Cecil – Medicina Interna – 
Cap.344 
→Site do Ministério da Saúde 
→Vigilância epidemiológica da criptococose – 
2012 – caderno do MS 
CRIPTOCOCOSE 
→Também conhecida por Torulose, 
Blastomicose Europeia, Doença de Busse-
Buschke, é uma micose sistêmica causada por 
um complexo de fungos patogênicos 
identificados no gênero Cryptococcus; 
→Acomete principalmente indivíduos 
imunodeprimidos, especialmente por infecção 
pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). 
Sendo a meningite a manifestação clínica mais 
comum, mas pode ocorrer também 
envolvimento pulmonar e de outros órgãos. 
→ Inclui duas entidades clínicas distintas: 
 
-Criptococose oportunística, cosmopolita, 
associada a condições de imunodepressão 
celular, causada predominantemente por 
Cryptococcus neoformans. 
 -Criptococose primária, endêmica em áreas 
tropicais e subtropicais, ocorre em hospedeiros 
aparentemente normais, causada 
predominantemente por Cryptococcus gattii. 
 
AGENTES 
→ Cryptococcus neoformans (Sanfelice) - 
Vuillemin (1901); 
→Cryptococcus gattii (Vanbreuseghem e 
Takashio) - Kwon-Chung e Boekhout (2002). 
→O Cryptococcus neoformans é uma levedura 
tanto em meio ambiente quanto em tecidos. 
Em tecidos, o micro-organismo é envolvido 
por uma grande cápsula polissacarídica que 
constitui um importante fator de virulência; 
→ Há duas variedades da espécie, C. 
neoformans var neoformans e C. neoformans 
var grubii; ambas são patogênicas e causam 
manifestações da doença similares. O C. 
neoformans var. neoformans é responsável 
pela maioria dos casos de doença humana 
no mundo; 
→Cryptococcus gattii é agora uma espécie 
separada distinta da C. neoformans e com mais 
frequência infecta hospedeiros 
imunocompetentes do que os pacientes com 
HIV. Ele é menos frequente no ambiente e é 
encontrado principalmente nas áreas tropicais 
e subtropicais da Austrália e Sudeste Asiático, 
onde o nicho ecológico é o eucalipto. 
→Cryptococcus neoformans é encontrado 
em ambientes relacionados com habitats de 
aves, presentes em excretas secos, ricos em 
fontes de nitrogênio como ureia e creatinina. 
Esses substratos permitem o crescimento 
abundante desta levedura e favorecem 
formação de microfocos, notadamente em 
centros urbanos, onde a exposição humana 
torna-se um evento do cotidiano; 
→Além de pombos, outras aves também são 
importantes reservatórios, sobretudo aquelas 
relacionadas com a criação em cativeiro no 
ambiente doméstico, como canários e 
periquitos. 
FISIOPATOLOGIA E TRANSMISSÃO 
→A infecção natural ocorre por inalação de 
propágulos presentes no meio ambiente, sob a 
forma de leveduras desidratadas, de tamanho 
reduzido, 2 a 3 mm de diâmetro, ou sob a forma 
de basidiósporos produzidos no ciclo sexuado, 
elementos de 2 a 4 mm de diâmetro, resistentes 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
às condições ambientais, apontados como 
prováveis propágulos infectantes; 
 
→Microfocos relacionados com habitats de 
aves, madeira em decomposição em árvores, 
poeira domiciliar, outros habitats como de 
morcegos e outros animais, onde houver 
concentração estável de matéria orgânica, 
podem representar fontes ambientais 
potenciais para a infecção; 
→As principais manifestações clínicas da 
criptococose são respiratórias (os pulmões são 
a porta de entrada do agente no hospedeiro) e 
do sistema nervoso central (SNC), pelo 
tropismo especial que o fungo tem por este 
local. Entretanto, qualquer órgão ou sistema 
pode ser atingido (especialmente naqueles 
indivíduos com imunidade celular deficiente), 
sendo a pele, sistema osteoarticular, próstata e 
olhos os locais de relevância para as 
manifestações clínicas e patogenia da 
criptococose. 
→O micro-organismo é inalado do meio 
ambiente, causando inicialmente uma 
infecção pulmonar. Nesse momento, a 
principal defesa do hospedeiro é a fagocitose e 
a citotoxicidade dependente de complemento 
por macrófagos e neutrófilos; 
→Cels NK também podem eliminar o 
microrganismo; 
→A imunidade celular específica (células T) é 
o fator do hospedeiro mais importante na 
limitação da replicação do C. neoformans; 
→Focos residuais (persistência de poucos 
micro-organismos no interior de granulomas 
subpleurais em muitos indivíduos que tiveram 
infecção pulmonar), de infecções latentes, 
podem reativar anos após, por ocasião de 
condições de imunodepressão celular; 
→ C. neoformans é claramente 
neurotrópico, e a principal manifestação da 
doença é a meningoencefalite. 
→Os fatores de virulência do C. neoformans 
incluem a cápsula, o que requer opsonização 
para uma fagocitose eficiente; a produção de 
melanina, que se demonstrou ocorrer in vivo e 
permite que o organismo resista à morte 
intracelular; a termotolerância, os 
componentes da parede celular e da cápsula, a 
capacidade de adesão, os receptores de 
hormônios e a produção de enzimas. Entre os 
mecanismos imunossupressores induzidos 
pela presença da cápsula incluem-se: inibição 
da fagocitose, inibição da ligação de IgG, 
bloqueio da fixação de C3 e da via da ativação 
de complemento pela via clássica, supressão da 
proliferação da expressão das moléculas de 
adesão. 
→Uma vez que tenha atingido o sistema 
nervoso central (SNC). Os níveis de anticorpos 
e complemento são baixos no cérebro, e, 
assim, a fagocitose do organismo é mínima. O 
tecido cerebral fornece altas concentrações de 
substratos, tais como catecolaminas, utilizadas 
na produção de melanina pela atividade 
enzimática da fenol-oxidase do C. neoformans, 
contribuindo assim para a sobrevivência do 
organismo; 
→As formas clínicas podem ser classificadas 
em: criptococose pulmonar regressiva, 
criptococose pulmonar progressiva e 
criptococose disseminada, formas estas 
relacionadas com o estado imunológico do 
hospedeiro. 
CRIPTOCOCOSE PULMONAR 
→É mais frequente em indivíduos 
imunocompetentes e os sintomas variam de 
quadros assintomáticos a pneumonias graves 
com insuficiência respiratória; 
→A colonização da árvore traqueobrônquica, 
que corresponde à presença do fungo 
demonstrada por isolamento repetitivo por 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
meio do cultivo de espécimes do trato 
respiratório baixo, na ausência de lesão 
pulmonar, endo-brônquica ou de locais 
extrapulmonares. 
CRIPTOCOCOSE PULMONAR REGRESSIVA 
→ Os pacientes são assintomáticos e as lesões 
pulmonares são primárias ou de reinfecção 
exógena. 
→ O diagnóstico constitui um achado casual, 
de exame histopatológico de nódulos residuais 
pulmonares, geralmente periféricos e sem 
calcificação. Corresponde a cerca de um terço 
das formas pulmonares em pacientes 
imunocompetentes. 
CRIPTOCOCOSE PULMONAR PROGRESSIVA 
→Sintomatologia inespecífica e escassa; 
→ Pode ocorrer tosse, escarro mucoide, sendo 
pouco frequentes os hemoptoicos. O achado 
radiológico mais comum é nódulo, único ou 
múltiplo, bem definido e não calcificado. 
Lesões tipo massa periférica também podem 
ser observadas, além de alterações como 
infiltrado broncopneumônico ou consolidação, 
semelhante à pneumonia bacteriana, e mais 
raramente linfadenomegalia hilar ou derrame 
pleural. 
→ Em pacientes imunocomprometidos ainfecção tende a invasão, fungemia e 
disseminação para múltiplos órgãos e sistemas, 
sendo o SNC o mais frequente e importante, 
podendo o quadro pulmonar se superpor à 
lesão neurológica. Entretanto, a pneumonia 
criptocócica como apresentação clínica 
isolada, com síndrome de angústia respiratória, 
é descrita e pode ser responsável pela 
mortalidade na fase aguda da doença; 
→ A sintomatologia é inespecífica e escassa e 
a maioria dos pacientes apresenta febre, tosse, 
mal-estar, dor torácica, dispneia e perda de 
peso. Nas alterações radiológicas predominam 
os infiltrados reticulares, micronodulares ou 
mistos. 
CRIPTOCOCOSE DISSEMINADA 
→Caracteriza-se por quadros 
extrapulmonares; 
→ A meningoencefalite subaguda ou 
crônica é a mais frequente manifestação da 
forma disseminada e principal causa de 
óbito da micose. 
→Não se limita às meninges, atingindo 
também córtex cerebral, tronco cerebral e 
cerebelo. 
→Tem como sintomas cefaleia, letargia e 
perda da memória com 2 a 4 semanas de 
evolução; 
→Possui períodos sintomáticos intercalados 
com períodos assintomáticos; 
→Pode apresentar edema cerebral e 
hidrocefalia – prognóstico ruim. 
→ Edema de papila, diminuição da acuidade 
visual, marcha atáxica e ocasionalmente 
paresia do sexto par craniano ocorrem em 
seguida; 
→ Em pacientes imunocompetentes observa-
se meningoencefalite de decurso subagudo ou 
crônico, com queixas visuais e cefaleia, em 
geral sem febre, ou quadro febril pouco 
expressivo, evoluindo para cefaleia constante e 
presença de sinais meníngeos; 
→ O tipo de imunodepressão do hospedeiro 
condiciona e modifica a apresentação clínica 
da criptococose; 
→Pacientes transplantados em uso de 
tacrolimo apresentam frequência maior de 
lesões cutâneas, de tecidos moles e 
osteoarticular, em contraposição às formas 
clássicas pulmonares e de SNC; 
→ A próstata tem sido ocasionalmente atingida 
e geralmente a infecção é assintomática, 
podendo representar um reservatório para 
recaídas da doença; 
→ A criptococcemia pode apresentar-se como 
febre alta, tremores e calafrios, aparentemente 
sem local secundário, em nada diferente de 
quadros de bacteremia. Corresponde a 
indivíduos com uma carga fúngica elevada. 
→As lesões osteoarticulares ocorrem em cerca 
de 5% dos casos, atingindo principalmente 
vértebras, pelve, crânio e costelas; 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
DIAGNÓSTICO 
→Baseia-se em uma boa história 
epidemiológica, exame clínico e rotina 
laboratorial de qualidade; 
→É estabelecido quando a levedura se 
desenvolve em cultura. Amostras apropriadas 
para a cultura são líquidos cefalorraquidianos 
(LCR), sangue, escarro, material de lesões 
cutâneas e outros fluidos ou tecidos 
aparentemente infectados. 
→ A maioria dos sistemas de hemocultura 
automatizados permite o crescimento rápido da 
C. neoformans. A visualização da cápsula e a 
realização de alguns testes simples diferenciam 
o C. neoformans de outras leveduras. A biópsia 
de tecido mostra a levedura de 5 a 10 µm em 
volta pela cápsula. O diagnóstico definitivo da 
criptococose pode ser feito através da 
coloração de mucicarmina, que cora 
seletivamente a cápsula polissacarídica com 
um rosa profundo. No LCR ou em outros 
fluidos corpóreos, a coloração com tinta 
nanquim (tinta da China) permite a 
visualização das leveduras em brotamento 
circundadas pela espessa cápsula; (atualmente 
não é muito feita) 
→ O exame de aglutinação em látex para o 
antígeno polissacarídico criptocócico (CRAG) 
é um teste diagnóstico altamente sensível e 
específico. Nos pacientes com 
meningoencefalite, o látex do líquido 
cefalorraquidiano tem positividade de quase 
100%, e o do soro, de cerca de 75%. Em 
pacientes com Aids, o látex do soro é quase 
sempre positivo e é uma excelente ferramenta 
de rastreamento; 
→Em casos de criptococose pulmonar sem 
acometimento meningoencefálico, em 
pacientes HIV negativos, o látex é positivo em 
apenas 25% a 50% dos casos; 
→O LCR característico da meningite 
criptocócica apresenta número aumentado de 
leucócitos (mas raramente > 500/µL), uma 
predominância de células linfomonocitárias 
(com possível predomínio neutrofílico no 
início da infecção); proteinorraquia 
aumentada; e glicorraquia reduzida; 
→ Pacientes com Aids muitas vezes têm 
achados normais ou apenas levemente 
alterados, refletindo sua resposta imunológica 
deficiente; 
→ O aspecto e a celularidade do LCR 
dependem do estado imune do hospedeiro e do 
tempo de doença. Em imunodeprimidos é 
usual o perfil de pressão liquórica elevada, 
glicose diminuída, concentração de proteína 
aumentada, aspecto claro com baixa 
celularidade (< 20/mm3) com predomínio de 
linfócitos e apreciável carga fúngica. 
→Nos indivíduos sem fator de 
imunodepressão associado, o LCR varia de 
límpido a turvo, a maioria com celularidade 
entre 50 e 300 células/ mm3, predomínio de 
mononucleares ou de polimorfonucleares, a 
glicose pode estar baixa e a proteína 
aumentada 
→Todos os pacientes com Aids apresentando 
cefaleia devem ser investigados com teste de 
látex, tinta nanquim e cultura do LCR. É 
extremamente importante que um valor de 
pressão inicial seja obtido quando a punção 
lombar for realizada. Especialmente em 
pacientes com Aids, pressões intracranianas 
extremamente elevadas (> 350mmH2O) foram 
associadas a piores prognósticos e devem ser 
reduzidas agressivamente. 
→ Todos os pacientes com meningite 
criptocócica devem ser submetidos a exames 
de tomografia computadorizada (TC) ou de 
ressonância magnética (RM) do encéfalo à 
procura de lesões focais e para avaliar o 
tamanho dos ventrículos; 
→ Normalmente, a hipertensão intracraniana 
na infecção criptocócica é associada a 
ventrículos de tamanho normal e é causada por 
um bloqueio nas vilosidades aracnoides e/ou 
edema cerebral, talvez relacionado com o 
efeito osmótico da cápsula de polissacarídeos. 
Podem ser usados diferentes métodos para 
reduzir a pressão intracraniana nessa situação. 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
→ Com relação à forma pulmonar, a rotina de 
investigação deve incluir escarro ou lavado 
broncoalveolar (LBA). Lesões pulmonares 
com resultados negativos ao exame micológico 
de escarro ou LBA podem ser diagnosticadas 
por punção pulmonar transtorácica ou 
transbrônquica, conforme sua localização; 
→ Uma vez diagnosticada a criptococose 
pulmonar ou de outra localização, impõe-se a 
avaliação por hemocultura (3 amostras), 
cultivo de urina em meio NSA (3 amostras, 
meio de jato), avaliação neurológica e exame 
do LCR. A pesquisa sérica de antígeno 
polissacárido mediante aglutinação de 
partículas de látex, quando positiva, é 
indicativa de disseminação e de punção 
lombar; 
TRATAMENTO 
→ Até a década de 1950 a criptococose 
disseminada era uma doença fatal que, com a 
introdução da anfotericina B, passou a ser 
tratada com sucesso em boa parte dos 
pacientes. Na década de 1970, a 5-fluocitosina 
(5FC) foi disponibilizada para uso oral, 
demonstrando potente atividade contra C. 
neoformans. No entanto, devido ao 
aparecimento de resistência, essa substância 
foi associada à anfotericina B com bons 
resultados: menor tempo de tratamento e 
melhor prognóstico. 
 
 
→Na década de 1980 surgiram os derivados 
azólicos, sendo que tanto o fluconazol quanto 
o itraconazol demonstraram excelente 
atividade antifúngica no tecido cerebral. O 
fluconazol, fungistático e hidrossolúvel, 
atinge boa concentração no sistema nervoso 
central, mas não deve ser usado como única 
medicação na fase de indução para tratamento 
de formas graves, como a meningoencefalite;→ Os esquemas terapêuticos utilizados no 
tratamento da criptococose vão depender do 
estado da imunidade do hospedeiro e da forma 
clínica. 
→Os princípios gerais da terapêutica 
antifúngica nas formas graves desta micose 
objetivam a redução rápida da carga 
parasitária, mediante a associação de fármacos, 
principalmente nas duas primeiras semanas, 
período no qual é maior o risco de morte. 
→Nos pacientes com AIDS, os casos de 
criptococcemia, com ou sem meningite, devem 
ser submetidos a uma fase de indução, 
seguida de consolidação e manutenção. Na 
fase de indução, o esquema antifúngico ideal é 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
a anfotericina B (O, 7 a 1 mg/ kg/dia) associada 
à 5FC 100 mg/kg/dia durante 2 semanas ou até 
a estabilização do quadro clínico. 
→ Na fase de consolidação o fluconazol 400 
mg/ dia durante 10 semanas é a medicação de 
eleição, seguido de dose menor, 200 mg/ dia, 
na fase de manutenção. 
→ A função renal dos pacientes submetidos 
ao uso combinado de anfotericina B e 5FC 
deve ser monitorada cuidadosamente 
porque o principal efeito colateral da 
anfotericina B é a nefrotoxicidade e da 5FC é 
de excreção renal. 
→ O controle da hipertensão intracraniana pela 
punção lombar seriada, com drenagens 
intermitentes do liquor ou da instalação de 
derivação ventriculoperitoneal, pode diminuir 
a morbimortalidade nos pacientes com 
meningite criptocócica. 
→ Os pacientes devem ser acompanhados 
clínica e micologicamente para detectar 
recaídas, principalmente no primeiro ano de 
tratamento; 
PROGNÓSTICO 
→ O resultado para os dois tipos de pacientes, 
portadores ou não de Aids, com meningite 
criptocócica melhorou significativamente no 
mundo desenvolvido, no entanto, na África, a 
mortalidade de meningite criptocócica em 
pacientes com Aids se aproxima de 100% em 
algumas áreas devido à falta de acesso à 
terapêutica específica. A demência, que 
normalmente ocorre em pacientes idosos, a 
perda da audição e perda da visão podem ser 
irreversíveis mesmo com a cura micológica. 
PREVENÇÃO 
→Não existem medidas preventivas 
específicas. 
→Recomenda-se a utilização de EPI, 
sobretudo de máscaras, na limpeza de galpões 
onde há criação de aves ou aglomerado de 
pombos. 
→Medidas de controle populacional de 
pombos devem ser implementadas, como, por 
exemplo, reduzir a disponibilidade de 
alimento, água e, principalmente, abrigos. Os 
locais com acúmulo de fezes desses animais 
devem ser umidificados para que os fungos 
possam ser removidos com segurança, assim 
como a sua dispersão por aerossóis. 
EPIDEMIOLOGIA 
→Dentre as micoses sistêmicas, a criptococose 
tem sido relatada como a mais prevalente em 
termos de internação. Dados do Sistema de 
Internação Hospitalar do Sistema Único de 
Saúde–SIH-SUS demonstram que a 
criptococose apresentou o maior número de 
internações no período de 2000 a 2007; 
→Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil 
predomina a criptococose associada à AIDS, 
em homens, causada pela variedade 
neoformans, sendo a letalidade de cerca de 35 
a 40%. Casos por variedade gattii importados 
ou não de outras regiões do país ocorrem 
esporadicamente também nas regiões Sul e 
Sudeste. 
→A criptococose ocorre como primeira 
manifestação oportunística em cerca de 4,4 
% dos casos de AIDS no Brasil e estima-se a 
prevalência da criptococose associada a AIDS 
entre 8 e 12% em centros de referência da 
região sudeste. 
→Nas regiões Norte e Nordeste do Brasil 
predominam casos de criptococose em 
indivíduos sem evidência de 
imunodepressão, tanto no sexo masculino 
quanto no feminino, HIV-negativos, causados 
pela variedade gattii, comportando-se esta 
micose como endemia regional; A 
meningoencefalite criptocócica ocorre em 
nativos destas regiões, incluindo jovens e 
crianças, com elevada morbidade e letalidade 
(37 a 49%); 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
 
→Há uma grande necessidade que a doença 
passe a ser notificada e que haja um 
posicionamento da Saúde Pública, 
especialmente no que se refere ao diagnóstico 
precoce da criptococose nas pessoas vivendo 
com Aids, objetivando minimizar a 
morbimortalidade existente. 
→ Pela grande importância que vem tendo a 
Criptococose como problema de saúde 
pública, o Ministério da Saúde por meio da 
Secretaria de Vigilância em Saúde, está 
implantando o Programa de vigilância e 
Controle das Micoses Sistêmicas, aí incluída a 
Criptococose. 
→Tal Programa apresenta como objetivo geral 
para a Criptococose, o desenvolvimento de um 
sistema de vigilância para determinar a 
magnitude da infecção no país. Como 
objetivos específicos: 
-Estimar a prevalência, caracterizar formas 
clínicas e distribuição geográfica da 
Criptococose; 
-Estimar índices de mortalidade da 
Criptococose; 
-Diagnosticar precocemente e tratar oportuna e 
adequadamente os casos; 
-Apoiar e promover o desenvolvimento 
técnico-científico na área, disponibilizando 
para rede de serviços de saúde, novos 
instrumentos diagnósticos, terapêuticos e de 
controle da doença.