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Metabolismo Integrado: NAD+ e Restrição Calórica

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Metabolismo Integrado: 
Metabolismo de NAD+ e Restrição Calórica 
Efeitos Metabólicos da Concentração de NAD+ 
Pelarga 
Doença comum no início do século XX, seus sintomas incluem: diarreia, dermatite e demência. 
Em 1914, o médico Goldberg iniciou a tratar a doença com uma substituição da dieta rica em milho da região, 
por uma dieta contendo mais proteínas animais. 
Em 1940, Elvehjem propôs o tratamento da doença com nicotinamida e ácido nicotínico (vitamina B3), sendo 
ambos precursores da molécula de NAD+. 
De onde vem o NAD+? 
1906 – Sir Arthur Harden descobre uma coenzima, conceito novo na época, que participa da fermentação do 
leite. Coenzima essa que viria a ser o NAD+. 
1923 – Hans von Euler-Chelpin descobre que a coenzima citada anteriormente é um nucleotídeo açúcar fosfato. 
1935 – Otto Warburg foi capaz de purificar a coenzima NAD+ e determinar seu papel na transferência de H+, 
essencial para o processo de oxirredução da fermentação. 
NAD+ como Substrato 
Além de ser uma coenzima importante em diversos processos bioquímicos, o NAD+ também age como substrato 
das enzimas sirtuínas. As sirtuínas são enzimas deacetilases, ou seja, elas retiram radicais acetil de proteínas, sendo 
esse processo dependente da molécula de NAD+, que é utilizada como aceptor do grupo acetil, gerando nicotinamida 
e O-acetil-ADP-ribose. 
NAD+ como Regulador Metabólico 
Envelhecimento 
Conforme camundongos envelhecem, a quantidade de NAD+ em todos os tecidos é reduzida, enquanto que a 
quantidade de NADH aumenta. 
Desenvolvimento Muscular 
A proporção de NAD+/NADH é aumentada na presença de galactose, em comparação com a glicose. Esse 
aumento na concentração de NAD+ aumenta a expressão de proteínas ligadas à proliferação das células musculares. 
Obesidade 
Em modelos de obesidade observou-se uma redução dos níveis de NAD+ no fígado e no tecido adiposo. Modelo 
de obesidade = camundongo com dieta rica em gordura. 
De forma oposta, camundongos estimulados a fazer exercícios apresentam níveis mais altos de NAD+. 
Restrição Calórica 
Camundongos com restrição calórica, ou seja, com uma redução na ingesta de calorias, apresentam os seguintes 
efeitos na proporção NAD+/NADH: 
Fígado – ↓ NAD+ 
Músculo – ↑ NAD+ 
Tecido Adiposo – ↑ NAD+ 
Metabolismo de NAD+ 
A principal forma de síntese de NAD+ é através do ácido nicotínico. 
Também é possível sintetizar NAD+ através do triptofano, mas o metabolismo do triptofano se desloca bem 
mais para sua degradação do que para a formação de NAD+. 
Por último, é possível sintetiza NAD+ pela chamada “Via de recuperação”, que ocorre após a degradação do 
NAD+ em nicotinamida, possibilitando a ressíntese de NAD+ através da própria nicotinamida. 
Experimentos com NAD+ 
Camundongo com inibição da NAMPT 
A NAMPT é uma enzima da via de recuperação de NAD+, responsável por converter a nicotinamida em NAM-
mononucleotídeo. Camundongos com uma inibição parcial da expressão dessa enzima, uma vez que a inibição total 
não é viável, apresentam redução na secreção de insulina, como uma semi-diabetes do tipo 1. 
Camundongos com deleção da NNMT 
A NNMT é uma enzima que degrada nicotinamida, então sua deleção aumenta as taxas de nicotinamida no 
organismo, o que estimula a via de recuperação do NAD+. Camundongos com a deleção dessa enzima apresentam: 
• Resistência à obesidade (o camundongo não consegue ganhar peso) 
• Mais massa magra (músculo) e menos massa gorda (gordura) 
• Redução no tamanho dos adipócitos 
• Maior sensibilidade à insulina 
• Menor acúmulo de gordura no fígado 
• Maior consumo de oxigênio (gasto energético) 
Sirtuínas 
As moléculas de NAD+ podem ser encontradas no citoplasma, nas mitocôndrias ou no núcleo celular, e embora 
o NAD+ não seja capaz de atravessar de uma região para outra, seus intermediários são. Além disso, há sempre uma 
regulação para manter o equilíbrio da quantidade de NAD+ nesses 3 “pools”. 
Lançadeiras 
As proteínas lançadeiras são importantes na regulação dos níveis de NADH e NAD+ no citoplasma e na 
mitocôndria. 
Transportador de Malato / alfa-cetoglutarato 
No citoplasma, ocorre a conversão de oxalacetato em malato, consumindo NADH e gerando NAD+. Esse malato 
é enviado para dentro da mitocôndria através do transportador de malato, e no interior da organela o malato é 
convertido de volta a oxalacetato, consumindo NAD+ e formando novamente NADH. 
Transportador aspartato / glutamato 
O oxalacetato, através da ação da enzima mAAT, é convertido em aspartato, em uma reação que envolve o 
glutamato, que acaba sendo convertido em alfa-cetoglutarato. 
A saída do aspartato da mitocôndria, e a entrada do glutamato, acontecem pelo mesmo caminho, que é o 
transportador de aspartato/glutamato. 
O alfa-cetoglutarato gerado pela reação da enzima mAAT é transportado para fora da mitocôndria através do 
transportador de malato / alfa-cetoglutarato. 
 
Ação das Sirtuínas 
Como foi dito anteriormente, as sirtuínas são enzimas responsáveis pela desacetilação de proteínas, utilizando 
o NAD+ como substrato do processo. 
Exercício 
As sirtuínas promovem a desacetilação da enzima PGC-1α em resposta ao exercício físico. 
Restrição Calórica 
A restrição calórica aumenta a expressão de sirtuína no tecido adiposo e nos músculos. 
Depleção de Glicose 
A depleção de glicose em leveduras, que simula uma restrição calórica, também aumenta a atividade da sirtuína, 
devido ao aumento das concentrações de NAD+. 
Longevidade 
O aumento na expressão de sirtuínas em diversos modelos (leveduras, moscas, camundongos...) mostra um 
aumento considerável da longevidade. Ao mesmo tempo, camundongos com uma redução de sirtuínas apresentam 
menor tempo de vida. 
Metabolismo Mitocondrial 
A possível razão por trás de todos os outros efeitos da sirtuína é o aumento do metabolismo mitocondrial, 
promovido por essa enzima. 
Experimentos com Sirtuína 
Aumento da expressão de Sirtuína 
Camundongos com a expressão de sirtuína aumentada apresentaram as seguintes características: 
• Consumo de oxigênio normal (era esperado um consumo maior) 
• Atividade motora menor (era esperada uma atividade maior) 
• Peso normal (era esperado um peso menor) 
• Temperatura corporal mais baixa (era esperada uma temperatura mais alta) 
Através desses dados é possível perceber que o aumento da expressão de sirtuínas, em situações metabólicas 
normais, não traz grandes efeitos. No entanto, em camundongos com situações metabólicas desfavoráveis, como 
Figura 1: Esquema do equilíbrio dos níveis de NADH e NAD+ entre o citosol e a matriz mitocondrial. 
dieta rica em gordura (obesidade), foi evidenciada uma resistência ao diabetes e à esteatose hepática, que são dois 
efeitos bem favoráveis. 
Knockout da expressão de Sirtuína 
Enquanto os efeitos da maior expressão de sirtuína são discretos, uma deleção da expressão de sirtuína traz 
consequências bem evidentes, como: 
• Ganho de peso 
• Redução do consumo de oxigênio (atividade metabólica) 
• Resistência à insulina (diabetes do tipo 2) 
• Acúmulo de gordura no fígado (esteatose hepática) 
• Aumento de gordura no sangue (dislipidemia) 
A soma desses fatores (obesidade, diabetes, esteatose e dislipidemia) forma a síndrome metabólica. 
Poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs) e ADP-Ribose cíclica sintase (CD38) 
Poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs) 
As PARPs são responsáveis pela ADP-ribosilação de proteínas, utilizando o NAD+ como substrato, o que gera 
nicotinamida ao final da reação. 
Funções das PARPs 
As PARPs são enzimas responsáveis por processos metabólicos como: 
• Redução da atividade das hexoquinase (↓ captação de glicose) 
• Redução de NADPH (↓ via das pentoses e síntese de glutationas) 
Pelo NAD+ ser substrato, tanto da PARP, quando da sirtuína, a maior atividade de uma enzima automaticamente 
leva a queda na função da outra. 
Envelhecimento 
O envelhecimento leva a um aumento na quantidade de PARP no organismo, ao mesmo tempo que diminui a 
quantidade NAD+. 
Consumo