Aloimunização Rh e doença hemolítica perinatal

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ALOIMUNIZAÇÃO Rh E DOENÇA HEMOLÍTICA PERINATAL
CONCEITOS
· DHP: destruição de Hm fetais anemia intraútero e hiperbilirrubinemia morbimortalidade perinatal
· Aloimunização Rh: principal causa de DHP
· Eritoblastose fetal: corresponde a uma pequena porcentagem dos casos de DHP, sendo forma mais grave da anemia da DHP 
INCIDÊNCIA
· Raça branca: 15% é Rh-; possibilidade de incompatibilidade Rh do casal chega a 13%
· Até 30% dos Rh- não se sensibilizam
· Dos homens Rh+, 60% são heterozigotos
· A possibilidade global de o feto ser Rh+ é 70%
· A incompatibilidade ABO exercer proteção parcial contra a sensibilização Rh – as Hm incompatíveis pelo ABO são rapidamente eliminadas da circulação materna, antes que haja sensibilização pelo fator Rh
· Quanto maior a quantidade de sangue que entra na circulação materna, maior o risco de aloimunização (>0,1mL 14%)
· Risco na 1ª gestação: 7-8%; risco na 2ª gestação: 15-16%
· Maior predominância de aloimunização na 1ª gestação em fetos do sexo masculino
FISIOPATOLOGIA
Fator Rh:
· Os antígenos do sistema Rh são os que apresentam maior relação com aloimunização, principalmente o antígeno D. Existem variações do ag D, como a variante DU, mais fraca, que pode ser falsamente tipada como Rh-. A importância clínica é que eritrócitos DU+ podem estimular a produção de ac anti-D em indivíduos Rh-. Indivíduos Rh-/DU+ devem ser acompanhados como Rh+.
· Com a crescente profilaxia anti-D, a aloimunização por outros antígenos têm ganhado importância - C, c, Lewis, Kell, Duffy, X, P, M, N, S (causam anemia grave)
· Presente nas Hm fetais desde a 6ª semana após concepção e na vilosidade corial na 12ª-14ª semanas
Aloimunização Rh:
· Principal causa de DHP
· Ocorre quando hemácias Rh+ (agD na superfície) entram na circulação sg da mulher Rh-, estimulando seu sistema imune a produzir ac anti-D. É possível nas seguintes situações:
· Transfusão de sg incompatível: falhas na classificação; transfusão de urgência
· Durante a gravidez: hemorragia feto-materna - principal causa de aloimunização. Mais comum e com maior volume no 3º tri. Está presente em 50% dos partos normais, antes ou após o parto. Ocorre devido a pequenas roturas de vasos placentários. Fatores de risco: doença hipertensiva da gestação, procedimentos invasivos (pp cordocentese), extração manual da placenta, aumento da IG
· No parto: o risco aumenta com: cesárea, extração manual da placenta, hemorragias intraparto (descolamento prematuro, placenta prévia) e gravidez gemelar
· Antes do nascimento, intraútero: muito rara, pois o sistema imune do feto é muito imaturo, geralmente incapaz de reconhecer ag e produzir ac. Teoricamente, ocorreria quando fetos Rh- recebessem sangue Rh+ da mãe pela transfusão transplacentária materno-fetal ou em gravidez gemelar de fetos com diferentes Rh.
· Outros: abortamento (pp provocado)
1. Hemorragias transplacentárias
2. Hemácias fetais com Rh+ (antígeno D) entram na circulação materna, com sangue Rh- 
3. Aloimunização: há uma estimulação à resposta imune primária, lenta (semanas), fraca, que leva à produção de anticorpos IgM, que não atravessam a placenta. O início da resposta primária depende da frequência e da quantidade de das hemácias Rh+ do feto que entraram na circulação materna. (0,1mL é suficiente)
4. Quando ocorre a 2ª exposição a Hm com antígeno, há resposta imune secundária, rápida (dias), forte, que leva à produção de IgG (atravessa a placenta). Doses de 0,01mL são suficientes para gerar resposta secundária.
5. Os anticorpos IgG anti-D atravessam a placenta, ligam-se às hemácias fetais Rh+ e produzem hemólise extravascular, primariamente no fígado e baço. 
CLÍNICA
· Gestante: ausência de sinais e sintomas
· Feto: o grau de hemólise e a gravidade da doença hemolítica são variáveis:
· 50%: comprometimento leve; sobrevivência sem tto
· 25%: boas condições ao final da gravidez, mas óbito ou distúrbios mentais graves após o nascimento
· 25%: graus elevados de hemólise e desenvolvimento de hidropsia
ASSISTÊNCIA À GESTANTE RH-
Pré-natal
· Anamnese: HP de transfusão e cirurgia, HGO (evolução e término das gestações anteriores, RN hidrópicos, natimortos ou neomortos; abortamentos; RN sem problemas, após alguns acometidos; recebimento de “vacina pós-parto” = Ig anti-D
· Exames complementares:
· Coombs indireto: verificar anticorpos anti-Rh no sangue materno. Enquanto ausentes, não existe risco para o feto. Se negativo, repetir mensal a partir de 20 semanas até o parto
· Painel de Hm: identificar quais os ac presentes na circulação materna; solicitar após CI positivo; se anti-Rh presente, a aplicação de Ig não trará benefícios
Parto:
· Clampar a parte fetal do cordão umbilical logo após o desprendimento fetal
· Não clampar a parte materna, deixando o sangue do cordão escoar livremente
· Colher sangue do cordão umbilical e pesquisar GS/Rh, coombs indireto
· Evitar extração manual da placenta
· Administração de Ig anti-D até 72h após o parto
PREVENÇÃO DA ALOIMUNIZAÇÃO Rh
Método:
· Imunoglobulina Rh: atóxica, supressão imune dirigida, sem efeitos sofre demais sistemas
· Eficácia: 98,4-99%
Mecanismos:
· Destruição das Hm fetais ligadas a ac exógenos, antes que haja produção de ac endógenos. Essas Hm são as que serão direcionadas para a polpa vermelha do baço e sofrerão hemólise (mais provável) 
· Bloqueio ou ligação, no local antigênico, das Hm fetais Rh+
· Imunossupressão mediada por anticorpos
Indicações:
	Pós-parto
	- Gestante Rh-
- Parceiro Rh+
- RN Rh+
- CI negativo; CD negativo (cordão umbilical)
- CI positivo se recebeu Ig na gestação ou se painel de Hm mostrar sensibilização por outro ag
- Mesmo se laqueadura
· Ig anti-D 250-300 mcg IM até 72h após o parto.
· Doses mais altas: hemorragia transplacentária maciça 
300mcg < 25mL
600mcg 25-49mL 
900mcg 50-74mL
· Para averiguar se dose foi adequada, utilizam-se testes quando há suspeita de hemorragias maiores: cesárea com extração manual de placenta, placenta prévia e descolamento prematuro de placenta.
Teste da roseta: triagem; permite identificar Hm fetais no sangue materno
Teste de Kleihauer: quantifica Hm fetais no sg materno (se + = dose insuficiente)
Citometria de fluxo: quantifica Hm fetais no sg materno, com maior precisão 
	Na gravidez
	- Gestante Rh- // Feto Rh+ ou desconhecido // CI negativo
· Ig anti-D 300 mcg IM na 28ª semana e no pós-parto.
- Pós sangramentos: abortamento, ameaça de abortamento, placenta prévia, gravidez ectópica ou molar
· Ig anti-D 300 mcg IM – repetir a cada 12 semanas.
- Pós procedimentos: amniocentese, biópsia de vilo corial, cordocentese, cirurgia fetal
· Ig anti-D 300 mcg IM – repetir a cada 12 semanas ou em 6 semanas se realizar outra amniocentese.
	Pós transfusão incompatível
	- Mulher Rh- // CI negativo
· Ig anti-D 10mcg/mL de sangue incompatível transfundido.
ASSISTÊNCIA À GESTANTE IMUNIZADA
· Gestante imunizada = presença de anticorpos anti-Rh no sangue de gestante Rh-
Pré-natal:
· Anamnese: HP transfusões/cirurgias; HGO: RN com icterícia + necessidade de tto; natimorto ou neomorto
· Exames complementares
· Painel de hemácias: identifica quais ac são responsáveis pela aloimunização; permite acompanhamento de acordo com a probabilidade de aquele ac provocar hemólise
· Coombs indireto quantitativo: títulos > 1:8 indicam necessidade de estender a propedêutica (risco de desenvolvimento de hidropsia pelo feto; > 15 UI/mL necessidade de testes invasivos
· Análise espectrofotométrica do LA: determina a quantidade de Bb no LA – avalia o grau de hemólise
- Se títulos de ac em níveis críticos e RN anteriores sem problemas: realizar entre 28-29 semanas; se títulos ou história sugerem maior gravidade, realizar < 28-29 semanas. 
- Coleta de LA por amniocentese (riscos/complicações: punção hemorrágica, parto prematuro, descolamento prematuro de placenta, infecção, perda fetal, agravamento da DHP)
- Interpretação: gráfico de Queenan (considera ≥ 14 semanas de gestação)
	Zona 4: fetos com risco de morte uterina. Necessitam de tto intraútero (transfusão) ou interrupção da gestação.
	Zona 3:fetos Rh+ comprometidos, moderada ou gravemente comprometidos. Requer avaliações seriadas a cada 1-2 semanas ou cordocentese para determinar gravidade da anemia
	Zona 2: inclui fetos Rh- e Rh+ leve ou moderadamente acometidos. Requer análises seriadas a cada 2-4 semanas, dependendo da clínica
	Zona 1: fetos Rh negativos, portanto, não comprometidos. Se após outra amniocentese o feto permanece nessa zona, é possível aguardar parto a termo.
· Estudo do sangue fetal: coleta do sg fetal e determinação de tipo sg, Ht e teste de Coombs direto.
- Cordocentese: coleta de sangue na veia umbilical. Requer habilidade e experiência. Oferece riscos: hemorragia de cordão, hematomas, bradicardia, TPPT, infecção, descolamento prematuro de placenta, aumento do risco de agravamento da DHP, perda fetal
- Deve ser reservada a procedimentos terapêuticos (alto risco para agravamento da doença)
· Avaliação não invasiva da anemia fetal: métodos que oferecem maior segurança. 
- Permitem diagnóstico da anemia fetal, antes do desenvolvimento da hidropsia (feto hidrópico responde pior ao tto). 
- Baseada nas alterações fisiopatológicas o feto sofre para compensar a anemia. Instalam-se segundo o grau da hemólise e da anemia.
- Anemia fetal: déficir de Hb (Hb média-Hb fetal) > 2g
	Anemia leve
Déficit de Hb < 2
	- Aumento de DC
- Diminuição da viscosidade sg (redução do Ht)
Doppler estado hiperdinâmico fetal
	Anemia moderada
Déficit de Hb > 5
	- Produção extramedular de hemácias (fígado e baço)
- Liberação para o sg de formas imaturas (eritroblastos)
US aumento de fígado e baço (hematopoiese extramedular) 
	Anemia grave
Déficit de Hb > 7
	- Hipoalbuminemia
- Aumento da pressão na veia porta (obstrução de sinusoides hepáticos)
- Perda de líquido para o espaço extravascular hidropsia (derrame abdominal, pleural e pericárdico)
US visualização dos derrames, aumento da espessura placentária e do volume do LA
Doppler venoso sobrecarga e insuficiência cardíaca
Cardiotoco hipóxia miocárdica
	Cardiotocografia
	- Hipóxia fetal
	US
	- Sinais de hidropsia (derrames abdominal, pleural e pericárdico
- Diâmetro da veia umbilical
- Comprimento do fígado
- Perímetro esplênico
- Medida do diâmetro biventricular externo
	Dopplervelocimetria
	- Veia umbilical, Aorta torácica, Ducto venoso, Artéria esplênica, Artéria cerebral média
- Mais usado: artéria cerebral média
- Fácil execução, ampla disponibilidade, capacidade de detectar a anemia em estágios iniciais
- Critérios: feto em repouso e apneia, ampliação da imagem o suficiente para visualizar, todo o trajeto do vaso, insonação com o ângulo o mais próximo de zero e sempre inferior a 30°), insonar o vaso próximo de sua origem, no polígono de Willis, delimitar o pico da velocidade sistólica manualmente, fazer 3 medidas e utilizar a maior delas.
- Avalia a consequência hemodinâmica da anemia fetal (aumento da velocidade de fluxo)
- Limitações: > 34 semanas, anemia após transfusão intrauterina, 
- Valor do pico da velocidade sistólica (PVS): método superior aos não invasivos para diagnóstico de anemia fetal. Tabela para determinar grau de anemia fetal
Se anemia fetal moderada ou grave: transfusão intrauterina ou interrupção da gestação
PVS > 1,5 múltiplos da velocidade mediana para a IG VPP 100% para anemia mod-grave
· Associação de marcadores não invasivos: permite avaliar outros aspectos da fisiopatologia da anemia fetal e aumentar a acurácia diagnóstica.
- < 2: VPN 100% feto sem anemia
- > 3: VPP 100% feto com anemia moderada/grave cordocentese para transfusão intrauterina
Conduta:
· Assistência ao parto espontâneo a termo: a gravidez pode evoluir até o termo nas seguintes situações:
- Feto Rh- e pai heterozigoto
- Feto Rh+ com pouco comprometimento (títulos de ac abaixo dos níveis críticos, LA na zona inferior de Queenan, acompanhamento não invasivo mostrando baixa probabilidade de anemia)
· Interrupção prematura da gravidez: em gestações > 34 semanas, com acompanhamento não invasivo e/ou espectrofotometria alterados. Pode ser usada corticoterapia para amadurecimento fetal.
· Tratamento intrauterino: gestações < 34 semanas com fetos comprometidos – transfusão intraútero
- Objetivo de reduzir anemia até que o feto atinja maturidade suficiente para o parto (Ht 50-55%)
- Altas taxas de sobrevida, mesmo para fetos hidrópicos.
- Recurso extremo para fetos gravemente comprometidos
- Indicações: Ht fetal < 30% ou déficit de Hb > 5
- Tipo: intravascular – punção guiada por US da veia umbilical na inserção placentária do cordão ou inserção no abdome do feto. 
- Sangue: O-, lavado, concentrado, deleucotizado e irradiado. Volume = 18,2 + 13,4 x Hb pré TIU + 6 x IG (sem)
- Intervalo: 2 transfusões em intervalo de 15 dias; transfusões 3-4 semanas até 34 semanas. Para fetos hidrópicos: 1ª transfusão deve elevar Ht para 25%; 2ª transfusão em 48h deve elevar para 35% e 3ª transfusão em 1 semana deve elevar para 50%)
· Fenobarbital para maturação hepática
- O RN com o fígado ainda imaturo não consegue conjugar Bb hiperbilirrubinemia kernicterus
- Tto da hiperlirrubinemia: exsanguineotransfusão
- Fenobarbital: administrado à mãe aumenta a capacidade de conjugação hepática fetal reduz necessidade de exsanguineotransfusão
 
Gestante Rh-/DU+
Gestante Rh-/DU-
Parceiro Rh+/desconhecido
Cooms Indireto na 1ª consulta
Positivo
Negativo
Gestante Rh-
Parceiro Rh-
Considera RH+
Fim da propedêutica
Fim da propedêutica
S/ risco de aloimunização
Acompanhamento especializado
Repetição mensal do CI a partir de 20 sem
CI positivo 
Acompanhamento especializado
CI negativo
Profilaxia antenatal disponível
Ig anti-D com 28 sem e até 72h após o parto se RN Rh+
Profilaxia antenatal indisponível
Ig anti-D até 72h após parto se RN Rh+ e CI neg