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FUNGOS - CANDIDA E PARACOCCIDIOIDOMICOSE

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FUNGOS - CANDIDA E PARACOCO
Fungos: Imunologia
· Candida e paracoco são mais importantes para o consultório odontológico;
· A paracoccidioidomicose é uma doença que atinge principalmente o pulmão, mas atinge também a mucosa oral e têm sinais bem típicos, chamados de lesões muriformes, parecem amoras;
· Doenças fúngicas:
· Infecção por Aspergillus, no qual é fungo que está presente no solo e a transmissão ocorre por inalação, sendo que está muito relacionado com alergias respiratórias. Então, quem tem tendência à asma, essa asma vai ser exacerbada por uma aspergilose;
· Pneumocystis: os primeiros casos de HIV eram pessoas jovens e quem tinham infecções por pneumocystis, no qual afeta pessoas imunossuprimidas, causando pneumonia;
· Cryptococcus spp: é um fungo presente no ambiente, no qual no BR é muito presente no eucalipto. Pode causar pneumonia, doença disseminada ou afetar o sistema nervoso. Ocorre o acometimento do sistema nervoso mais em pessoas imunossuprimidas e há também correlação da criptococose cerebral com a AIDS;
· Candida spp: é um fungo comensal, mas que dependendo do ambiente, se ocorrer uma disbiose, por exemplo, ele pode se tornar patogênico.
· Desse modo, pode-se ter infecções em mucosas, como a Candidíase oral, pode acometer a faringe (mais grave). 
· Em mulheres é muito comum a candidíase vaginal, principalmente na fase reprodução. Também pode ocorrer como uma infecção disseminada, sendo muito comum ocorrer a transposição da candida do intestino para o sangue.
· Existem indivíduos que têm a candidíase mucocutânea generalizada que ocorre porque esses indivíduos têm alguma deficiência de alguns fatores do sistema imunológico (imunodeficiência).
· Malassezia spp: causa infecções cutâneas, como o pano, comum na pele.
· Paracoccidiodes brasiliensis: causa pneumonia, tosse, falta de ar. Os sintomas se confundem com a tuberculose. Presente no solo, sendo como no ES nos lavradores que cultivam café, quem cultiva tabaco também tem mais tendência a ter a doença. 
· Casos associados ao uso de álcool e fumo: aumentam a tendência a ter paracoccidioidomicose.
· Doenças fúngicas invasivas ocorrem em indivíduos que tem uma imunossupressão, como desordem hematológica, transplantados, uso de inseticidas na agricultura.
Candídiase
· A candídiase vaginal recorrente está relacionada a fatores de predisposição, como:uso de antibióticos, uso de contraceptivos, reposição hormonal, na gestação e também quem tem diabetes;
· A cândida responde muito a glicose que está no ambiente, exacerbando a doença;
· Relacionada a inflamação do intestino, disbiose envolvendo a cândida;
PAMPS E LIGAÇÃO COM RECEPTOR DE PAMPS
· Qualquer patógeno tem PAMPs que se ligam a receptores de PAMPs.;
· No caso dos fungos temos como PAMPs os tipos de manose, DNA ou RNA que se ligam a TLRs e por meio de sinalizações tem papel protetor com produção de defensinas ou ativação da fagocitose; 
· As defensinas são agentes microbicidas que atuam em paredes de bactérias ou fungos para rompê-las;
· Já para atrair os fagócitos, é necessário produção de quimiocinas e eles vão induzir a enzima IDO que leva a produção de quinurenina (que favorecem o desvio TH17 para TReg de acordo com a situação) a partir do triptofano:
· Porém durante essa resposta temos quinureninas que criam uma via de mão dupla entre Th17 e treg e o que acontece na mucosa frente ao fungo depende desse balanço entre os 2. Quem predominar mais em determinada situação vai levar a saúde ou patologia. 
· Outros receptores: receptores de manose que ativa a via da lectina do complemento, receptor MINCLE, DC Sing (presente em célula dendríticas que carregam o microoganismo para outras regiões do corpo a partir dessa ligação).;
· A via da lectina/dectina é sinalizada a partir da molécula CARD9. 
· A resposta protetora é ativação da fagocitose, produção de quimiocinas e defensinas com ação microbicida.;
· Assim, deficiência de CARD9 facilita infecções fúngicas. 
· Receptores do complemento e a partir C3b que se liga ao CR3 e promove a fagocitose e liberação de citocinas pró-inflamatórias;
· Beta manosídeos e beta glucanos se ligam aos receptores e leva a atividade antifúngica e quimiocinas;
· Ativação de PRL por DAMPs produzidos na presença do fungo (ex: S100B) que sinaliza via TLR para produção de citocinas inflamatórias. 
· Quando tem ligação de TLR a um PAMPs do fungo (manose, beta glucanos.) ocorre sinalizações que ativam a fagocitose, então o fungo é eliminado por fagocitose. 
· Ao longo dessas sinalizações além da fagocitose por neutrófilos ou macrófagos, ocorre a produção de citocinas que induzem a RIA por Th1/2/17 ou Treg dependendo da situação.
· Células dendríticas com vários receptores de PAMPs leva a sinalização e ativação da resposta protetora por Th1 ou Th17 e pelas células do sistema imune inato, como neutrófilos que são fagócitos com boa relação com Th17 que recruta mais neutrófilos para o ambiente;
· Pode ter neutrófilo e IL-17 sem uma resposta boa contra o fungo, devido a fagocitose não eficaz que exacerba a inflamação e diminui atividade microbicida;
· Dectina 1 e 2 reconhecem PAMPs da cândida e ocorre sinalização via CARD 9 com produção e IL-23 que também contribui para ativação de Th17 e para a atividade contra fungos com recrutamento de neutrófilos;
· Interação de TLR com sinalização via CARD 9 aumenta a resposta Th17. Mas, por outro lado ocorre feedback negativo das células Th1 com Th17 por ter IFN gama (principalmente em resposta a bactérias intracelulares e vírus) que inibe th17;
· Já na microbiota em simbiose predomina Treg (anti-inflamatório);
· Pela ativação de IL-23 e IL-17 tem-se o recrutamento de neutrófilos, mas sua função efetora fica diminuída, o fungo permanece e a inflamação exacerba.;
· Quando o hospedeiro não responde ao IL-17 é mais suscetível a cândida, assim, IL-17 tem papel importante na resposta da cândida junto com IL-22.;
· A interação entre citocinas pró-inflamatórias leva a predisposição a diferenciação a Th17 que produz IL-17/21/22/26:
· A IL-22 tem papel sinérgico, induzindo peptídeos antimicrobianos em queratinócitos. Então na mucosa, o papel protetor do Th17 é demonstrado mais nessa linha com proteção da mucosa, já que as células epiteliais tem atividade antimicrobiana e não na ativação de neutrófilos (pois lesiona o tecido e aumenta inflamação);
· Assim, CD pode ativar Th1 (produzem IFN gama que é ativador do fagócito - morte dos fungos), Th17 (recrutam neutrófilos e promove inflamação), IL-22 (atividade microbicida pelo próprio epitélio), Th2 (típico de alergia) ou Treg (imunossupressão que pode ser benéfica ou não dependendo do balanço, mas sem o Treg tem uma lesão mais exacerbada, pois ele limita a patologia). 
· A lise pelo complemento é ativada pela via da lectina, mas os fungos têm mecanismos de escape do complemento:
· Evasão do complemento pela cápsula que não permite a ligação de C3B ou impede a opsonização, impede/desvia fixação do MAC. 
· Precisa de inflamação para controlar os fungos, mas se for exacerbada gera uma lesão e perde o controle dos fungos. O ideal é uma imunidade protetora que acontece em simbiose. 
Alterações nas moléculas sinalizadoras: 
· Polimorfismo de CARD9: leva a diminuição de Th17 (que possui função protetora a partir dos neutrófilos) - candidíase crônica mucocutânea.;
· Aspergillus associada a polimorfismo de CXCL10 que é uma quimiocina para Th1. Logo, se diminui CXCL10, diminui resposta Th1 e assim o Aspergillus que está presente no interior de macrófagos não será eliminado, pois não há ativação da atividade microbicida dos macrófagos uma vez que ocorreu a diminuição de Th1:
· ↓CXCL10 - ↓ Th1 - ↓macrófago = susceptibilidade. 
· Alterações na dectina, que é sinalizada via CARD9, reduz a atividade e tem menor produção de IFN gama - candidíase orofaríngea, candidíase crônica mucocutânea e Aspergillus invasiva. 
· Produção de IL-1 alterada, TNF alfa e polimorfismo de TLR estão associados a Aspergillus invasiva.;
· Receptores de IL-1, TLR, dectina via CARD 9, CD14 (LPS) vão sinalizar e ativar