Opioides e o Circuito Nociceptivo

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16.10.2020 Farmacologia Geral Aula 9 – Profa. Aletheia Lacerda 
 
Opioides 
Dor: experiência subjetiva, forte 
componente emocional. Lesão 
tecidual ou nervoso – inflamação, 
trauma, associada a tumores ou em 
nervos. Alteração da função neural. 
Visão Geral do Circuito 
Nociceptivo 
Haverá um estimulo lesivo na 
periferia que passará pela medula e 
chegar até o tálamo e córtex para que 
ocorra o processamento desse estimulo 
e a percepção da dor. Portanto, 
qualquer coisa que interfira nessa 
transmissão de sinal irá bloquear a 
percepção de dor. 
Haverá vários tipos de estímulos 
periféricos e para identifica-los haverá 
os nociceptores que são essas 
terminações nervosas que os 
detectam, por exemplo, estímulos 
térmicos, mecânicos e vários estímulos 
químicos como as substancias 
liberadas durante o processo 
inflamatório. 
Estimulo nocivo nos nociceptores → 
estimulação de canais → canais de Na 
dependente de voltagem se abrem → 
influxo de Na e Ca → despolarização 
da membrana → atinge o limiar de 
excitação →	potencial de ação – 
etapa de transdução do sinal → 
condução do impulso nervoso → 1º 
neurônio que conduz esse impulso 
nervoso fazendo sinapse com o 2º 
neurônio no corno dorsal da medula → 
etapa de transmissão do sinal doloroso 
→ tálamo → 3º sinapse entre o tálamo e 
córtex → percepção da dor 
Modulação descendente 
(excitatória ou inibitória) → tronco 
encefálico → sinapse no corno dorsal → 
mesmo trajeto até tálamo e córtex. 
Terminação nervosa de fibras 
aferentes pequenas, não mielinizadas 
ou mielinizadas, sendo principalmente 
𝐴∆ e C. 
 
 
 
Fibras aferentes Aδ e C 
 
Via Neo espinotalâ
mica 
 Poucos neurônio
s (3) 
 Conservação da 
somatotopia, 
 Via núcleos talâm
icos ventrais (PL) 
 Dor rápida e gra
nde resolução esp
acial 
Via Paleo espino-re
tículo-talâmica 
 Muitos neurônios
 (4) 
 Projeção difusa, 
 
 Via núcleos intra
-laminares 
 Dor lenta e difusa
 
 Tronco encefálico
: colaterais para a
 FOR e 
Substancia periaq
uedual cinzenta 
promovendo reaç
ões comportamen
tais e 
vegetativas da do
r. 
Repercussão emo
cional: sofrimento 
Via da dor aguda - neoespinotalâmica 
Vida da dor crônica - paleoespinotalâmica 
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` 
AINEs – anti-inflamatorio não 
esteroidais – utilizado para bloquear a 
etapa de transdução, ou seja, durante 
o processo inflamatório terá a 
liberação de vários mediadores como 
prostaglindinas, bradicinaina, 
histamina, atuando na estimulação do 
nociceptor. Pois se houver menos 
estímulos químicos, os canais se abrem 
menos tendem menos despolarização, 
menor geração de potencial de ação. 
Pode haver uma atuação na etapa 
de estimulo doloroso. Atuando 
diretamente nos canais dependente 
de voltagem, como o cálcio. 
Opioides fracos: odeína, tramadol. 
Opioides fortes: morfina, metadona, 
oxicodona, fentanil, remifentanil, 
sufentanil, alfentanil 
Tratamentos intervencionistas 
incluem: analgesia espinhal, 
vertebroplastias, bloqueio de nervos e 
plexos. 
 
Opioides 
Ópio: extrato do suco da papoula 
Papaver somniferum que contém 
opiáceos - morfina, codeína e 
alcaloides relacionados. 
Opioide: qualquer substância, 
endógena ou sintética, que 
produz efeitos semelhantes aos da 
morfina e que são bloqueados por 
antagonistas como a naloxona. 
Analgésicos narcóticos: termo 
antigo para opioides; refere-se à 
capacidade de induzir o sono. 
O uso da Papaver 
somniferum(papoula) – descrito 
por Therphrasus em torno de 200 
a.C. 
o Século XVI: Paracelsus 
introduziu o uso de Láudano, 
preparações a base de 
Ópio, como analgésico. 
o 1805: Friedrich Wilhelm Adam 
Serturner isolou o alcaloide 
do Ópio (branco e amargo 
com atividade analgésica) 
que denominou de MORFINA 
em homenagem a Morfeu, 
deus grego dos sonhos. 
o 1925: Sir Robert Robinson. 
Descobreta da estrutura da 
morfina. Nobel em química 
em 1947. 
Opioides Endógenos 
Encefalinas - distribuição ampla por 
todo o SNC. 
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Endorfinas - hipotálamo, núcleo do 
trato solitário e lobo anterior da 
hipófise. 
Dinorfinas: hipotálamo, células 
superiores do lobo da hipófise. 
o Inibem a transmissão 
sináptica e são liberados em 
vários locais do SNC em 
resposta a estímulos nocivos 
Receptores Opioides e Efeitos 
Distribuem-se amplamente no 
cérebro e medula. Diferem-se no seu 
tipo de distribuição e sua ação. 
 
Nos nociceptores haverá o 
predomínio de 𝝁 (haverá um efeito 
predominantes nos opioides). Na 
medula espinal também 
predominância de 𝝁. 
Apenas no Córtex que haverá uma 
predominância de receptores K. 
 
Os receptores µ são responsáveis 
pela maioria dos efeitos analgésicos 
dos opioides e por alguns dos principais 
efeitos adversos (depressão respiratória, 
constipação, euforia, sedação e 
dependência). 
A ativação dos receptores δ resulta 
em analgesia, mas também pode ser 
pró-convulsivantes. 
Os receptores κ contribuem para a 
analgesia em nível espinhal e podem 
causar sedação, disforia e alucinações. 
Alguns analgésicos são mistura de 
agonistas κ/antagonistas µ. 
Mecanismo de Ação 
Opioides com ação pré-sinaptico - 
receptor acoplados AMGi, tendo uma 
diminuição do AMPc, inibe a abertura 
dos canais de cálcio. 
Opioides com ação pós-sináptico: 
atuação na estimulação canais de 
potássio para fora da célula, causando 
uma hiperpolarização da célula 
ficando mais distante do limiar de 
excitação. 
Receptores Acoplados a Gi/o 
Cascata serve para modular a ação 
do MPc. 
Efeitos Celulares: 
o Inibem a abertura de canais 
de cálcio (↓ 
neurotransmissão). 
o Induzem a abertura de 
canais de potássio (↓ 
excitabilidade pós-sináptica). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Imagem: estimulo doloroso na 
periferia que será conduzido até o 
terminal desse axônio onde haverá 
uma sinapse no corno dorsal da 
medula espinal com o neurônio de 
segunda ordem. Quando o estimulo 
doloroso chega no terminal dessa fibra 
aferente ocorrerá a abertura dos 
canais de cálcio dependentes de 
voltagem, pois quando o cálcio entrar, 
a vesícula se fusiona e libera os 
neurotransmissores. Ao ocorrer a 
liberação de glutamato faz com que os 
Opioides tem ação pré-sináptico - receptor 
acoplados AMGi, tendo uma diminuição do AMPc, 
inibe a abertura dos canais de cálcio. 
pós-sináptico: atuação na estimulação canais 
de potássio para fora da célula, causando uma 
hiperpolarização da célula ficando mais distante 
do limiar de excitação. 
 
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receptores se acoplem na superfície do 
feixe terminal. 
Neuropeptídeos: principalmente 
peptídio relacionado com o gene da 
calcitonina [PRGC] e a substância P 
MOR: receptores de opioides µ 
 
Neuropeptídeos: principalmente 
peptídeos relacionado com o gene da 
calcitonina [PRGC] e a substancia P 
MOR: receptores de opioides 𝜇 
 
Via inibitória descendente 
Ativam neurônios inibitórios na via 
descendente → inibição da 
transmissão para corno dorsal 
Os opioides endógenos, a 
norepinefrina, a serotonina e o GABA 
que são liberados por neurônios 
inibitórios descendentes e/ou de 
circuito local, atuam em nível tanto 
pré-sináptico quanto pós-sináptico, 
inibindo a neurotransmissão. 
 
Agonistas e Antagonistas 
 
 
 
 
Efeitos Farmacológicos 
Efeitos do SNC 
A. Analgesia (µ) 
Ação no cérebro, tronco 
encefálico, medula espinal 
e terminações periféricas 
dos neurônios aferentes 
primários. 
 - Efeitos na maioria dos tipos 
de dores agudas e crônicas; 
 - Morfina também reduz o 
componente afetivo da dor; 
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 - Menos eficazes na dor 
neuropática. 
B. Euforia (µ) 
- A morfina causa intensa 
sensação de 
contentamento e bem-
estar; 
 - Morfina e heroína IV: 
ímpeto súbito (“onda”), 
pronunciada em pacientes 
angustiados; 
 - Ocorre menos com 
codeína. 
C. Depressão respiratória (µ) 
- Pode ocorrer com dosesterapêuticas; 
 - Ocasiona a diminuição da 
sensibilidade do centro 
respiratório à PCO2 e 
inibição da geração do 
ritmo respiratório; 
 - Causa mais comum de 
óbito. 
D. Depressão do reflexo da 
tosse 
- Mecanismo não 
relacionado com as ações 
analgésicas; 
 - Codeína suprime a tosse 
em doses subanalgésicas; 
porém causam constipação 
como efeito adverso. 
E. Náuseas e vômitos 
- Ocorrem em até 40% dos 
pacientes que utilizam a 
morfina (ação na zona 
quimiorreceptora do 
gatilho); geralmente são 
transitórios e desaparecem 
com a repetição da 
administração. 
F. Constrição pupilar (miose) 
- Estimulação do núcleo do 
nervo oculomotor 
(receptores µ e κ); 
- Pupilas puntiformes são 
características importantes 
para diagnóstico na 
intoxicação por Opioides. 
Efeitos no TGI (µ, δ e κ) 
• ↑tônus e ↓ mobilidade 
• Constipação, que pode ser 
grave 
• Diminuição do esvaziamento 
gástrico (altera absorção) 
• Aumento da pressão no trato 
biliar (contração esfíncter 
biliar) = aumenta dor em 
pacientes com cálculo biliar. 
Outras ações dos Opioides 
• A morfina libera histamina 
dos mastócitos (ação não 
relacionada com os 
receptores opioides). A 
petidina e o fentanil não 
produzem esse efeito 
• Urticária e prurido no local 
da injeção,broncoconstrição 
(não deve ser administrada 
em asmáticos), hipotensão e 
bradicardia (doses elevadas) 
• Efeitos imunossupressores 
complexos (uso abusivo) 
 
Usos Clínicos 
1. Tratar e prevenir dor 
- No pré e no pós-operatório; 
- Em afecções dolorosas 
comuns, incluindo cefaleia, 
dismenorreia, trauma, 
queimaduras; 
- Em muitas emergências clinicas 
e cirúrgicas (p.ex., infarto do 
miocárdio e cólica renal); 
- Em doença terminal 
(especialmente câncer 
metastático) 
o A escolha e a via de 
administração dos 
analgésicos dependem 
da natureza e da 
duração da dor. 
o Uso direcionado pela 
escala analgesia. 
2. Reduzir dor durante trabalho de 
parto (meperidina produz menos 
depressão respiratória neonatal); 
3. Supressão da tosse 
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Com doses menores que as 
necessárias para analgesia 
(Codeína, Dextrometorfano). 
4. Anestesia 
Agente pré-anestésico, 
coadjuvante de outros agentes. 
5. Diarreia 
Com doses menores que as 
necessárias para analgesia 
o Difenoxina (+atropina); 
Loperamida; Elixir 
paregórico (Papaver 
somniferum) 
Farmacocinética 
Via oral, parenteral, intratecal, 
peridural, dispositivos de analgesia 
controlada (I.V, S.C). 
Absorção oral variável (exceto 
codeína). 
Grande metabolismo de primeira 
passagem. 
Preparações de liberação 
prolongada 
1⁄2 vida média de 3-6h. 
 
 
 
Receituário de controle A1 – 
notificação de receita amarela 
injetável, comprimido.
 
 
Opioides fracos – receituário C1 
Tramadol: também inibe 
receptação monoaminas. 
Superdosagem 
Sintomas clínicos primários: “Tríade 
de sinais” 
o Letargia ou coma 
o Depressão respiratória – 
causa da morte 
o Pupilas puntiformes 
Secundários 
o Hipotensão 
o Hipotermia com pele 
úmida ou fria; 
o Edema pulmonar 
o Convulsões 
(principalmente em 
crianças). 
Tratamento 
o Assistência respiratória e 
a outras funções vitais 
o Administração de 
antagonista opioide – 
Naloxona I.V (meia-vida 
curta ~30 a 80 min). 
Pode precipitar síncrome 
aguda abstinência. 
o Se determinado que 
outras drogas foram 
também usadas, trata-se 
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também a 
superdosagem dessas 
drogas. 
Tolerância 
Pode ser detectada em poucos 
dias; 
Estende-se à maioria dos efeitos 
farmacológicos, mas afeta muito 
menos as ações constipantes e 
constritora da pupila. 
Dessensibiliação dos receptores de 
Opioides 𝜇 e alterações adaptativas 
em níveis celular e sináptico. 
Necessário ↑ dose para obter 
analgesia. 
Dependência 
Dependência física - ocorre após a 
retirada abrupta de morfina ou após a 
administração da naloxona; 
Caracteriza-se por síndrome de 
abstinência; 
Habituação cerebral e 
comportamental; 
Grupos de maior risco: usuários de 
heroína, pacientes com dor crônica e 
profissionais de saúde; 
Sinais menos intensos se a retirada 
do opioide for gradual 
Dura dias ou semanas. 
Mecanismos: 
o Ativação do sistema 
dopaminérgico mesolímbico 
o Hiperexcitabilidade reflexa 
espinhal 
Síndrome da abstinência aos 
Opioides 
 
Início: 8-12h; pico: 36-72h; duração: 
5-10 dias. 
Tratamento da dependência 
 
Abuso e Dependência dos Opioides 
e Opiáceos. 
Projeto Diretrizes, AMB. 
Metadona 
É usada para evitar a síndrome de 
abstinência e bloquear os efeitos de 
euforia do consumo de Opioides; 
Pode causar arritmia ventricular e 
aumento de morte associada a esse 
opioide; 
Potencial de dependência 
 
Buprenorfina 
É um agonista parcial 𝜇 bem 
tolerado, utilizado no tratamento de 
manutenção, com baixo risco de 
sobredose e de abuso; 
Normalmente associada com 
naltrexona (antagonista). 
A dissociação a partir dos 
receptores é lenta com menos sinais e 
sintomas de abstinência em relação a 
outros Opioides. 
Inteirações Medicamentosas