BIOQUÍMICA - BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

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BIOQUÍMICA – BARREIRA 
HEMATOENCEFÁLICA: 
COMPOSIÇÃO E FUNÇÃO 
Adriely Panetto – 82A 
BARREIRAS PROTETORAS DO CÉREBRO 
Três camadas de barreira limitam e regulam a 
troca molecular na interface entre o sangue e o 
tecido neural ou seu espaço fluido. 
Resultam do alinhamento de células endoteliais 
nas paredes capilares e das células da glia (como 
os astrócitos), que recobrem os capilares com 
fibras. 
 
 
1. BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA 
Formada por junções justas entre as células 
endoteliais da vasculatura cerebral. 
Células endoteliais vasculares do cérebro entre a 
corrente sanguínea e o fluído intersticial cerebral. 
A superfície combinada destes microvasos 
constitui a interface de troca sangue-cérebro. 
A área de troca chega a 12-18 metros quadrados. 
2. BARREIRA SANGUE-CSF (FLUÍDO 
CEREBROESPINHAL) 
Formada por junções justas entre células 
epiteliais das células epiteliais do plexo coroideo. 
Células epiteliais do plexo coróide encontrando o 
fluido cérebro-espinhal. 
Epitélio do plexo coróide: entre a corrente 
sanguínea e o CSF. 
Alguns medicamentos e solutos entram no 
cérebro principalmente através do plexo coróide 
no fluido cérebro espinhal. 
3. BARREIRA ARACNÓIDE 
Epitélio aracnóide entre a corrente sanguínea e o 
fluido sub-aracnoide formada por junções 
apertadas entre as células endoteliais dos vasos 
aracnóides. 
O epitélio aracnóide entre a corrente sanguínea e 
o fluido sub-aracnoide. 
OBS. O cérebro é envelopado pela membrana 
aracnóide se estendendo sobre a dura 
(membrana grossa que constitui a parte externa 
das meninges que circunda o cérebro e a corda 
espinhal). 
CARACTERÍSTICAS DAS BARREIRAS 
Permeáveis a: 
 Água, O2, CO2 e pequenas substâncias 
lipossolúveis. 
 Eletrólitos 
Possuem sistema de transporte de moléculas. 
Resultam do alinhamento de células endoteliais 
nas paredes capilares e das células da glia (como 
os astrócitos), que recobrem os capilares com 
fibras. 
FUNÇÕES DA BARREIRA 
HEMATOENCEFÁLICA 
Limita e regula a troca molecular na interface 
entre o sangue e o tecido neural ou seu espaço 
fluido. 
Fornece o cérebro com nutrientes. 
Medeia o efluxo de muitos resíduos. 
Regulação de íons 
 Restringe o movimento de íons e fluidos, 
graças aos canais iônicos específicos, 
fazendo com o que o fluido intersticial 
cerebral (ISF) tenha uma concentração 
adequada de componentes, de modo que 
seja ideal para as funções neuronais. 
OBS.: (ISF): composição semelhante ao plasma 
sanguíneo, mas possui menor concentração 
proteica, concentrações de K+ e Ca2+ mais baixas 
e de Mg2+ mais alta. 
Fluxo de neurotransmissores 
 Exemplo: Glutamato. O plasma sanguíneo 
contem altos níveis de glutamato 
(neurotransmissor excitatório). Liberação 
incontrolada de glutamato no ISF = pode 
causar danos neurotóxicos e 
neuroexcitatórios permanentes no tecido 
neural. 
Obs.: Um acidente isquêmico pode levar a uma 
liberação sem controle de glutamato. 
Regulação da entrada de macromoléculas 
 Impede que muitas moléculas entrem no 
cérebro e, por isso, há menos proteínas 
no fluído cérebro-espinhal se comparado 
ao plasma. 
BHE protege o cérebro das flutuações na 
composição iônica que ocorrem após uma 
refeição ou exercício, poderia perturbar sinapses 
e sinalização axonal. 
 
COMPOSIÇÃO DA BARREIRA 
HEMATOENCEFÁLICA 
 
 
Alta densidade de células restringindo a 
passagem de substancias vindas dos sangue. 
Projeções das células dos astrócitos (limitantes da 
glia) envolvem as células endoteliais da barreira 
hemato-encefálica, possibilitando o suporte 
bioquímico destas. 
SNC: Células da Glia: astrócitos e 
oligodendrocitos. 
Células da microglia atuam como células 
imunológicas destruindo organismos estranhos 
que entram no sistema nervoso. 
Diferenças entre as células endoteliais 
da BHE e as células endoteliais normais 
 Ausência de fenestrações. 
 Juntas mais extensas e Justas (Tj). 
 Impermeável a maioria das substâncias. 
 Alta expressão de sistemas de transporte 
de transporte e carreadores protéicos. 
 Não tem espaços nas juntas. 
 Transporte paracelular e transcelular 
limitado. 
 As substancias não passam livremente 
esta barreira. 
 Somente substâncias muito lipofílicas 
podem atravessar estas membranas sem 
precisar de sistema de transporte. 
 
Integridade da BHE 
• Pericitos 
• Astrocitos e membrana basal 
• Junções justas 
• Juntas aderentes 
 
Pericitos 
 Promovem apoio estrutural e capacidade 
vasodinamica para microvasculatura. 
 Função na estabilidade da parede. 
 Fagocitose. 
 Propocia maior resistência. 
 Tem função na integridade e na gênese da 
BHE. 
 Regulam o fluxo sanguíneo capilar: atua 
na homeostase cerebral. 
Astrócitos basais 
 Função na estabilidade da parede. 
 apoio bioquímico para as células 
endoteliais microvasculares do cérebro 
 Influencia na morfogenese e organização 
da parede dos vasos 
 maturação pos-natal da BHE devido à 
liberação de fatores. 
 Função co-regulatória pela secreção de 
citoquininas solúveis, sinais dependentes 
de Ca2 e outros mensageiros 
intracelulares. 
MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) 
Aproximadamente 20% do volume total do 
cérebro. 
Matriz extracelular (MEC) altamente organizada. 
Localização da MEC: na interface entre os vasos 
sanguíneos e a glia. 
Função da MEC: servir como uma âncora com o 
endotélio através das 
Interações de proteínas da MEC com os 
receptores endoteliais tipo integrinas que 
desempenham um papel fundamental na 
sinalização celular, migração e formação capilar 
cerebral durante a angiogênese. 
Interações célula-matriz podem estimular uma 
série de vias de sinalização intracelular nas 
células vasculares, neurônios e células gliais de 
apoio, alem de serem essenciais na BHE por que 
possivelmente participe na manutenção das 
proteínas endoteliais. 
 
Juntas justas das células endoteliais 
microvasculares do cérebro (BMEC) 
Continua 
Anastomose (conexão de duas estruturas) 
Componentes protéicos: 
 Claudina 
 Occludina 
 Moléculas de adesão das juntas 
 Proteinas acessórias 
 
Occludina 
Proteína regulatória (altera permeabilidade 
celular) das juntas justas. 
Fosfoproteina com dominio C-terminal. 
Se liga a claudina. 
 
Funções da ocludina e claudina: 
• Forma heteropolimeros e tiras 
intramembranares → contém canais → 
permite difusão seletiva de íons e 
moléculas hidrofilicas. 
• Ruptura da BHE em tecidos em volta de 
tumores cerebrais ocorrem com 
concomitante perda da expressão de 
occludina. 
Moléculas de adesão das juntas 
 
Pertence a superfamilia de imunoglobulinas. 
Participa da adesão celula-celula e da 
transmigracção de monócitos atraves da BHE. 
Regula a permeabilidade paracelular e a migração 
de leucócitos. 
VE-caderina 
Um dos principais componentes das juntas 
aderentes 
São moléculas células específicas. 
 São necessárias a sobrevivência do endotélio, 
montagem e estabilização dos vasos sanguíneos. 
N-caderina 
É expressa em células endoteliais do SNC durante 
angiogênese cerebral. 
Acumula-se nas zonas de contato entre células 
endoteliais e os pericitos circundantes, onde 
regula a expressão de VE-caderina na membrana 
celular. 
Funções das moléculas de adesão das 
juntas - MAJ 
Ligação Homotipica entre as moleculas MAJ nas 
células endoteliais adjacentes → atua como uma 
barreira → para leucócitos circulantes. 
Ligação Heterotipica das MAJ a leucócitos → guia 
a transmigração de leucócitos através das juntas 
inter endoteliais. 
Proteínas citoplasmáticas acessórias 
(ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulina etc.) 
Ligam-se as proteinas da membrana a actina. 
Manutenção estrutural e funcional da integridade 
do endotélio. 
Proteínas de cruzamento transmembrânicos. 
TRANSPORTE ATRAVÉS DA BHE 
Células endoteliais = proteção para o cérebro. 
Possuem diversos sistemas enzimáticos que 
metabolizam drogas– semelhante aos sistemas 
enzimáticos encontrados no fígado. 
Células endoteliais = metabolização de 
neurotransmissores e substâncias tóxicas. 
Tipos de transporte através da BHE 
Transporte passivo: substâncias lipofílicas, água, 
CO2, O2 etc 
Transporte ativo: ação de P-glicoproteínas 
(atuam como bombas de efluxo dependentes de 
ATP) – transportam xenobioticos de volta ao 
sangue. 
Transporte ativo específico: determinadas 
substâncias. 
 
1. Difusão osmótica 
Alcool, nicotina, O2 e CO2 etc 
Movimento de substâncias a favor do 
gradiente de concentração. 
2. Difusão facilitada por 
transportadores protéicos 
D-glicose, aminoácidos neutros de cadeia 
longa, como fenilalanina entre outros. 
Entram no cérebro com auxilio de 
transportadores (proteínas) presentes na 
membrana das células endoteliais. 
Glicose = principal fonte de energia do 
cérebro. É transportada através de ambas 
membranas endoteliais por difusão facilitada 
via GLUT-1. 
Transportadores tipo GLUT-3 estão presentes 
nos neurônios e permite os neurônios 
transportarem glucose do ECF (fluido cérebro 
espinhal). 
Células da Glia expressam GLUT-1. 
Transporte de glicose pode se tornar 
velocidade limitante caso os níveis de glicose 
caírem abaixo do normal. 
Concentrações em torno de 60 mg/dL = 
hipoglicemia → visto que esta concentração é 
abaixo do valor de Km do transportador 
GLUT-1 na BHE. 
Glucose → transportador 45kDa GLUT-1 → 
astrócitos 
Astrócitos contém um pequeno estoque de 
glicogênio que pode ser utilizado durante a 
ativação cerebral. 
Configuração do transportador: 
T1: sítio de ligação exposto na superfície 
externa da membrana. 
T2: sítio de ligação exposto na superfície 
interna da membrana. 
1) A glicose do plasma sanguíneo se liga ao 
sítio estereoespecífico em T1; isso reduz a 
energia de ativação para uma mudança 
conformacional a partir de glicose fora· 
2) T1 capta a glicose coloca pra dentro· 
3) T2, efetuando a passagem 
transmembrana da glicose. 
4) A glicose é liberada de T2 para o 
citoplasma. 
5) O transportador retorna à conformação 
T1, pronto para transportar outra 
molécula de glicose. 
 
Transporte de ácidos monocarboxilicos: 
sistemas estereoespecíficos. 
L-lactato, acetato, piruvato e corpos 
cetonicos, acetoacetato e hidroxibutirato são 
transportados por sistemas 
estereoespecificos. 
Em condições de inanição: o sistema de 
transporte de corpos cetônicos ė elevado e up 
regulado (up-regulated). 
Transporte de aminoácidos e vitaminas: via 
de sistema de transporte aminoácido. 
 Aminoácidos neutros de cadeia longa 
(fenilalanina, isoleucina, triptofano, valina 
e histidina): entram rapidamente no fluido 
cérebro espinhal via sistema de transporte 
de aminoácido. 
Como o sistema de transporte é comum 
para todos ocorre competição durante o 
transporte. 
 Aminoacidos neutros de cadeia pequena 
(alanina, glicina, aminobutirato): tem 
restrições de entrada devido seu influxo 
resultar em variações nas concentrações 
de neurotransmissores. 
Alguns são sintetizados no cérebro e 
transportados para fora do SNC pelo 
carreador preferencial de alanina. 
3. Transcitose mediada por 
receptores 
Transporte de: proteínas e peptídeos 
como insulina, transferrina, leptina e 
fatores de crescimento semelhantes a 
insulina. 
4. Transcitose adsortiva 
Proteínas como albumina e outras 
proteínas plasmáticas ligam-se de forma 
inespecifica à membrana e não a um 
distinto receptor. 
5. Bombas (Transporte ativo) 
Potássio e aminoácidos neutros de cadeia 
pequena como glicina saem do cérebro para a 
corrente sanguínea via transporte ativo. 
Obs.: Muitas substancias não polares como 
medicamentos e gases inertes se difundem 
através da membrana das células endoteliais. 
São transportados através dos capilares 
endoteliais por transporte facilitado. 
Algumas substâncias, como os ácidos graxos 
não-essenciais, não podem atravessar a 
barreira. 
ESTADOS PATOLÓGICOS 
ENVOLVENDO A BHE 
Várias patologias do SNC envolvem perturbação 
da barreira ematoencefálica (BHE), 
comprometendo sua função. 
Em muitos casos, onde há distúrbios patológicos 
envolvendo a ruptura da BHE, a cooperação entre 
astrocitos e endotélias também está 
anormal/alterada. 
 
Ruptura da BBB 
A abertura da barreira hematoencefálica → 
disfunção→ evolução de doenças no SNC. 
Exposição da barreira hematoencefálica à 
substâncias nocivas→ abertura das Juntas Justas 
→ perda de sua homeostase → morte celular no 
SNC. 
Metaloproteinases → degradam a matriz 
neurovascular → participam da formação de 
processos patológicos. 
A quebra da MEC → alterações no citoesqueleto 
das células endoteliais da microvasculatura 
cerebral → afeta as proteínas das JÁ (juntas de 
adesão) e a integridade da barreira devido ao 
aumento da permeabilidade desta em estados 
patológicos. 
Metaloproteinases: São enzimas, normalmente 
encontradas em sua forma inativa, da família de 
proteases dependentes de zinco sendo. 
 
1. Acidente vascular encefálico 
(AVE) 
 Os astrocitos secretam o factor de 
crescimento transformante-β (TGFβ), que 
regula negativamente o cérebro. 
 Indução de mRNA de aquaporina 4 (AQP4) 
e proteína em ruptura de BBB. 
 Proteólise da membrana basal vascular / 
matriz. 
 Diminuição da permeabilidade BBB após o 
tratamento com o receptor V1 da 
vasopressina com arginina-antagonista 
em um modelo de traçado. 
2.Trauma 
 A bradicinina, um mediador da 
inflamação, é produzida e estimula a 
produção eLiberação de interleucina-6 (IL-
6) de astrocitos, o que leva à abertura do 
BBB. 
3.Processos infecciosos ou inflamatórios 
 O lipopolissacarídeo de proteína 
bacteriana afeta a permeabilidade de BBB. 
 Isto é mediado pela produção de radicais 
livres, IL-6 e IL-1β. 
4.Esclerose múltipla 
• Ruptura da BHE. 
• Regulação negativa da laminina na 
membrana basal. 
• Perda seletiva de 1/3 da claudina em 
experimentos de encefalomielite 
autoimune. 
• Distúrbio das junções justas. 
5.Mal de Alzheimer 
• Aumento do transporte de glicose, 
upregulation do transportador de glicose 
GLUT1, upregulation da expressão de AQP 
P4. 
• A acumulação de amilóide-β, uma 
característica neuropatológica chave da 
doença de Alzheimer. 
• Altera as relações celulares no BBB, e 
mudanças na lâmina basal. 
6.Mal de Parkinson 
 Disfunção do BHE por redução da eficácia 
da P-glicoproteína. 
7.HIV 
 Distúrbios nas juntas justas. 
8.Epilepsia 
 Abertura transitória da BHE em focos 
epiléptogênicos e expressão positiva de P-
glicoproteína e outros transportadores de 
efluentes de drogas em astrocitos e 
endotélio. 
9.Tumores cerebrais 
• Downregulação da proteina Claudina, 
redistribuíção de astrociteos e AQP4. 
Agentes modificantes da função do 
endotélio cerebral e a rigidez da BHE 
Várias substâncias químicas que circulam no 
plasma ou são excretadas das células são capazes 
de aumentar a permeabilidade da barreira BHE e 
podem desemparelhar/desregular seus 
mecanismos de transporte e funções 
metabólicas. 
• Bradiquinina, histamina, serotonina, 
glutamato 
• Nucleotídeos purínicos: ATP, ADP, AMP. 
• Fosfolipase A2, ácido araquidônico. 
• Interleucinas. 
• Radicais livres, oxido nitrico. 
Algumas substâncias podem aumentar a rigidez 
da BHE. 
 Esteróides, nível elevado de AMPc etc. 
FLUÍDO CEREBROSPINAL 
Volume = 150 ml, producao diaria = 500ml 
Funcao: 
• Proteção mecânica. 
• Distribuição de fatores 
neuroendocrinos. 
Infecções do Sistema Nervoso Central: 
• Meningite bacteriana: Fluído 
cerebrospinal opulento e viscoso. 
Glóbulos brancos, Glucose,  Lac 
• Meningite viral: poucas células,  
proteina 
Malignidade hematológica: 
• Células leucêmicas se infiltram no SNC. 
BAINHA DE MIELINA 
Mielina: material dielétrico isolante que forma 
uma camada. 
Normalmente a mielina envolve somente o 
axônio deum neurônio. 
Composição da mielina: constituída por vários 
tipos de células e com uma composição química 
variada. 
De uma maneira geral é constituída de : 80% 
lipídios (galactocerebrosideos em abundancia) e 
cerca de 20% de proteínas (MBP). 
Os principais galactolipídeos são: 
galactocerebrosideos e psicosina. 
• Doença de Krabbe (DK) é uma doença de 
depósito lisossomal,causada pela 
deficiência da enzima 
galactocerebrosidase (GALC), a qual é 
responsável pela transformação 
catabólica do galactosilceramídeo, 
resultando em acúmulo de 
galactocerebrosídeos na micróglia e 
macrófagos do sistema nervoso central e 
periférico 
Proteína Básica de Mileina (MBP) 
Camundongos knockout, deficientes em MBP 
mostraram uma considerável diminuição na 
mielinização do SNC e uma progressiva desordens 
caracterizada por tremores e vertigens. 
Tem despertado interesse devido a seu papel em 
doenças desmielinizantes como esclerose 
múltipla. 
A administração de MBP aumenta a 
permeabilidade da Barreira hemato-encefálica. 
METABOLISMO CEREBRAL 
 
No cérebro, as substancias são sintetizadas a 
partir do esqueleto carbônico da D-glicose ou a 
partir de aminoácidos essenciais. 
Perfil metabólico de astrócitos: 
1) A glicose é transportada para astrócitos 
através do transportador GLUT1 e depois 
metabolizada em lactato. 
2) O lactato é transportado para fora dos 
astrócitos e absorvido pelos neurônios pelos 
transportadores de monocarboxilato (MCTs). 
3) O lactato intracelular nos neurônios é oxidado 
em piruvato e metabolizado ao longo da via do 
oxigênio. 
Obs.: GLUT1: transportador de glicose-1; MCT: 
transportador de monocarboxilato; TCA: ciclo de 
Krebs; Pir: piruvato; Lac: lactato. 
 
 
Fonte: Crtl C + Crtl V dos slides da prof Sônia