Alvos farmacológicos - Farmacolgia

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Farmacodinâmica 
Alvos farmacológicos
Tipos de receptores 
1. Canais iônicos ativados por ligantes 
São encontrados na membrana celular. 
Exemplos: receptor nicotínico de 
acetilcolina ou de Cysloop; receptores 
GABAA e glicina; receptor 5-
hidroxitriptamina tipo 3; receptores 
ionotrópicos de glutamato; receptores 
purinérgicos P2X; canais iônicos 
dependentes de ligantes intracelulares – 
designadamente o inositol trifosfato (IP3) e 
os receptores de rianodina que liberam 
Ca2+ das reservas intracelulares. 
Estrutura molecular: 
Receptor nicotínico: estrutura pentamérica 
de diferentes subunidades (α, β, γ e δ) e cada 
uma delas contém quatro α-hélices que 
atravessam a membrana. A estrutura 
pentamérica (α2, β, γ, δ) contém dois pontos 
de ligação para a acetilcolina, cada um na 
interface entre uma das duas subunidades α 
e sua vizinha. A ligação de uma molécula 
agonista aumenta a afinidade de ligação no 
outro local (cooperação positiva), e ambos 
os locais têm de ser ocupados para que o 
receptor seja ativado e o canal abrir. Cada 
subunidade atravessa a membrana quatro 
vezes circundando um poro central. Uma 
das hélices transmembrana (M2) de cada 
uma das cinco subunidades forma o 
revestimento do canal iônico. As cinco 
hélices M2 que formam o poro são 
deformadas para dentro, a meio caminho da 
espessura da membrana, formando uma 
constrição. Quando as moléculas de 
acetilcolina se ligam, ocorre uma alteração 
conformacional na parte extracelular do 
receptor que torce as subunidades α, 
fazendo com que os segmentos M2 
abaulados se afastem uns dos outros, 
promovendo, assim, a abertura do canal. A 
borda do canal contém uma série de 
resíduos aniônicos, o que torna o canal 
seletivamente permeável a cátions 
(inicialmente, NA+ e K +, embora alguns 
tipos de receptores nicotínicos também 
sejam permeáveis ao Ca2+). Uma mutação 
na hélice M2 é capaz de modificar o canal, 
passando de permeável para cátions para 
permeável para ânions. 
Receptor do glutamato: são tetraméricos e 
o poro é constituído a partir de alças, em 
vez de hélices transmembranares. Contém 
até 4 locais de ligação. 
Receptor P2X: são triméricos e cada 
subunidade tem apenas dois domínios 
transmembranares. Contém 3 locais de 
ligação, mas já são abertos quando 2 
moléculas agonistas se ligam. 
Farmacologia 
^ 
 
A velocidade de resposta é abrupta na faixa 
de milissegundos significando que o 
acoplamento entre o receptor e o canal 
iônico é direto e não há etapas bioquímicas 
intermediárias envolvidas no processo de 
transdução. 
2. Receptores acoplados a proteína G 
Exemplos: AChR muscarínicos, 
adrenorreceptores, receptores de 
dopamina, receptores 5-HT (serotonina), 
receptores para muitos peptídios, 
receptores de purinas, quimiorreceptores 
do olfato. 
Possui resposta lenta. Alguns 
neurotransmissores, exceto os peptídeos, 
podem interagir tanto com os GPCR quanto 
com os canais ativados por ligantes, 
permitindo que a mesma molécula produza 
efeitos rápidos, mas também lentos. Já os 
neurotransmissores peptídeos, geralmente 
agem sobre os GPCR ou sobre os 
receptores ligados a quinases, raramente 
sobre ambos. 
Estrutura molecular: todos apresentam 
uma única cadeia de polipeptídios em uma 
estrutura hepta-helicoidal de 7 α-hélices 
transmembranares, com um domínio N-
terminal extracelular de comprimento 
variável e um domínio C-terminal 
intracelular. Divididos em 3 classes (A, B e 
C) se diferindo diferem no comprimento do 
N-terminal extracelular e na localização do 
domínio de ligação do agonista. 
 
→ Classe A – família da rodopsina: 
receptores para monoaminas, 
neuropeptídios e quimiocinas. 
→ Classe B: receptores para alguns outros 
peptídios, como calcitonina e glucagon. 
→ Classe C: receptores metabotrópicos 
para glutamato e GABA e os receptores 
sensíveis ao Ca2+. 
Alguns receptores acoplados a proteína G 
podem ser ativados por uma proteinase 
(PAR) como a trombina que removem a 
extremidade da cauda N-terminal 
extracelular do receptor para expor cinco 
ou seis resíduos N-terminais que se ligam 
aos domínios do receptor nas alças 
extracelulares. Só pode ser ativada uma 
vez. 
Proteína G: foram assim denominadas 
devido a sua interação com os nucleotídeos 
guanina, GTP e GDP. Se classificam em 3 
subunidades: α, β e γ. Os nucleotídeos 
guanina ligam-se à subunidade α, que tem 
atividade enzimática (GTPase), catalisando 
a conversão do GTP a GDP. As 
subunidades β e γ permanecem unidas na 
forma de um complexo βγ. A subunidade 
“γ” está ligada à membrana através de uma 
cadeia de ácidos graxos acoplada à proteína 
G por meio de uma reação conhecida como 
prenilação. No estado de “repouso”, a 
proteína G permanece como um trímero 
αβγ que pode, ou não, ser previamente 
acoplado ao receptor, com o GDP a ocupar 
o local na subunidade α. Quando um GPCR 
é ativado por um agonista, isso induz 
pequenas alterações nos resíduos ao redor 
do sítio de ligação que se traduzem em 
rearranjos maiores das regiões 
intracelulares do receptor, que abrem uma 
cavidade no lado intracelular do receptor ao 
qual a proteína G pode se ligar, resultando 
em uma interação de alta afinidade das 
subunidades αβγ e do receptor. Essa 
interação ocorre dentro de 50 ms, causando 
a dissociação do GDP ligado e sua 
substituição por GTP (permuta GDP-GTP), 
o que, por sua vez, leva à dissociação do 
trímero da proteína G, liberando α-GTP das 
subunidades βγ, interagindo com uma 
proteína-alvo que pode ser uma enzima, 
como adenilato ciclase ou fosfolipase C. O 
complexo βγ também ativa uma proteína-
alvo que pode ser um canal iônico ou uma 
quinase. A atividade GTPase da 
subunidade α aumenta quando a proteína-
alvo é ligada, resultando em hidrólise do 
GTP ligado para GDP. O α-GDP resultante, 
então, se dissocia do efetor e se religa com 
βγ, completando o ciclo. A ativação da 
proteína G amplifica o sinal, pois um único 
complexo agonista-receptor pode ativar 
várias proteínas G que, por sua vez, pode 
permanecer associada à sua enzima efetora 
por tempo suficiente para produzir muitas 
moléculas do mensageiro secundário. 
Existem 4 tipos de proteínas G de 
importância farmacológica, se 
diferenciando nas subunidades α que 
contêm, mostrando seletividade aos 
receptores e efetores: Gs, Gi, Go e Gq. 
 
Alvo das prot. G 
→ Adenilato ciclase, uma enzima 
responsável pela formação de cAMP 
a partir do ATP. O AMP cíclico ativa 
proteinoquinase A (PKA) 
responsável pela fosforilação 
proteica. Os receptores ligados à Gi, 
mais do que à Gs inibem a adenilato 
ciclase e, assim, reduzem a formação 
de cAMP. 
→ Fosfolipase C, enzima responsável 
pela formação de fosfato de Inositol 
(1,4,5) trifosfato (IP3) e 
diacilglicerol (DAG) a partir do 
fosfatidilinositol (4,5) bifosfato 
(PIP2). A ativação da fosfolipase C é 
mediada pela proteína Gq. O IP3 é 
um mediador hidrossolúvel e age no 
receptor IP3, que é um canal de 
cálcio controlado por ligante 
presente na membrana do retículo 
endoplasmático, controlando a 
liberação de Ca2+ das reservas 
intracelulares. Já o DAG ativa a 
proteinoquinase C (PKC), que 
catalisa a fosforilação de várias 
proteínas intracelulares. Um dos 
subtipos da PKC é ativado pelo ácido 
araquidônico produzido pela ação da 
fosfolipase A2 sobre os fosfolipídios 
da membrana. 
→ Canais iônicos, particularmente os 
canais de cálcio e de potássio através 
das subunidades βγ das proteínas Gi 
e Go. 
→ Rho A/Rho quinase, um sistema que 
regula a atividade das muitas vias de 
sinalização que controlam o 
crescimento, a proliferação e a 
motilidade celular, a contração da 
musculatura lisa etc. através de 
proteínas G do tipo G12/13. 
→ Proteinoquinase ativada por 
mitógenos (MAP-quinase), um 
sistema que controla muitas funções 
celulares, incluindo a divisão celular, 
sendo também um alvo para váriosreceptores ligados a quinases. 
 
3. Receptores ligados a quinases 
São constituídos de grandes proteínas de 
cadeia única com somente uma região 
helicoidal transmembranar, a qual liga um 
amplo domínio extracelular de ligantes a 
um domínio intracelular de tamanho e 
função variáveis. Importantes no controle 
da divisão celular, metabolismo 
intermediário, no crescimento, na 
diferenciação, na inflamação, na reparação 
tecidual, na apoptose e nas respostas 
imunológicas. Seus efeitos se dão através 
de transcrição gênica. 
 
Tipos: 
→ Receptores tirosinoquinase (RTK): 
incorporam uma porção de 
tirosinoquinase na região intracelular. 
São receptores para muitos fatores de 
crescimento, como o fator de 
crescimento epidérmico e o fator de 
crescimento neuronal, e o grupo de 
TLR, que reconhecem 
lipopolissacarídios bacterianos. 
→ Receptor de serina/treoninoquinases: o 
principal exemplo é o receptor para o 
fator de crescimento transformador 
(TGF). Fosforila resíduos de serina 
e/ou treonina. 
→ Receptores de citocinas: necessitam de 
atividade enzimática intrínseca. 
Quando ocupados, ativam várias 
tirosinoquinases. Os ligantes para esses 
receptores incluem citocinas como 
interferonas e fatores estimulantes de 
colônia. 
 
 
A quinase é responsável pela fosforilação 
proteica, enquanto as fosfatases pela 
desfosforilação. A ligação do ligante ao 
receptor leva à dimerização. A associação 
dos dois domínios de quinase intracelulares 
permite que ocorra autofosforilação mútua 
de resíduos de tirosina intracelulares. Os 
resíduos de tirosina fosforilados atuam, 
então, como pontos de ancoragem de alta 
afinidade para outras proteínas 
intracelulares. O resultado é ativar ou 
inibir, via fosforilação, diversos fatores de 
transcrição que migram para o núcleo e 
suprimem ou induzem a expressão de 
determinados genes. 
 
4. Receptores nucleares 
Exemplos: receptores para hormônios 
esteroides, tais como estrógenos, 
glicocorticoides e tireoidiano T3 e as 
vitaminas lipossolúveis D e A (ácido 
retinóico). 
Podem reagir com o DNA, sendo 
considerados como fatores de transcrição 
ativados por ligantes modificando a 
transcrição do gene. 
Não estão localizados na membrana da 
célula, mas em outros compartimentos. 
Podem reconhecer várias substâncias (a 
maioria composta por moléculas 
hidrofóbicas), que podem exibir atividade 
total ou parcial como agonistas, 
antagonistas ou agonistas inversos. 
Estão envolvidos predominantemente na 
sinalização endócrina. São vínculos 
cruciais entre nossos status dietético e 
metabólico e a expressão de genes que 
regulam o metabolismo e a disposição de 
lipídios. NR também regulam a expressão 
de muitas enzimas do metabolismo de 
fármacos e transportadores. 
Estrutura molecular 
São proteínas monoméricas com 4 
módulos. O domínio N-terminal abriga o 
ponto de função de ativação 1 (AF1), que 
se liga, de maneira ligante-independente, a 
outros fatores de transcrição específicos da 
célula e modifica a ligação ou a capacidade 
regulatória do próprio receptor. Na 
presença do ligante, ocorre sinergia com 
AF2 (importante para a ativação 
dependente do ligante) para produzir o 
complexo totalmente ativo. O domínio 
central do receptor consiste na estrutura 
responsável pelo reconhecimento do DNA 
e de sua respectiva ligação, contendo duas 
alças ricas em cisteína (ou cistina/histidina) 
e que são mantidas em uma conformação 
específica por íons zinco. Tem função de 
reconhecer e se ligar aos elementos 
responsivos a hormônios (ERH) 
localizados nos genes, e regula a 
dimerização do receptor. 
A região de dobradiça altamente flexível da 
molécula é que lhe permite a dimerização 
com outros NR e regula o tráfico 
intracelular do receptor. Já o domínio C-
terminal contém o módulo de ligação ao 
ligante e é específico para cada receptor. 
O receptor nuclear se liga a pequenas 
sequências de DNA, chamadas de HRE, 
presentes aos pares. Cada receptor tem sua 
preferência de sequência consensual e o 
espaçamento de nucleotídeos entre eles. No 
núcleo, os domínios AF1 e AF2 do receptor 
ligado ao ligante recrutam grandes 
complexos de outras proteínas, incluindo 
coativadores ou correpressores para 
modificar a expressão genética. Alguns 
desses coativadores são enzimas 
envolvidas na disrupção de cromatina, tal 
como a histona acetilase/deacetilase, que, 
juntamente com outras enzimas, regulam o 
desenrolamento do DNA para facilitar o 
acesso das enzimas polimerase e, 
consequentemente, a transcrição dos genes. 
Já os correpressores englobam a histona 
deacetilase e outros fatores que provocam a 
condensação da cromatina, evitando a 
ativação adicional da transcrição. 
Alguns antagonistas competitivos 
impedem a ocupação do local de ligação 
pelo ligante endógeno ou pelos agonistas 
inversos (ou antagonistas), bloqueado a 
ligação de fatores coativadores, reduzindo 
assim a atividade constitutiva desses 
receptores. 
 
 
Classificacao 
Classe I: receptores esteroides endócrinos, 
incluindo os receptores GR e 
mineralocorticoides (MR), bem como os 
receptores de estrogênio, de progesterona e 
de androgênio (ER, PR e AR, 
respectivamente). Sem o seu ligante, se 
localizam no citoplasma, complexados 
com proteínas de choque térmico ou outras, 
e provavelmente ligados de forma inversa 
ao citoesqueleto ou a outras estruturas 
intracelulares 
Classe II: tem como ligantes os lipídeos ou 
outros metabólitos no interior da célula. 
Compreende o receptor ativado pelo 
proliferador do peroxissoma (PPAR), que 
reconhece os ácidos graxos; o receptor de 
oxisterol (LXR), que reconhece e atua 
como sensor do colesterol; o receptor de 
farnesoide (ácido biliar) (FXR), um 
receptor xenobiótico (SXR) que reconhece 
muitos substâncias estranhas, incluindo 
fármacos terapêuticos; e o CAR, que, não 
só reconhece o androstano esteroide, como 
também alguns fármacos como o 
fenobarbital. Funcionam como 
heterodímeros em conjunto com RXR, o 
receptor de retinoide X, formando dois 
tipos de heterodímeros: um heterodímero 
não permissivo, que pode ser ativado 
somente pelo próprio ligante RXR, e o 
heterodímero permissivo, que pode ser 
ativado tanto pelo ácido retinoico quanto 
pelo ligante de seu parceiro. Normalmente 
estão ligados a proteínas correpressoras. 
Estas se separam quando o ligante se liga e 
permite o recrutamento de proteínas 
coativadoras, o que modifica, assim, a 
transcrição dos genes. A ocupação do 
receptor amplifica, em vez de inibir, 
determinado evento biológico (feedback 
positivo). 
Classe III: formam homodímeros se 
ligando a HRE que não apresentam uma 
sequência repetida invertida. 
Classe IV: podem agir como monômeros 
ou dímeros, mas apenas se ligam a um 
semiponto do HRE.