MÓDULO-13 OPIOIDES

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Módulo Dor-13, KATARINA ALMEIDA DIAS 
 
Opioides 
INTRODUÇÃO 
O termo opioide se refere a um grupo de substâncias capazes de se ligar aos principais receptores de 
opioides (mu, kappa e delta). Dentro desse grupo, incluem-se os opiáceos, que são alcaloides naturais que 
podem ser extraídos da papoula (Papaver somniferum). 
Atualmente, essa classe de medicamento faz parte de uma das principais ferramentas para o manejo da 
dor, especialmente de origem oncológica. Além disso, pela extrema importância, alguns de seus 
representantes (codeína e morfina) foram incluídos na lista modelo de medicamentos essenciais descrita 
pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2013 e mantidos na revisão de 2015. 
CLASSIFCAÇÃO DOS OPIOIDES 
Seleção do opioide: Os opioides são 
classificados, quanto à relação entre dose e 
eficácia analgésica, em fortes (morfina, 
meperidina, metadona, fentanila, oxicodona 
etc.) e fracos (tramadol, codeína, propoxifeno). 
Quanto ao padrão de ligação aos receptores 
opioides, classificam- -se em agonistas, 
agonistas parciais e antagonistas. Os 
antagonistas são aqueles que bloqueiam os 
receptores μ (mu), k (kappa) e δ (delta), como é o caso da naloxona. Alguns fármacos, como a pentazocina, 
provocam mistura de efeitos κ-agonistas e μ-antagonistas. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os opioides exercem seus efeitos por meio da ligação a receptores específicos. São três os tipos de 
receptores clássicos: μ (mu), k (kappa) e δ (delta). Tal nomenclatura representa a ativação por 
determinado agente: mu para morfina (morphine), kappa para cetociclazocina (ketociclazocin) e delta 
para deltorfina (deltorphine). Atualmente, de acordo com a União Internacional de Farmacologia, 
receberam as nomenclaturas de MOP, KOP e DOP. 
Características dos receptores opioides 
Algumas ações são bem definidas em função do subtipo e a localização dos receptores no Sistema 
Nervoso. 
Os receptores Delta (δ) são responsáveis pela analgesia e por modular funções cognitivas e de 
dependência física. Localizam-se nos núcleos pontinhos, amígdalas, bulbo olfatório, córtex cerebral 
profundo e nos neurônios sensitivos periféricos. 
Já os receptores Kapa (k) possuem a função de nocicepção, termorregulação, controle da diurese e 
secreção neuroendócrina. Estão presentes no Hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal, substância 
gelatinosa e no trato gastrointestinal. 
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Por fim, os receptores mu (µ), que regulam funções como a nocicepção, o ciclo respiratório e o trânsito 
gastrintestinal, estando localizados nas lâminas III e V do córtex cerebral, no tálamo, substância cinzenta 
periaquedutal, substância gelatinosa e trato gastrintestinal. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Ações celulares os quatro tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados à 
proteína G (Gi /Go) , portanto os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes 
na membrana neuronal através do acoplamento direto à proteína G ao canal. Os opioides promovem a 
abertura dos canais de potássio e inibem a abertura de canais de cálcio controlados por voltagem. Estes 
efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal (porque o aumento da condutância de K+ causa 
hiperpolarização da membrana, fazendo que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação) 
e reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da entrada de Ca 2+ ). O efeito global, portanto, é 
inibitório no nível celular, porém os opioides aumentam a atividade em algumas vias neuronais . Eles 
fazem isso através de um processo de desinibição, em que causam excitação dos neurônios de projeção 
por supressão da atividade de interneurônios inibitórios, o que tonicamente inibe os neurônios de 
projeção. 
No nível bioquímico, os quatro tipos de receptores inibem a adenilil ciclase e levam à ativação da MAP 
quinase (ERK). Essas respostas celulares provavelmente são importantes na mediação das alterações 
adaptativas de longo prazo que ocorrem em resposta à ativação prolongada do receptor e que, para os 
receptores µ, podem ser responsáveis pelo fenômeno de dependência física . 
 No nível celular, contudo, todos tipos de receptores opioides medeiam efeitos muito semelhantes. É a 
sua distribuição anatomicamente heterogênea pelo SNC que dá origem às diferentes respostas que 
ocorrem com os agonistas seletivos para cada tipo de receptor. 
Locais de ação dos opioides para produção de analgesia 
Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no cérebro e na medula espinhal. Os opioides são 
eficazes como analgésicos se injetados em doses mínimas dentro de um número de núcleos cerebrais 
específicos (como córtex insular, amídala, hipotálamo, região PAG e RMV), assim como dentro do corno 
posterior da medula espinhal . Existem evidências que sugerem que a analgesia supraespinhal dos 
opioides envolve a liberação de peptídeos opioides endógenos, tanto dos locais supraespinais, quanto 
dos espinais, e que, no nível espinhal, existe também um componente da analgesia que é resultado da 
liberação de serotonina (5-HT) das fibras inibitórias descendentes. A interrupção cirúrgica da via 
descendente, a partir da RMV até a medula espinhal, reduz a analgesia induzida pela morfina que foi 
administrada sistemicamente ou microinjetada dentro dos pontos supraespinais, implicando que a 
combinação dos efeitos dos pontos supraespinais e espinais contribui para a resposta analgésica. No nível 
espinhal, a morfina inibe a transmissão de impulsos nociceptivos através do corno posterior e suprime os 
reflexos espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com transecção da medula espinhal. Pode atuar de 
forma pré-sináptica, para inibir a liberação de diferentes neurotransmissores das terminações aferentes 
primárias nos neurônios do corno posterior, assim como atuar de forma pós-sináptica para reduzir a 
excitabilidade dos neurônios no corno dorsal. 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Os opioides podem ser administrados por várias vias (oral, sublingual, retal, intravenosa, intramuscular, 
subcutânea, transdérmica, nasal, peridural e intratecal). A possibilidade de um fármaco ser administrado 
por diversas vias torna-o mais versátil e útil em um maior número de doentes. Os opioides de uso oral, 
por serem inicialmente metabolizados pelo fígado (metabolismo de primeira passagem) após absorção, 
apresentam início e duração de ação mais tardios que os opioides de uso parenteral. É importante o 
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entendimento das vias de administração de cada opioide, pois a necessidade de mudança dessa via de 
administração pode requerer alteração do opioide inicialmente prescrito. Nessas situações, é necessário 
atentar para a potência relativa e as doses equivalentes (equianalgésicas) dos opioides, e para os cálculos 
de conversão. 
EFEITOS ADVERSOS 
Sistema nervoso 
• Euforia: A morfina causa potente sensação de contentamento e bem-estar . Este é um componente 
importante de seus efeitos analgésicos, porque a agitação e a ansiedade, associadas a uma doença 
dolorosa ou trauma, são assim reduzidas. Se a morfina ou a diamorfina (heroína) forem administradas por 
via intravenosa, o resultado será um “ímpeto súbito” que se assemelha a um “orgasmo abdominal”. A 
euforia produzida pela morfina depende consideravelmente das circunstâncias. Nos pacientes 
angustiados, é pronunciada, mas nos pacientes acostumados à dor crônica, a morfina causa analgesia com 
pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam agitação, e não euforia, sob estas circunstâncias. A 
euforia é mediada através dos receptores µ, enquanto a ativação dos receptores κ produz disforia e 
alucinações . Desse modo, diferentes opioides variam muito no grau de euforia que produzem. Isso não 
ocorre com a codeína, ou com a pentazocina, em grau acentuado. Existem evidências de que os 
antagonistas no receptor κ apresentam propriedades antidepressivas, o que podeindicar que exista a 
probabilidade de ocorrer, na depressão, a liberação de agonistas κ endógenos. 
• Alucinações: principalmente após o uso de opióides agonistas KOP, porém agonistas MOP, como a 
morfina, também podem desencadear alucinações. 
• Tolerância e dependência: tolerância é a redução do efeito gerado por uma mesma dose da droga, 
quando repetidas doses são administradas. O mecanismo ainda não foi totalmente esclarecido, porém é 
provável que o processo de down regulation de receptores opióides ou que a redução da produção de 
opióides endógenos estejam envolvidos. A dependência ocorre quando após o uso prolongado de 
opióides a droga é suspensa abruptamente desencadeando diversos sinais físicos e psicológicos, como a 
agitação, irritabilidade, salivação excessiva, lacrimejamento, sudorese, cãibras, vômitos e diarréia. 
Alterações do sono: quando os agonistas opioides estimulam os receptores presentes na região da 
formação reticular pontina média, ocorre aumento da duração do sono leve, diminuindo a duração do 
sono profundo. 
Mudança de humor: a estimulação crônica dos receptores mu (µ), principalmente, reduz a flexibilidade 
neuronal e a produção de neurônios na região do hipocampo, levando à desregulação do humor e, 
eventualmente, à retirada social. 
Sistema gastrointestinal 
• Náuseas e vômitos: Ocorrem náuseas e vômitos em até 40% dos pacientes a quem se administra 
morfina, e não parecem ser efeitos separáveis do efeito analgésico entre uma variedade de 
analgésicos opioides. O local de ação é a área postrema (zona quimiorreceptora do gatilho), 
região do bulbo em que muitos tipos de estímulos químicos podem iniciar vômitos. Náuseas e 
vômitos após a injeção de morfina geralmente são transitórios e desaparecem com a repetição 
da administração, embora, em alguns indivíduos, persistam e possam limitar a adesão do 
paciente. 
• Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas partes do sistema 
gastrointestinal, resultando em constipação, que pode ser grave e problemática para o paciente. 
11 O atraso resultante no esvaziamento gástrico pode consideravelmente retardar a absorção 
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de outros fármacos. A pressão no trato biliar aumenta em razão da contração da bexiga e 
constrição do esfíncter biliar. Os opioides devem ser evitados em pacientes que sofrem de cólicas 
biliares devido a cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada em vez de aliviada. O aumento na 
pressão intrabiliar pode causar elevação transitória da concentração de amilase e lipase no 
plasma. 
Efeitos oftalmológicos 
Constrição pupilar: A constrição pupilar (miose) é causada por estimulação do núcleo do nervo 
oculomotor mediada pelos receptores µ e κ. Pupilas puntiformes são características importantes para 
diagnóstico na intoxicação por opioides, porque a maioria das outras causas de coma e depressão 
respiratória produz dilatação pupilar. A tolerância não se desenvolve por constrição pupilar induzida 
pelos opioides e, portanto, pode ser observada em usuários de drogas dependentes de opioides que 
estejam utilizando opioide por tempo considerável. 
Sistema endócrino 
• Anormalidades endócrinas: existem receptores opioides localizados no Hipotálamo, que quando 
ativados inibe a liberação de GnRH, resultando, então, na redução da secreção de estrogênio e 
testosterona. Essa ativação crônica leva à osteoporose e disfunção sexual, com diminuição da libido. 
Além disso, a ativação desses receptores resulta na redução da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal, gerando baixos níveis de ACTH e cortisol. O nível baixo de cortisol acarreta clinicamente sintomas 
inespecíficos como: náuseas, vômitos, dor abdominal, fraqueza e anorexia. 
• Síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH): alguns estudos mostraram que a ativação de 
receptores no hipotálamo levou a maiores níveis de ADH pela estimulação da hipófise posterior.Os 
receptores estimulados causam inibição do GABA, que, então, perde seu efeito inibitório na estimulação 
da secreção de ADH. A hipersecreção de ADH pode até levar à hiponatremia em casos mais graves. 
Sistema respiratório 
• Depressão respiratória mediada pelos receptores MOP localizados no centro respiratório do tronco 
cerebral. Ocorre a diminuição na freqüência respiratória e a dessensibilização dos quimiorreceptores 
centrais às alterações de pressão parcial de dióxido de carbono. Os quimiorreceptores periféricos mantém 
sua sensibilidade à hipoxemia, porém com a administração de oxigênio suplementar pode haver piora do 
quadro ventilatório. O uso de opióides associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepínicos 
e halogenados, pode agravar a depressão respiratória. 
•Supressão do reflexo da tosse. Morfina e diamorfina são utilizadas no tratamento da dispnéia paroxística 
noturna por causarem sedação, reduzirem a pré-carga e reduzirem o drive respiratório anormal. A 
codeína suprime a tosse tanto quanto a morfina, porém possui menor potência analgésica. 
Prurido 
• Alguns opióides desencadeiam a liberação de histamina pelos mastócitos resultando em urticária, 
prurido, broncoespasmo e hipotensão. O prurido, que se manifesta principalmente em face, nariz e dorso, 
é um sintoma mediado pelo SNC e sua incidência aumenta quando opióides são administrados via 
intratecal. Pode-se reverter esse sintoma com a administração de antagonistas dos opióides, como o 
naloxone. 
Rigidez muscular • Altas doses de opióide podem ocasionar rigidez muscular generalizada, 
especialmente na musculatura da parede torácica o que pode interferir na ventilação. 
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Efeitos na gestação e neonatos 
• Todos os opióides atravessam a barreira placentária e, se usados durante o parto, podem causar 
depressão respiratória no neonato. 
• O uso crônico pela gestante pode resultar em dependência física fetal, com síndrome de abstinência 
grave no pós-parto imediato. 
 • Até o momento não foram descritos efeitos teratogênicos 
OPIOIDES MAIS UTILIZADOS NA PRÁTICA 
 Morfina: É o fármaco de escolha para dor intensa. A dose analgésica varia de 5mg até mais de 200mg, a 
cada 4 horas. Na maioria dos casos, a dor é controlada com doses de 10 a 30mg, de 4/4 horas, devendo 
ser aumentada gradativamente, sendo que a dose noturna pode ser dobrada a fim de evitar dor ao 
despertar. A dose adequada é a dose que alivia a dor com mínimos efeitos adversos. O paciente deve ser 
orientado para usar doses de resgate, caso haja dor nos intervalos da medicação. 
 Atualmente, é disponível a morfina de eliminação prolongada, que pode ser utilizada, após sua titulação 
com a morfina simples, em intervalo de 12/12 horas. Após administração oral, o pico de concentração 
plasmática é atingido em aproximadamente 60 minutos. A alimentação não altera a biodisponibilidade da 
morfina. Os comprimidos de liberação prolongada não devem ser fracionados (quebrados, macerados ou 
cortados) ou mastigados, pelo risco de liberação imediata de dose excessiva. 
A morfina é metabolizada formando morfina-3-glicuronídeo e morfina- -6-glicuronídeo, tendo o último 
ação analgésica significativa. O primeiro é inativo, mas liga-se aos receptores, impedindo a ligação da 
morfina. Os metabólitos se acumulam em pacientes com insuficiência renal. É bem tolerada em pacientes 
com hepatopatias, sendo que, nestes pacientes, a sua meia-vida pode aumentar e a dose deve ser 
espaçada para três a quatro vezes ao dia. 
Codeína: É o opioide de escolha para dor leve a moderada, não controlada com anti-inflamatórios. Possui 
baixa afinidade com os receptores opioides. É utilizada sob a forma pura em doses de 30 a 60mg, de 4/4 
horas ou em associações em intervalos mais prolongados, com dose máxima diária de até 360mg. Acima 
desta dose, deve-se avaliar a indicação da morfina para evitar efeitos adversos com doses mais altas de 
codeína. Sua biodisponibilidade é de 40% a 60%. 
É metabolizadano fígado e pela desmetilação forma norcodeína e morfina. Aproximadamente 10% da 
codeína é transformada em morfina, que é responsável pela sua ação analgésica. Sua potência analgésica 
é 1/10 em relação à morfina, uma vez que cerca de 10% da população não possui a isoforma da enzima 
hepática citocromo P-450 necessária para o seu metabolismo, fazendo com que muitos pacientes não 
tenham ou tenham uma analgesia fraca com a codeína. 
O efeito analgésico ocorre em 20 minutos após administração oral, com efeito máximo em 1-2 horas. Tem 
bom efeito antitussígeno, semelhante à morfina. Não é recomendada a administração por via venosa, 
pelo efeito de apneia e hipotensão arterial intensa pela liberação de histamina. Constipação, náuseas e 
vômitos, tontura e sonolência são seus principais efeitos colaterais. A constipação é mais prevalente com 
codeína do que com outros opioides. 
 
 
 
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Tramadol: É estruturalmente relacionado à codeína e à morfina, possuindo dois enantiômeros que 
contribuem para o seu efeito analgésico. Age de forma a aumentar a liberação de serotonina e inibir a 
recaptação de noradrenalina. Causa menos constipação intestinal, depressão respiratória e dependência 
do que outros opioides em doses analgésicas equipotentes. A absorção do tramadol é rápida e completa 
após administração oral, com biodisponibilidade de 90%. Possui meia-vida plasmática de 6-7 horas. A 
excreção é quase totalmente feita pelos rins (90%). Não provoca imunossupressão e o risco de 
dependência é baixo. Sua potência analgésica é 1/6 a 1/10da morfina. O tramadol é indicado para dor 
pós-operatória, traumática, cólica biliar ou renal, trabalho de parto e dor crônica oncológica ou não 
oncológica, particularmente a dor do tipo. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES OPIÓIDES 
Os antagonistas dos receptores opioides são utilizados para reverter os efeitos colaterais potencialmente 
fatais da administração de opióides, especificamente a depressão respiratória. Naloxona, naltrexona e 
namefeno. Tem afinidade relativamente alta pelos receptores μ, mas podem reverter agonistas em locais 
de receptores δ e κ. Em indivíduos com depressão aguda em decorrência de superdosagem de um opióide, 
o antagonista normaliza efetivamente a respiração, o nível de consciência, o tamanho das pupilas, a 
atividade intestinal e a percepção da dor. Então, a principal ação da naloxona consiste no tratamento da 
superdosagem aguda de opióides. É muito importante que a duração relativamente curta da naloxona 
seja considerada, visto que o paciente com depressão grave pode recuperar-se após uma dose única e 
parecer normal, mas entrar novamente em estado de coma depois de 1 a 2h. A monitoração do paciente 
só pode ser afrouxada quando houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O 
antagonista naltrexona administrado por via oral é primariamente utilizado em condições ambulatoriais, 
tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adição de opióides. Estão sendo desenvolvidas 
combinações de agonistas e antagonistas de opióides para reduzir o uso ilícito de drogas. Foram 
desenvolvidos antagonistas restritos à periferia, como o alvimopam, para reduzir o íleo pós-operatório e 
melhorar os efeitos gastrintestinais do uso crônico de opioides.