Neoplasias pré-malignas e malignas

Prévia do material em texto

1 Stephane D’arc – Mód Proliferação Celular 
Neoplasias Pré-malignas e Malignas
Introdução 
Cinquenta anos atrás, o carcinoma do colo uterino era a 
principal causa de morte por câncer em mulheres nos 
Estados Unidos, porém a taxa de mortalidade declinou em 
dois terços até a sua classificação atual como oitava causa de 
mortalidade por câncer. 
 Em um contraste agudo com esta mortalidade 
reduzida, a frequência de detecção de casos 
precoces de lesões cancerosas e pré-cancerosas é 
elevada. 
Ai você deve provavelmente perguntar o porquê.. A resposta 
é justamente a eficácia do teste Papanicolau para detectar 
lesões pré-cancerosas cervicais e a acessibilidade do colo 
uterino à colposcopia (exame visual do colo uterino com 
uma lente de aumento) e biópsia. 
 Embora haja uma estimativa de 11.000 novos casos 
de câncer cervical invasivo nos Estados Unidos 
anualmente, há quase 1 milhão de lesões pré-
cancerosas de graus variados que são descobertas 
anualmente por exames citológicos. 
Portanto, é evidente que a triagem por esfregaço de 
Papanicolaou não apenas aumentou a detecção de cânceres 
de baixo estágio potencialmente curáveis, mas também 
permitiu a detecção e erradicação de lesões pré-invasivas, 
algumas que teriam progredido para câncer se não fossem 
descobertas e tratadas . 
Patogenia 
A patogenia do carcinoma cervical foi delineada por uma 
série de estudos epidemiológicos, clinico-patológicos e de 
genética molecular. Os dados epidemiológicos implicaram 
há muito tempo um agente sexualmente transmitido, que 
atualmente é estabelecido como o HPV. 
HPV - Os HPVs são vírus DNA que são tipificados com 
base em sua sequência de DNA e subagrupados em tipos de 
alto e baixo risco oncogênico. 
Estudamos isso no pinesc – Hpv baixo risco (causa verrugas, 
ou melhor, candiloma. Essas localizam-se na região vulvar, 
perineal e perianal.Os tipos que estão mais relacionados com 
hpv de baixo risco são Hpv-6 e Hpv-11. 
Quando falamos do Hpv de alto risco temos 15 subtipos 
atrelado, contudo do ponto de vista cervical, o hpv-16 e hpv-
18 são os mais importantes e prováveis de causarem câncer 
do colo de útero. 
 O HPV 16 isoladamente responde por quase 60% 
dos casos de câncer cervical. 
 o HPV 18 responde pelos outros 10% dos casos; 
 outros tipos de HPV contribuem para menos de 5% 
dos casos individualmente. 
 
Fatores de Risco 
Os fatores de risco para câncer cervical estão 
relacionados a características tanto do hospedeiro 
quanto do vírus, como exposição ao HPV, 
oncogenicidade viral, ineficiência da resposta 
imunológica e presença de cocarcinógenos. Estes 
incluem: 
1. Múltiplos parceiros sexuais. 
2. Parceiro do sexo masculino com múltiplas 
parceiras sexuais prévias ou atuais. 
3. Idade precoce na primeira relação sexual. 
4. Alta paridade. 
5. Infecção persistente por um HPV de alto risco 
oncogênico, por exemplo, HPV 16 ou HPV18. 
6. Imunossupressão. 
7. Certos subtipos de HLA. 
8. Uso de contraceptivos orais. 
9. Uso de nicotina. 
As infecções genitais por HPV são extremamente comuns; a 
maioria é assintomática e não causa qualquer alteração do 
tecido, consequentemente não sendo detectadas no teste de 
Papanicolau. 
Nessa figura temos a prevalência do Hpv de acordo com a 
idade. O alto pico de prevalência de HPV que ocorre na 
faixa etária ao redor dos 20 anos está relacionado ao início 
da vida sexual, enquanto a subsequente diminuição na 
prevalência reflete a aquisição de imunidade e relações 
monogâmicas. 
 
2 Stephane D’arc – Mód Proliferação Celular 
 A maioria das infecções por HPV é transitória e 
eliminada pela resposta imunológica no decorrer de 
meses. (é justamente por isso que não fazemos 
rastreio em mulheres abaixo de 25 anos). 
Em média, 50% das infecções por HPV são eliminadas 
dentro de 8 meses e 90% são eliminadas dentro de 2 anos.A 
duração da infecção está relacionada ao tipo de HPV; em 
média, infecções por HPVs de alto risco oncogênico duram 
mais tempo que as HPVs de baixo risco oncogênico. 
 A infecção persistente aumenta o risco de 
desenvolvimento de pré-câncer cervical e em 
seguida carcinoma. 
HPVs infectam as células basais imaturas do epitélio 
escamoso em áreas de ruptura epitelial ou células 
escamosas metaplásicas imaturas presentes na junção 
escamocolunar. ( olhar a imagem). 
Obs: Os HPVs não infectam as células superficiais 
escamosas maduras que cobrem o ectocérvix, a vagina ou a 
vulva. A infecção por HPV nestes locais requer lesão do 
epitélio superficial, permitindo o acesso do vírus às células 
imaturas da camada basal do epitélio. 
O colo uterino, com suas áreas relativamente grandes de 
epitélio metaplásico escamoso imaturo, é mais vulnerável 
à infecção por HPV quando comparado, por exemplo, com a 
pele e a mucosa da vulva, que são cobertas por células 
escamosas maduras. Esta diferença na suscetibilidade 
epitelial à infecção por HPV explica a acentuada diferença 
na incidência de cânceres relacionados a HPV originados em 
diferentes locais, e explica a alta frequência de câncer 
cervical em mulheres ou câncer anal em homens 
homossexuais e a frequência relativamente baixa de câncer 
vulvar e peniano. 
Embora o vírus possa infectar apenas as células escamosas 
imaturas, a replicação de HPV ocorre nas células escamosas 
em maturação resultando em um efeito citopático, “atipia 
coilocítica” que consiste em atipia nuclear e um halo 
citoplasmático perinuclear. Para que ocorra a replicação, o 
HPV precisa induzir a síntese de DNA nas células 
hospedeiras. Uma vez que o HPV se replica em células 
escamosas em maturação e não proliferativas, ele deve 
reativar o ciclo mitótico nestas células. Estudos 
demonstraram que o HPV ativa o ciclo celular interferindo 
com a função de Rb e p53, dois importantes genes 
supressores de tumor. 
 Temos duas proteínas virais E6 e E7 que são 
críticas no efeito oncogênico do Hpv. Eles podem: 
 
 promover o ciclo celular pela ligação a RB e 
suprarregulação de ciclina E (E7); 
 interromper as vias de morte celular pela ligação 
a p53 (E6); 
 induzir a duplicação de centrossomos e a 
instabilidade genômica (E6, E7); 
 prevenir a senescência replicativa pela 
suprarregulação da telomerase (E6) 
O E6 do HPV induz a degradação rápida de p53 por 
proteólise dependente de ubiquitina, reduzindo os níveis de 
p53 em duas a três vezes. 
 
 
 
O E7 forma complexo com a forma hipofosforilada (ativa) 
de RB, promovendo sua proteólise pela via proteossômica. 
Uma vez que o RB hipofosforilado normalmente inibe a 
entrada na fase S pela ligação ao fator de transcrição de E2F. 
 Os dois oncogenes virais cooperam para promover 
a síntese de DNA ao mesmo tempo que 
interrompem a parada de crescimento mediada por 
p53 e a apoptose de células geneticamente 
alteradas. 
 Consequentemente, os oncogenes virais são 
críticos para prolongar o ciclo de vida de células 
epiteliais – um componente necessário para o 
desenvolvimento do tumor. 
Obs. O estado físico do vírus vai ser diferente nas lesões. 
Por exemplo, ele estará integrado ao DNA do hospedeiro no 
câncer e presente como DNA viral livre nos condilomas e na 
maioria das lesões pré-cancerosas. 
Neoplasia Intraepitelial Cervical 
A classificação de lesões pré-cancerosas cervicais evoluiu 
ao longo do tempo. 
p53 é um gene supressor tumoral, que codifica 
uma fosfoproteína nuclear que desempenha um 
papel importante no controle do ciclo celular, no 
reparo do DNA e na indução da apoptose 
 
3 Stephane D’arc – Mód Proliferação Celular 
 O sistema de classificação antigo classificava 
lesões como apresentando displasia leve em uma 
extremidade e displasia grave/carcinoma in situ 
na outra. 
 Isto foi seguido pela classificação de neoplasia 
intraepitelial cervical (CIN), com a displasia leve 
chamada de CIN I, a displasia moderada de CIN 
II, e a displasia grave chamadade CIN III. 
Houve uma mudança e de três níveis foi recentemente 
para um sistema de dois níveis, com CIN I renomeada 
para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) 
e CIN II e CIN III combinadas em uma categoria 
citada como lesão intraepitelial escamosa de alto grau 
(HSIL) (Laís sabe tudooooo, tudooo disso aqui). 
 
 LSILs estão associadas à infecção produtiva por 
HPV, mas não existem rupturas ou alterações 
significativas do ciclo da célula hospedeira. 
A maioria das LSILs regride espontaneamente, com 
apenas pequena porcentagem progredindo para HSIL. 
 LSIL não progride diretamente para carcinoma 
invasivo 
 Não é tratada como lesão pré-maligna. 
 
 Na HSIL, ocorre uma desregulação progressiva do 
ciclo celular pelo HPV, que resulta em aumento da 
proliferação celular, diminuição ou parada da 
maturação epitelial e uma menor taxa de replicação 
viral, em comparação a LSIL 
A figura acima ilustra alterações morfológicas que varia de 
normal a displasia de alto grau. O diagnóstico de SIL se 
baseia na identificação de atipia nuclear caracterizada por 
aumento nuclear, hipercromasia (coloração escura), 
presença de grânulos grosseiros de cromatina e variação dos 
tamanhos e formas nucleares. 
 As alterações nucleares podem ser acompanhadas 
por halos citoplasmáticos indicativos de ruptura 
do citoesqueleto antes da liberação do vírus para o 
meio ambiente. As alterações nucleares e o halo 
perinuclear são chamados de atipia coilocítica 
A classificação de SIL embaixo ou alto grau se baseia na 
expansão da camada de células imaturas a partir de sua 
localização basal normal. Se as células escamosas atípicas 
imaturas estiverem confinadas ao terço inferior do epitélio, a 
lesão é classificada como LSIL; se houver expansão para 
dois terços da espessura epitelial, é classificada como HSIL. 
 
 
 
 
 
 Referência: Robbins 8ed. 
	Neoplasia