RESUMO SOBRE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS

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Doenças inflamatórias intestinais (DII)
As DII são distúrbios inflamatórios crônicos de etiologia desconhecida do TGI. Os picos de ocorrência são observados entre os 15 e 30 anos e entre os 60 e 80 anos, apesar de o início poder ocorrer em qualquer idade. 
Características epidemiológicas
Fisiopatologia: Embora o gatilho para DII não seja conhecido, três vias principais prováveis ativam a doença: uma predisposição genética, desregulação imunológica e um antígeno ambiental. Uma possível explicação é de que a incapacidade do sistema imune inato para limpar os antígenos microbianos, combinada com aumento da permeabilidade epitelial intestinal para antígenos, eventualmente leve a uma resposta imune adaptativa hiperativa.
As exacerbações agudas podem ser desencadeadas por infecções, AINEs e estresse. Com frequência, o início da RCU ocorre após a cessação do tabagismo.
Genética: Dos pacientes com DII, 5% a 20% têm outro membro da família com DII. Parentes de 1ª grau têm uma média de 10 a 15x mais risco de desenvolver DII.
Os micróbios provavelmente desempenham um papel no desenvolvimento da doença inflamatória do intestino. Em vários modelos animais de colite, colite não se desenvolve em um ambiente estéril, mas pode ser induzida após a introdução das bactérias comensais. Desviando o fluxo fecal de inflamação ativo na mucosa, como em uma ileostomia, também ajuda a aliviar a inflamação na doença de Crohn. A doença de Crohn e colite ulcerativa preferencialmente ocorrem no íleo terminal e cólon, que contêm a concentração mais alta de bactérias, na ordem de cerca de 1012 organismos por grama de conteúdos luminais. Os antibióticos, particularmente antibióticos de amplo espectro com cobertura anaeróbica, são úteis no tratamento da doença de Crohn. Mais recentemente, diversos polimorfismos genéticos associados à monitoração do ambiente microbiano intestinal e que desencadeiem uma resposta imune, têm sido associados à doença intestinal inflamatória.
Tanto a doença de Crohn como a colite ulcerativa são produtos de uma desregulação do sistema imune inato que desencadeia as células T e uma resposta humoral. As células TH17, que são ativados na doença de Crohn e na colite ulcerativa, são estimuladas por IL-23, produzida por células apresentadoras de antígenos.
Doença de Crohn (DC)
Patologia: Acomete qualquer parte do TGI, habitualmente o íleo terminal e/ou o cólon; inflamação transmural, espessamento da parede intestinal, ulcerações lineares e espessamento submucoso que conferem um padrão de pedras de calçamento; acometimento descontínuo (áreas saltadas); as características histológicas incluem inflamação transmural, granulomas (com frequência ausentes), fissuras e fístulas.
Manifestações clínicas: Febre, dor abdominal, diarreia (na maioria das vezes, sem sangue), fadiga, perda de peso e retardo do crescimento em crianças; a ileíte aguda simula a apendicite; fissuras anorretais, fístulas e abscessos. A evolução clínica enquadra-se em três amplos padrões: (1) inflamatória, (2) estenosante e (3) fistulizante.
Complicações: Obstrução intestinal (edema versus fibrose); raras vezes, megacólon tóxico ou perfuração; fístulas para o intestino, bexiga, vagina, pele, tecidos moles, comumente com a formação de abscessos; má absorção de sais biliares que resulta em cálculos biliares de colesterol e/ou em cálculos renais de oxalato; doença maligna intestinal; amiloidose.
Diagnóstico: Obtido por sigmoidoscopia/colonoscopia, enema baritado, radiografia trânsito de intestino delgado, mostrando nodularidade, rigidez, úlceras que podem ser profundas ou longitudinais, aspecto de pedras de calçamento, áreas saltadas, estenoses, fístulas. A TC pode mostrar alças intestinais espessadas e emaranhadas ou um abscesso.
Manifestações extraintestinais de RCU e DC: 
1.Articulações: artrite periférica – atividade paralela da doença intestinal; espondilite anquilosante e sacroileíte (associada a HLA-B27) – atividade independente da doença intestinal.
2.Pele: eritema nodoso, úlceras aftosas, pioderma gangrenoso e doença de Crohn cutânea.
3.Olho: conjuntivite, epiesclerite, irite e uveíte.
4.Fígado: fígado gorduroso, “pericolangite” (colangite esclerosante intra-hepática), colangite esclerosante primária, colangiocarcinoma e hepatite crônica.
5.Outras: anemia hemolítica autoimune, flebite e embolia pulmonar (estado hipercoagulável), cálculos renais, doença óssea metabólica.
Tratamento da DC: O objetivo é alcançar e manter a remissão completa em longo prazo. A escolha do esquema terapêutico depende dos sítios acometidos pela doença, sua extensão e gravidade, comorbidades associadas, idade e preferências do paciente. O início precoce de agentes “biológicos” deve ser considerado de maneira independente naqueles que possuem fatores de risco para doença mais agressiva (Idade jovem; Presença de doença perianal; Presença de doença estenosante; Necessidade de corticoterapia). O tabagismo deve ser abandonado, sempre.
Dieta: Pelo risco de desnutrição, a dieta deve ser bem equilibrada, idealmente sem qualquer restrição. Contudo, pacientes com queixas sugestivas de intolerância à lactose (ex.: flatulência excessiva) devem diminuir ou mesmo abolir a ingesta de laticínios. Na presença de sintomas de suboclusão intestinal crônica a dieta deve ser pobre em resíduos (ex.: sem frutas e vegetais crus). Pacientes submetidos à ressecção de > 100 cm do íleo evoluem invariavelmente com má absorção de gorduras. Para estes, uma dieta pobre em gorduras é recomendada, além de suplementação parenteral de vitamina B12 (indicada também na doença ileal extensa, mesmo sem ressecção). A dieta enteral (ministrada por cateter nasoentérico durante à noite) deve ser considerada em crianças com baixa ingesta oral e deficit de crescimento. A Nutrição Parenteral Total (NPT) pode ser indicada por curto prazo nos pacientes desnutridos e com doença grave em atividade, principalmente se os mesmos necessitarem de alguma intervenção cirúrgica. A NPT também é recomendada, em longo prazo, para os indivíduos submetidos a múltiplas ressecções cirúrgicas que evoluíram com a “síndrome do intestino curto”. 
Na vigência de doença ileal extensa é comum o surgimento de má absorção de sais biliares. Isso provoca a “diarreia dos sais biliares”, cujo mecanismo é o efeito tóxico direto dessas substâncias sobre a mucosa do cólon (estímulo secretório). O tratamento é feito com quelantes orais de sais biliares, como colestiramina (2-4 g), colestipol (5 g) ou colesevelam (625 mg) 1-2x ao dia, antes das refeições. Por outro lado, nos casos de ressecção ileal extensa (> 100 cm), a perda acentuada de sais biliares pela total falta de absorção promove uma deficiência absoluta desses elementos (ruptura do ciclo entero-hepático de sais biliares), de modo que a diarreia passa a ser causada primariamente pela má absorção de gorduras (esteatorreia). Nesta circunstância, a melhora do quadro só será possível com a restrição de lipídios na dieta (os quelantes de sais biliares são ineficazes, e podem, paradoxalmente, agravar a diarreia).
Classificação de gravidade. O primeiro passo na definição da terapia farmacológica é classificar a gravidade da doença. 
Tratamento medicamentoso e cirúrgico:
- Loperamida ou antiespasmódicos para alívio sintomático (de preferência antes das refeições), 2 a 4 mg, até 4x/dia.
- Ácido 5-aminosalicílico (5-AAS) ou antibióticos (O Pentasa® é preferido para doença do intestino delgado, e o Asacol® HD é preferido para a doença íleo distal e colônica. Contudo, os benefícios de qualquer fármaco 5-AAS para a doença de Crohn do intestino delgado são modestos, e muitos especialistas não defendem usá-lo na doença de Crohn do intestino delgado. Os antibióticos podem ser reservados a pacientes que não respondam a 4 semanas de 5-AAS; seu uso é estritamente empírico. Com qualquer desses fármacos há necessidade de 8 a 16 semanas de tratamento.
Obs: Classicamente, os glicocorticoides só são prescritos na DC leve a moderada como terceira linha terapêutica, isto é, na intolerância ou ausência de respostaaos derivados 5-ASA e antibióticos. Como vimos, tem-se preferido a budesonida de liberação ileal, mas também podemos utilizar a tradicional prednisona. Os autores que se posicionam contra o emprego de derivados 5-ASA e antibióticos (por acreditarem que tais drogas são ineficazes na DC leve a moderada) sugerem como primeira linha terapêutica os glicocorticoides, de preferência budesonida de liberação ileal.
- Outros fármacos, dependendo dos sintomas e gravidade: Os glicocorticoides devem ser usados apenas para indução da remissão nas DII moderadas a graves, visando a rápida melhora da inflamação. Seu uso por períodos prolongados deve ser evitado, se possível, pois a relação risco-benefício se torna bastante desfavorável (são muitos os efeitos colaterais, e existem medicamentos melhores para manutenção da remissão). As drogas comumente empregadas são a hidrocortisona e a metilprednisolona (ministradas de 6/6h ou em infusão contínua). Por VO a budesonida é a de escolha - acarreta menos efeitos colaterais e promove pouca ou nenhuma inibição do eixo H-H-A.
- Cirurgia: Cerca de 50% dos portadores de DC necessitarão de pelo menos um procedimento cirúrgico em algum momento de suas vidas. As principais indicações de cirurgia na DC são: Obstrução Intestinal (Principal); Abscessos; Fístulas Refratárias (Internas ou Externas); Hemorragia Maciça; Refratariedade ao Tratamento Clínico; Displasia de alto grau (cólon) e Câncer. O procedimento de escolha para tratar a obstrução intestinal associada à DC estenosante é a estricturoplastia ou estricturoplastia (alargamento do lúmen intestinal, sem remover pedaços do intestino). Como a DC é uma condição crônica e recidivante, a ressecção cirúrgica do intestino deve ser feita somente quando inevitável (ex.: isquemia/necrose da parede), pois com o tempo (e múltiplas ressecções sucessivas) aumenta o risco de “síndrome do intestino curto”. Em geral, nova cirurgia é necessária em cerca de 50% dos casos. 
Retocolite ulcerativa (RCU)
Patologia: Inflamação da mucosa colônica; o reto é acometido quase sempre, estendendo-se a inflamação continuamente (nenhuma área sendo poupada) no sentido proximal por uma distância variável; as características histológicas incluem dano epitelial, inflamação, abscessos das criptas e rarefação das células caliciformes.
Manifestações clínicas: Diarreia sanguinolenta, muco, febre, dor abdominal, tenesmo e perda de peso; espectro de gravidade (a maioria dos casos é leve, limitada ao retossigmoide). Nos casos graves, observam-se desidratação, anemia, hipopotassemia e hipoalbuminemia.
Complicações: Megacólon tóxico, perfuração colônica; risco de câncer relacionado com a extensão e duração da colite; com frequência, precedida por ou coincidente com displasia, que pode ser detectada nas biópsias colonoscópicas de vigilância.
Diagnóstico: Sigmoidoscopia/colonoscopia: eritema mucoso, granularidade, friabilidade, exsudato, hemorragia, úlceras, pólipos inflamatórios (pseudopólipos). Enema baritado: desaparecimento das haustrações, irregularidade da mucosa e ulcerações.
Tratamento da RCU: Os objetivos terapêuticos da RCU são os mesmos da DC (alcançar e manter a remissão). Inclusive, o mesmo arsenal terapêutico pode ser usado. Não obstante, diferentemente da DC, aqui existe uma possibilidade de CURA: proctocolectomia total. Como a RCU é uma doença restrita ao cólon, a retirada cirúrgica deste órgão elimina por completo a fonte de doença. Todavia, a colectomia deve ser a exceção, e não a regra: trata-se de procedimento agressivo, com elevado risco de morbimortalidade. Logo, só indicaremos a proctocolectomia em casos selecionados de doença refratária e/ou extremamente grave.
Medidas Gerais: Na RCU grave/fulminante o doente deve ser internado e colocado em dieta zero por no mínimo 24-48h, ou até surgirem sinais de melhora clínica. Um cateter nasogástrico deve ser deixado em sifonagem (descompressão gástrica). Institui-se NPT somente naqueles que se apresentam profundamente desnutridos, ou então quando a dieta zero precisa ser prolongada por mais de 7-10 dias. Todas as drogas que diminuem a motilidade colônica (ex.: opioides, anticolinérgicos) devem ser suspensas, e uma hidratação venosa generosa, com correção dos distúrbios hidroeletrolíticos, deve ser iniciada em caráter emergencial. A hemotransfusão é indicada para os casos com Ht < 25-28%. Fazer profilaxia para trombose visto o elevado risco de TEV: utilizar compressão pneumática dos MMIIs para pacientes com hematoquezia e anemia. Se o paciente conseguir, podemos pedir a ele para rolar de um lado para o outro no leito, várias vezes por dia, a fim de mobilizar gás e reduzir a distensão do cólon.
Em toda RCU grave/fulminante é necessário obter imagens seriadas do abdome, que podem ser radiografias simples (avaliar presença de megacólon). Exames de fezes também são mandatórios (coprocultura, pesquisa de toxina do C. dificille, parasitológico). A pesquisa de superinfecção por citomegalovírus deverá ser considerada em usuários crônicos de drogas imunossupressoras que não respondem à corticoterapia intravenosa.
Antimicrobianos de amplo espectro, com cobertura contra Gram-negativos e aneróbios, devem ser prescritos a todos os casos de colite grave/fulminante. Esquemas comumente empregados são: (1) ciprofloxacina + metronidazol; (2) amoxicilina + clavulanato. 
Glicocorticoide IV também deve ser prescrito para todos os doentes (hidrocortisona (300 mg) ou metilprednisolona (48-64 mg) em infusão contínua ao longo de 24h, ou então dividido em 4 doses diárias. Não há benefício com doses mais altas de corticoide, como nos esquemas de “pulsoterapia”. 
A maioria dos pacientes responde de forma satisfatória à corticoterapia, atingindo a REMISSÃO do quadro em 7-10 dias. Assim que o doente começa a melhorar podemos introduzir a hidratação oral, que se for bem tolerada autoriza a troca da corticoterapia IV para VO (prednisona). Pacientes que não apresentam melhora nos primeiros dias de glicocorticoide têm 3 opções: (1) agente anti-TNF; (2) ciclosporina; (3) partir direto para a cirurgia.
Cirurgia: Até 25% dos portadores de RCU necessitarão de uma abordagem cirúrgica em algum momento de suas vidas. As principais indicações são: Colite Fulminante ou Megacólon Tóxico que não melhora com 48-72h de tratamento clínico; Hemorragia Grave; Perfuração; Displasia de alto grau; Câncer; Refratariedade ao tratamento clínico; Retardo do crescimento (crianças).
Tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DC e RCU): Conceito terapêutico importantíssimo aplicado a RCU, à colite de Crohn e a qualquer colopatia inflamatória: na fase AGUDA de uma colite deve-se evitar os antidiarreicos, sob pena de desencadear um quadro de megacólon tóxico. Na colite crônica leve, por outro lado, os antidiarreicos são seguros e bem tolerados - podendo prescrever, por ex., loperamida 2 mg de 6/6h, ou então somente à noite, antes do paciente dormir (visando reduzir a frequência de evacuações noturnas e permitir um sono de melhor qualidade).
De suporte: Agentes antidiarreicos (difenoxilato e atropina, loperamida) na doença leve; hidratação IV e transfusões de sangue na doença grave; nutrição parenteral ou fórmulas enterais definidas – eficazes como terapia primária na DC, apesar de haver alta taxa de recidiva quando é reiniciada a alimentação oral; não deve substituir a terapia medicamentosa; papel importante no preparo pré-operatório dos pacientes desnutridos; apoio emocional.
Sulfassalazina e aminossalicilatos: O componente ativo da sulfassalazina é o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) ligado ao carreador sulfapiridina; útil na doença colônica de gravidade leve a moderada (3 a 6 g VO 1×/dia); manutenção da remissão (2-4 g VO 1×/dia). Toxicidade (em geral devida ao componente sulfapiridina): relacionada com a dose – náuseas, cefaleia, raras vezes anemia hemolítica – pode regredir quando a dose do medicamento é reduzida; idiossincrásica – febre, erupção cutânea, neutropenia, pancreatite, hepatite etc.; miscelânea – oligospermia. Os aminossalicilatos mais recentessão tão eficazes quanto a sulfassalazina, porém têm menos efeitos colaterais. Enemas contendo 4 g de 5-ASA (mesalamina) podem ser usados na RCU distal, com retenção noturna ao deitar até a remissão, a seguir a cada 2 ou 3 noites. Supositórios contendo 500 mg de 5-ASA podem ser usados na proctite.
Glicocorticoides: Úteis na doença grave e na DC ileal ou ileocolônica. Prednisona, 40 a 60 mg VO 1×/dia, a seguir reduzindo a dose; hidrocortisona IV, 100 mg 3×/dia, ou equivalente, nos pacientes hospitalizados; infusão IV de hormônio adrenocorticotrófico (120 U 1×/dia) pode ser preferível nos primeiros ataques de RCU. Enemas de retenção noturna de hidrocortisona na proctossigmoidite. Numerosos efeitos colaterais tornam problemático o uso prolongado.
Agentes imunossupressivos: Azatioprina e 6-mercaptopurina – 50 mg VO 1×/dia até 2,0 ou 1,5 mg/kg 1×/dia, respectivamente. Úteis como agentes que permitem poupar os esteroides e na DC refratária ao tratamento ou fistulosa (pode ser necessário um teste de 2 a 6 meses para observar sua eficácia). Toxicidade – imunossupressão, pancreatite, carcinogenicidade? Evitar na gravidez.
Metronidazol: Parece eficaz na DC colônica (500 mg VO 2×/dia) e na DC perineal refratária (10 a 20 mg/kg VO 1×/dia). Toxicidade – neuropatia periférica, gosto metálico, carcinogenicidade? Evitar na gravidez. Outros antibióticos (p. ex., ciprofloxacino, 500 mg VO 2×/dia) podem ser úteis na DC do íleo terminal e perianal, e os antibióticos IV de amplo espectro são indicados para a colite fulminante e os abscessos.
Outros: Ciclosporina (valor potencial em uma dose de 4 [mg/kg]/dia IV por 7 a 14 dias na RCU grave e, possivelmente, nas fístulas de Crohn intratáveis); experimentais – tacrolimo, metotrexato, cloroquina, óleo de peixe, nicotina e outros. Infliximabe (anticorpo monoclonal que se liga ao TNF), 5 mg/kg IV, induz a respostas em 65% (completas em 33%) dos pacientes com DC refratários a 5-ASA, glicocorticoides e 6-mercaptopurina. Na colite ulcerativa, 27 a 49% dos pacientes respondem.
O adalimumabe é uma versão humanizada do anticorpo anti-TNF que comporta menor probabilidade de induzir a anticorpos neutralizantes no paciente.
As versões peguiladas do anticorpo anti-TNF podem ser usadas apenas 1×/mês. O vedolizumabe é específico para a integrina α4β7, sendo mais seletivo ao intestino em termos de efeitos.
Cirurgia: RCU: colectomia (curativa) para a intratabilidade, megacólon tóxico (se não houver melhora com a terapia clínica agressiva em 24 a 48 h), câncer, displasia. Bolsa ileal – a anastomose anal é a operação de escolha na RCU, apesar de ser contraindicada na DC e nos idosos. DC: ressecção para obstrução fixa (ou plastia do segmento intestinal estenosado), abscessos, fístulas sintomáticas persistentes e intratabilidade.
Referências:
Goldman, L. Goldman-Cecil Medicina . Grupo GEN, 2018.
Larry, JJ Manual de Medicina de Harrison . Grupo A, 2020.
Medcurso 2018