imunidade tumoral- resumo

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Respostas imunes contra os tumores 
O controle e a eliminação das células malignas pelo 
sistema imune são chamados de vigilância imune, no 
qual é importante para a prevenção do crescimento 
tumoral. 
A resposta imune é importante para a prevenção do 
crescimento tumoral a imunidade tumoral é 
frequentemente incapaz de prevenir o crescimento do 
tumor ou é facilmente sobrepujada pelo rápido 
crescimento dos tumores. 
A principal marca do câncer é a habilidade de escapar 
da destruição pelo sistema imune. As células passam a 
se multiplicar de forma descontrolada, formando 
tumores malignos ou benignos, no caso dos canceres 
temos os tumores malignos. 
A resposta imune aos tumores é dominada pela 
tolerância ou regulação, não pela imunidade efetiva. 
 
Antígenos Tumorais 
Os tumores malignos expressam vários tipos de 
moléculas que podem ser reconhecidas pelo sistema 
imune como antígenos estranhos, são eles: 
• Produtos de diversos genes mutados; 
• Produtos de oncogenes ou genes supressores 
tumorais mutados; 
• Proteínas expressas de forma aberrante; 
• Antígenos virais. 
Classes 
• ATEs – antígenos tumor-específico 
Antígenos expressos apenas em células 
tumorais 
Ex: CA125 (câncer de ovário) 
• 
• AATs ou TATA - antígenos associados a tumor 
Antígenos expressos em células tumorais e 
células normais 
Ex: Her2 (CA de mama) e Alfafetoproteina (CA 
hepatocelular) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos Imunes da Rejeição do Tumor 
O principal mecanismo imune da erradicação do tumor 
é a morte das células tumorais pelas CTL específicas 
para antígenos tumorais. 
• CTL CD8+ de MHC de classe I restrito, cuja 
função é matar as células produtoras de 
antígenos 
 As respostas dos CTL contra os tumores são induzidas 
pelo reconhecimento dos antígenos tumorais nas 
células apresentadoras de antígenos (APC) do 
hospedeiro. 
No entanto, sabemos que a ativação de células T CD8+ 
imaturas para proliferação e diferenciação em CTL 
ativos requer não apenas reconhecimento do antígeno 
(peptídeo associado ao MHC classe I), mas também 
coestimulação e/ou ajuda de células T CD4+ restritas 
ao MHC classe II. 
Apresentação cruzada: as células tumorais ou suas 
próprias proteínas são ingeridas pelas células 
dendríticas do hospedeiro, e os antígenos das células 
tumorais são processados e apresentados pelas 
moléculas de MHC de classe I nas células dendríticas do 
hospedeiro. 
 
 
Os antígenos tumorais são capturados pelas células 
dendríticas e as respostas são iniciadas nos órgãos 
linfoides periféricos (secundários). Os CTL específicos 
para tumores migram de volta ao tumor e matam as 
células tumorais. Outros mecanismos de imunidade 
tumoral não são mostrados. 
Ao mesmo tempo em que as células dendríticas estão 
apresentando antígenos tumorais, elas podem 
expressar coestimuladores que fornecem sinais para a 
ativação das células T. 
Uma vez que as células T CD8+ imaturas se diferenciem 
em CTL efetoras, elas se tornam capazes de matar as 
células tumorais expressando antígenos relevantes 
sem a necessidade de coestimulação ou ajuda da célula 
T. As CTL são efetivas contra os próprios tumores. 
As respostas antitumorais da célula T CD4+ e os 
anticorpos foram detectados em pacientes, mas não 
foi estabelecido se estas respostas realmente 
protegem os indivíduos contra o crescimento tumoral. 
Os macrófagos ativados e as células natural killer (NK) 
são capazes de matar as células tumorais in vitro, mas 
o papel protetor destes mecanismos efetores nos 
indivíduos portadores de tumores ainda é muito 
desconhecido. 
 
 
Evasão das Respostas Imunes pelos Tumores 
Frequentemente as respostas imunes falham ao avaliar 
o crescimento tumoral porque os tumores evoluem 
para fugir do reconhecimento imune ou porque 
resistem aos mecanismos efetores imunes. 
O crescimento do tumor simplesmente ultrapassa as 
defesas imunes porque muitos tumores disparam uma 
pequena inflamação e coestimulação, e podem 
expressar poucos antígenos não próprios. 
Mecanismos para evitar a destruição pelo sistema 
imune: 
• Alguns tumores param de expressar os antígenos 
que são os alvos do ataque imune chamados de 
variantes com perda de antígeno; 
• Outros tumores param de expressar as moléculas 
de MHC de classe I, assim eles não apresentam 
antígenos para as células T CD8+. As células NK 
podem fornecer um mecanismo para a morte de 
tumores negativos em MHC de classe I; 
• Possuem vias que inibem a ativação das células T. 
ligantes para os receptores inibitórios da célula T, 
tais como PD-1. Ou baixos níveis de 
coestimuladores B7 nas APC, resultando na 
ativação preferencial do receptor inibitório CTLA-4 
nas células T em vez do receptor estimulatório 
CD28 = ativação reduzida da célula T no 
reconhecimento dos antígenos tumorais. Alguns 
tumores podem induzir as células T regulatórias, 
que também suprimem as respostas imunes 
antitumorais. 
• Os tumores expressam o Fas Ligante – FasL. 
Resultado: eliminação dos Linfócitos T que 
apresentam o receptor Fas por apoptose. 
• Podem secretar citocinas imunossupressoras, tais 
como o fator transformador de crescimento β, ou 
induzir células T regulatórias que suprimem as 
respostas imunes. 
Como os tumores escapam das respostas imunes. A 
imunidade antitumoral se desenvolve quando células T 
reconhecem os antígenos tumorais e são ativadas. As 
células tumorais escapam das respostas imunes com a 
perda da expressão de antígenos ou moléculas do 
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ou pela 
produção de citocinas imunossupressoras ou ligantes, tais 
como PD-L1 para receptores inibitórios nas células T. Os 
tumores também podem induzir células T regulatórias (não 
mostrado). 
 
Imunoterapia do Câncer 
As principais estratégias para a imunoterapia no 
câncer têm como objetivos fornecer efetores 
antitumorais (anticorpos e células T) aos pacientes, 
imunizar ativamente os pacientes contra seus 
tumores e estimular as próprias respostas imunes 
antitumorais dos pacientes. 
A quimioterapia e irradiação, ambos danificam os 
tecidos não tumorais normais e estão associados a 
toxicidades graves. 
Como a resposta imune da imunoterapia é altamente 
específica tem-se esperança de que a imunidade 
específica para o tumor possa ser usada para erradicar 
seletivamente os tumores sem danificar o paciente. 
A imunoterapia permanece como principal objetivo 
dos imunologistas tumorais. 
Imunoterapia Passiva 
Estratégia para a imunoterapia tumoral na qual 
efetores imunes são injetados nos pacientes com 
câncer. 
• Terapia com anticorpo 
Os anticorpos se ligam aos antígenos tumorais e ativam 
mecanismos efetores do hospedeiro, tais como 
fagócitos ou seu sistema complemento, que pode 
trabalhar destruindo as células tumorais, ex: anticorpo 
específico para CD20, que é expresso nas células B, é 
usado para tratar tumores de células B, normalmente 
em combinação com quimioterapia. Anticorpos 
monoclonais que agem bloqueando a sinalização do 
fator de crescimento anti-Her2/Neu para câncer de 
mama e anticorpo antirreceptor de EGF para vários 
tumores, inibição da angiogênese (anticorpo contra o 
fator de crescimento endotelial vascular para câncer de 
cólon e outros tumores). 
• Terapia celular adaptativa: Os linfócitos T podem ser 
isolados do sangue ou infiltrados tumorais de um 
paciente, expandidos em cultura com fatores de 
crescimento e injetados de volta no mesmo 
paciente. 
• Receptores quiméricos de antígenos. 
Estratégias para o aumento das respostas imunes 
antitumorais. A, Transferência de anticorpos antitumorais ou 
células T, uma forma de imunidade passiva. Uma variação na 
terapia com célula T é a expressão, nas células T do paciente, 
de um domínio de anticorpo que reconheça um antígeno 
tumoral; com ligação de domínios de sinalização ao 
anticorpo, a célula T é ativada após reconhecimento do 
tumor. B, Bloqueio das vias inibitóriaspara disparar 
respostas antitumorais endógenas, não estão mostradas 
vacinas tumorais, algumas vezes administradas na forma de 
células dendríticas autólogas incubadas com células 
tumorais ou seus antígenos. 
Estimulação das Respostas Imunes Antitumorais do 
Hospedeiro 
A resposta imune do hospedeiro contra os tumores 
pode ser promovida através de vacinação com 
antígenos tumorais ou bloqueio dos mecanismos 
inibitórios que suprimem a imunidade antitumoral. 
• Vacinação 
A vacinação dos pacientes com suas próprias células 
tumorais ou com antígenos dessas células. Duas destas 
vacinas que estão se mostrando promissoras por 
serem marcadamente efetivas são contra o vírus da 
hepatite B (a causa de uma forma de câncer hepático) 
e o papilomavírus humano (a causa do câncer cervical) 
• Bloqueio de ponto de checagem 
O princípio dessa estratégia é ativar as respostas 
imunes do hospedeiro contra os tumores através do 
bloqueio dos sinais inibitórios para linfócitos, 
removendo assim as interrupções (pontos de 
checagem) na resposta imune 
 
• Terapia com citocina 
Principal é a interleucina-2 (IL-2), na qual aumenta o 
número e as funções das células T regulatórias, que 
podem interferir na imunidade antitumoral. 
 
Reconhecimento imunidade inata 
Células NK → reconhecem antígenos MHC 1, ao 
reconhecer liberam granzimas, perfurinas, ativam 
apoptose, sendo eliminadas. Receptores de 
reconhecimento de estresse: antígenos diferentes 
(novos). As células tumorais podem: 
1. Expressar moléculas de estresse que são 
reconhecidas por receptores de ativação de 
citotoxicidade (KARs) = morte da células-alvo. 
KAR+ MHC = reconhecimento = apoptose 
 2. Ou ter poucas moléculas de MHC classe I reduzindo 
a ligação NK-KIR (receptores inibidores de 
citotoxicidade) = morte da célula-alvo, KIR liga em NIK-
A e NIK-B . 
 
Citocinas – TNF e IFN tem atividade anti-tumoral e são 
secretadas por macrófagos ativados na vizinhança do 
tumor. 
• TNF-a também inibe angiogênese 
• IFN –g também pode inibir diretamente proliferação 
das células tumorais. 
 
Imunidade adaptativa 
TCD8 – citotoxicidade 
Corpos apoptóticos podem ser fagocitados e iniciar 
uma resposta adaptativa. → 
• Ativação de LTCD4+ 
• Ativação de LTCD8+ 
• Ativação de Linfócitos B - Produção de 
Anticorpos 
 
Citotoxicidade mediada por anticorpos 
Com a produção de anticorpos outros mecanismos 
imunológicos são ativados 
• citotoxicidade mediada por anticorpos. 
Marca os antígenos tumorais.