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Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA HEMATOPOESE: LOCAIS DE HEMATOPOESE: Nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelínico é o principal local responsável pela hematopoese, porém esse processo se desenvolve de forma definitiva entre a 6ª semana e o 6º ou 7º mês de gravidez no fígado, baço e medula óssea, regiões que passam a ser povoadas por um conjunto de células-tronco inicialmente presente na região AGM (aorta-gônadas-mesonefros). O fígado e baço são os principais órgãos responsáveis pela produção de células sanguíneas, agindo até a 2ª semana após o nascimento. A medula óssea é o sítio hematopoiético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células sanguíneas. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea; as maduras são liberadas nos espaços sinusais e na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. A medula óssea divide-se em duas porções funcionalmente distintas: o estroma, região inativa repleta de células mesenquimais, fibroblastos e adipócitos, que atuam como fatores de crescimento e reserva de energia, respectivamente; e o compartimento hematopoiético, composto por células- tronco, progenitores comprometidos à diferenciação celular e células em amadurecimento. Nos primeiros dois anos de vida toda a medula óssea tem potencial hematopoiético, mas no restante da infância há uma substituição progressiva da medula de ossos longos por gordura, de modo que a medula verdadeiramente hematopoiética no adulto é confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero. CÉLULAS-TRONCO E PROGENITORAS: A hematopoese inicia-se com uma célula- tronco pluripotente capaz tanto de se autorrenovar quanto de gerar outros tipos celulares, podendo repovoar uma medula afetada por quimioterapia ou irradiação letal. As células-tronco hematopoiéticas são escassas, correspondendo aproximadamente a uma proporção de 1:20 milhões de células nucleadas medulares. A diferenciação celular a partir da célula- tronco passa por uma etapa de progenitores hematopoiéticos comprometidos, isto é, com potencial de desenvolvimento restrito, que pode dar origem somente a certas vertentes celulares. Um exemplo é o primeiro precursor mieloide misto detectável, que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos, chamado de CFU (unidade formadora de colônias) -GEMM. A medula óssea também é o local primário de origem de linfócitos, que se diferenciam de um precursor linfocítico comum. Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA As células-tronco, em situações normais, tem capacidade de autorrenovação, o que faz com que a celularidade medular se mantenha constante. Há considerável ampliação na proliferação do sistema: uma célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 106 células sanguíneas maduras. As células precursoras, contudo, são capazes de responder a fatores de crescimento hematopoético com aumento de produção seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com as necessidades. As células-tronco são capazes de circular no organismo e são encontradas em pequeno número no sangue periférico. Para deixar a medula óssea, as células devem atravessar o endotélio vascular – e esse processo de mobilização é aumentado pela administração de fatores de crescimento, como o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF). REGULAÇÃO DA HEMATOPOESE: A hematopoese começa com a replicação mitótica das células pluripotentes, sendo que uma das células-filhas repõe aquela que foi “clonada” (processo de autorrenovação) e a outra passa a dedicar-se à diferenciação. Esses tipos celulares progenitores expressam poucos níveis de fatores de transcrição específicos para uma determinada linhagem, fazendo com que a sua seleção seja baseada tanto em alocação aleatória quanto em sinalização extracelular. Os fatores de crescimento atuantes na hematopoese são hormônios glicoproteicos que regulam a capacidade de replicação e diferenciação das células percussoras e a função dos produtos sanguíneos, podendo agir tanto no sítio de produção, com contato célula a célula, quanto pela circulação no plasma, além de permitir a adesão de células-tronco e progenitoras ao se depositar na matriz extracelular. Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA A principal fonte de fatores de crescimento reside nas células do estroma, com uma exceção para a eritropoietina (produção majoritariamente renal) e da trombopoietina (síntese hepática e renal). Esses compostos podem agir de forma sinérgica para a diferenciação e replicação de uma célula específica ou estimular a produção de novos fatores ou de seus receptores, também auxiliando a manter um repertório de células- tronco e progenitores da hematopoese sobre o qual agem os fatores de ação tardia, responsáveis por aumentar a produção celular específica em resposta às necessidades do organismo. A indução de respostas mediadas pelos fatores de crescimento ocorre por meio de sua interação com o receptor dessa substância, muitos dos quais pertencem à superfamília dos receptores hematopoiéticos, que se dimeizam após conexão ao ligante, promovendo o desenvolvimento de múltiplas vias complexas de transdução de sinal intracelular. ERITROPOESE: Na medula óssea, o processo de formação das células vermelhas se dá pela diferenciação de células-tronco em progenitores da linhagem eritrocitária, chamados proeritroblastos, que, ao sofrer a ação de mediadores químicos e biológicos, desenvolvem-se em eritroblasto basófilo, eritroblasto policromatófilo, eritroblasto ortocromático e reticulócito, que é liberado para a circulação sanguínea periférica. Depois de 24 a 48 horas após perder os resquícios de material genético, passa a ter o nome de eritrócito, hemácia ou glóbulo vermelho. Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA Salienta-se que é na fase de eritroblasto ortocromático que ocorre a extrusão (perda) do núcleo, fase importante para a compreensão da estrutura da hemácia As fases da eritropoese sofrem influência de diversos cofatores, como a eritropoietina, a vitamina B12, o ácido fólico e o ferro. A eritropoietina (EPO) é um hormônio que regula a diferenciação de células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea, interagindo com receptores específicos em diversos tipos celulares. Durante a vida fetal a EPO é produzida principalmente pelo fígado e após o nascimento, pelas células peritubulares dos rins, onde a hipóxia é o maior estímulo para a produção da mesma. Além dos rins, 10% de EPO é produzida por células hepáticas e macrófagos da medula óssea. Sua ação no processo de formação de hemácias é complexa, influenciando desde a proliferação mitótica de células medulares indiferenciadas até o aumento no número de reticulócitos no sangue. A vitamina B12 apresenta estrutura parecia com o grupo heme da hemoglobina, com anel de protoporfirina ligado a um nucleotídeo. Sua influência para a eritropoese é a sua forte atuação para a formação de DNA, que, em caso de síntese defeituosa pode formar megaloblastos, células de grande tamanho com núcleos imaturos, cromatina frouxa e hemoglobina em quantidade insuficiente. Chamam-se folatos e ácido fólico a um grupo de compostos complexos que têm em comum a pteridina, o ácido para- aminobenzóico e um número variado de ácido glutâmico. A deficiência desses ácidos resulta, portanto, numa síntese anormal das proteínas nucleares, que causa alteração na formação e divisão celular, e diminuição na formação das células eritrocitárias. O ferro apresenta,por sua vez, dois sítios de valência livres para ligação com o oxigênio, executando assim seu transporte até os tecidos, função principal da hemoglobina. A síntese de hemoglobina ocorre precocemente na mitocôndria das células da linhagem vermelha, iniciando-se na fase de pró-eritroblasto e perpetuando-se até a formação do reticulócito. Esta hemoproteína é uma macromolécula constituída por 4 cadeias polipeptídicas denominadas globinas, cada uma combinada a uma porção heme, molécula formada por anéis aromáticos unidos a íons ferrosos. Macrófagos presentes no baço, no fígao ou na medula óssea são responsáveis por fagocitar os eritrócitos danificados e gastos, separando suas frações globina e heme, que serão aproveitados. Os aminoácidos da primeira segmentação serão reciclados para a formação de novas proteínas, ao passo que no segundo grupo ocorrerá a remoção do Fe 3+, que passa a se ligar com a transferina (espécie de carreador iônico na circulação). Esse composto, ao chegar nas fibras musculares, células e macrófagos hepáticos e nos fagócitos do baço, se ligará à ferritina, proteína responsável por armazenar o ferro para posterior recolocação no processo de formação de células do sangue. Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA Quando o ferro é removido do heme, a fração “não-férrica” do heme é convertida em biliverdina, um pigmento amarelo- alaranjado, que posteriormente é reduzida enzimaticamente à bilirrubina indireta ou não conjugada, um pigmento amarelado lipossolúvel. Esta é transportada pela albumina no sangue para o fígado, que faz sua conjugação à uma molécula de ácido glicurônico, tornando-a hidrossolúvel, a bilirrubina direta ou conjugada, sendo então liberada para os canalículos biliares, entrando na composição da bile. LEUCOPOESE: Os leucócitos ou glóbulos brancos são o grupo de elementos figurados do sangue com maior heterogeneidade, realizando diversas funções para a manutenção da defesa do corpo humano contra microrganismos invasores. Duas grandes categorias são formadas dentro desse conjunto, a de leucócitos mononucleares (agranulócitos), composta por linfócitos, plasmócitos e monócitos, e as polimorfonucleares (também chamados de granulócitos), formada por neutrófilos, eosinófilos e basóflos, todos apresentando núcleos segmentados e granulações no citoplasma. Essas células de defesa, apesar de apresentarem progenitores diferentes (mieloides para os agranulócitos, linfoides para os demais), são produzidas num mesmo sítio, a medula óssea vermelha, sofrendo, tal como os eritrócitos, influência de fatores de crescimento e de demais substâncias bioquímicas. Os monócitos e neutrófilos são produzidos por um progenitor mieloide de mesma expressão de fator de crescimento (GM- CSF, fator estimulador de colônia ambivalente para granulócitos e monócitos), mas que se desenvolvem de forma independente, possuindo funções distintas quando maduros. Os leucócitos são formados na medula óssea, diferenciando-se em linfócitos T, que rumam ao timo para término de sua maturação, linfócitos B, que se desenvolvem inteiramente na medula, e células NK, com elevada citotoxicidade que auxilia no processo de eliminação de ameaças à integridade do organismo. PLAQUETOPOESE/TROMBOCITOPOESE: As plaquetas, células sanguíneas fundamentais para o processo de coagulação, são formadas exclusivamente na medula óssea, sendo fruto de progenitores mieloides diferenciados em megacariócitos, que podem dar origem a diversos elementos celulares, dado seu enorme tamanho e capacidade de segmentação citoplasmática (fator que explica a ausência de núcleo dentre as plaquetas). Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA A estimulação do mecanismo inicial de plaquetopoese se dá pelo GM-CSF e pelas interleucinas IL-3 e IL-11, ao passo que IL-6, IL-7 e trombopoietina (produzida por músculo, fígado e rins) estimulam a diferenciação de progenitores de megacariócitos e células imaturas. HEMOGRAMA: O hemograma é o nome dado a um conjunto de avaliações laboratoriais de células sanguíneas que, ao ser analisado conjuntamente aos dados clínicos permite confirmação de hipóteses e formulação de um diagnóstico preciso, função essa que justifica sua elevada solicitação. O hemograma é composto por três determinações básicas que incluem as avaliações dos eritrócitos (ou série vermelha), dos leucócitos (ou série branca) e das plaquetas (ou série plaquetária). Por curiosidade, a imagem representa a tabela de análise do eritrograma com todos os pontos a serem avaliados O leucograma avalia as contagens total e diferencial (descrição de cada classe de célula branca com valores relativos e absolutos) dos leucócitos, observando também os aspectos morfológicos de neutrófilos, linfócitos e monócitos. A avaliação quantitativa, momento no qual são inseridas as contagens, é baseada em valores padrão que se alteram conforme a faixa etária do paciente. O primeiro ponto analisado é a verificação do número total de leucócitos, que se classifica em seus extremos como leucopenia (valor abaixo do recomendado para a idade) e leucocitose (valores elevados para a idade). A leucocitose apresenta adjetivações (discreta, moderada e acentuada) e classificações quanto a situação que leva a sua ocorrência: Leucocitose fisiológica: de grau leve, comum em gestantes, neonatos, lactantes, pessoas após realização de exercícios e em processo febril; Leucocitose reativa: ocorre concomitantemente ao aumento de neutrófilos, estando associada a processos de infecção bacteriana, inflamações, necrose tecidual e doenças metabólicas; Júlia Figueirêdo – LPI MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA Leucocitose patológica: relacionada a doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, manifestando frequentemente a presença de células jovens (blastos). A situação leucocitária é afetada conforme o tipo de agente etiológico presente no processo infeccioso, a saber: Infecções bacterianas: leucocitose por neutrofilia, com desvio à esquerda (presença de neutrófilos jovens) e presença de granulações tóxicas. A resolução da infecção é caracterizada por redução no número de neutrófilos e aumento no número de linfócitos; Infecções virais: aumento no número de linfócitos atípicos acompanhado de leucopenia e neutropenia; Infecções parasitárias e alergias: eosinofilia, sendo necessário analisar o histórico do paciente e solicitar mais exames para definir o diagnóstico; Neoplasias: presença de blastos no sangue periférico.
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