DMRI: Causas e Sintomas

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Aula 5 – DMRI
É uma causa de cegueira legal no mundo ocidental e geralmente em pacientes acima dos 60 anos. Quanto mais velho você fica, mais chance você tem de apresentar a doença e de evoluir com as formas graves. 18% da população entre 65-74 anos e 30% da população maior do que 75 anos. Em relação a etnia, ela é mais presente em pacientes brancos. Quem tem a íris clara, pele muito clara, tem uma tendencia maior a desenvolver a doença. Ela não é exclusiva dos brancos! Exposição solar também é um fator de risco. A doença é multifatorial, já foram mapeados vários genes, e a presença de um gene não determina a doença. Fator de risco como exposição solar, tabagismo podem ou não fazer com que você desenvolva a doença. Existem também testes genéticos que você pode fazer, mas isso também não é determinante. Isso ainda não é muito bem explicada. Também tem história familiar envolvida. 
Antigamente se achava que tinha DMRI seca e exsudativa. Hoje em dia é como se fosse uma corrida que começa com o paciente apresentando drusas com alteração pigmentar que vai ser característica da DMRI seca. E aí no meio desse caminho esse paciente pode ter uma bifurcação. Ou ele vai evoluindo com o passar do tempo pra uma atrofia, que é a atrofia geográfica, que é a forma mais grave da DMRI seca ou ao longo do tempo ele desvia e por fatores que ninguém entende ele produz um complexo neovascular localizado ou embaixo do EPR ou entre o EPR e a retina neurossensorial e esse complexo neovascular vai por atividade dessa membrana neovascular, produz liquido, sangue e entra em atividade, e isso que a gente chama da forma úmida ou exsudativa. Eventualmente essa membrana pode cicatrizar causando fibrose e atrofia. Então o fim da linha para a maioria desses pacientes é atrofia, seja por alterações de drusas e pigmentar, seja do processo cicatricial do complexo neovascular. A gente tenta então tratar pra impedir que ele chegue em fibrose e atrofia.
Lesões precursoras: drusas. Sinal clinico mais característico de DMRI. São depósitos, brancos, levemente amarelados, levemente elevados. Eles ficam embaixo do EPR e eventualmente elevam ele, deixando essa camada irregular. Está entre a membrana de Bruch e o EPR, essas são as drusas verdadeiras. Na lâmpada de fenda você não consegue diferenciar os tipos de drusas. O que vai diferenciar é a história clínica, a idade, a localização, mas é na OCT que vai determinar a localização, o tipo de drusa, se há ou não complexo neovascular, se ela está causando alteração do EPR que está em cima, etc. Porque a drusa isolada não é sinal de DMRI. 
Histologia: espessamento da membrana de Bruch com depósitos extracelulares hialinos e lipídicos. Quando você tem acumulo de drusas você vai ter degeneração do EPR que está ali em cima. Essa degeneração que vai causar a atrofia. Então a drusa que está quieta, ela não causa nada, mas dependendo da localização pode causar escotoma. A drusa que começa a tocar o EPR ela mobiliza pigmento e causa atrofia. Então por isso que o diagnostico de DMRI na maioria das vezes é drusa com alteração pigmentar. O EPR é uma camada pigmentar, então se você tem uma estrutura que machuca o EPR, ele mobiliza o pigmento. A mobilização do pigmento que determina se ele vai evoluir pra atrofia.
Tipos de drusas: a gente tem 2 tipos, a dura e a mole. As drusas dura são bem puntiformes, amareladas, estão na mesma localização em termos de profundidade. Ela vai ser bem mais definida. É mais comum confundi-la com exsudatos duros do diabetes. Quando você olha rápido no fundo de olho você pode confundir. Geralmente está mais no polo posterior e na angiografia que é o exame que a gente injeta contraste, elas têm defeito em janela e uma impregnação. Quando tem atrofia de EPR é o que vai causar um bloqueio. E as drusas moles que são maiores, você confunde com exsudato algodonoso, é amarelada mais esbranquiçada, e tem tendencia a confluência. Associada mais a formas graves da doença. Se você vê uma drusa mole na macula já é DMRI inicial, não precisa nem ter alteração pigmentar, é uma drusa que preocupa mais.
E temos a classificação por tamanho: tem as drusas pequenas que são as menores que 64 micras, as drusas grandes que são maiores do que 125 micras, e as drusas intermediarias. Também é importante na hora de classificar, vê se ele tem muitas drusas pequenas, drusas intermediarias, uma drusa grande. Pra ter uma noção, o disco tem 1.500 micras e a saída da artéria tem 20 micras.
DMRI seca você vai ver vários fundos de olho e você pode ter apenas drusas com alterações pigmentar, áreas localizadas de atrofia, drusas mais na media periferia e em macula, drusas na fóvea, etc. então ela é a presença de drusas, com ou sem alteração pigmentar, dependendo do tipo de drusa, mas o objetivo pro diagnostico é que não há evidencia de nenhum complexo neovascular. A presença do complexo neovascular já classifica como DMRI exsudativa. Mas você só vai ter certeza se você fizer a OCT, é um exame mandatório para todos os pacientes. 
A OCT é aquele estudo histológico in vivo do paciente e vai ver todas as camadas da retina. Na DMRI o que interessa mais é a retina externa, coroide e a retina externa. A linha do EPR é a linha sempre mais refletiva, e o normal é ela ser reta. Quando você vê que ela sobe e desce, ela machuca a retina externa, é uma drusa. Quando a drusa é muito grande e ela empurra muito o EPR, a gente chama de DEP, que é o descolamento do EPR do epitélio pigmentar. Tem vários tipos de DEP, pode ser uma drusa que a gente chama de DEP drusenoide que é o mais comum, pode ser um complexo neovascular que é um DEP misto, que você vai ver uma estrutura de duas cores, preto com alteração mais pigmentar em cima, e pode ser um DEP seroso, de um liquido que veio com alteração da permeabilidade. Dificilmente uma drusa dura vai conseguir empurrar o EPR. 
A DMRI exsudativa é o aparecimento dessa estrutura subretiniana. As vezes ela esta embaixo do EPR, as vezes ela está entre o EPR e a retina neurossensorial, tem estágios. Esse complexo neurovascular vai ter o extravasamento, pode ser de liquido, de sangue, geralmente a gente classifica como fluido, na OCT a gente consegue as vezes diferenciar se é liquido ou sangue. essa membrana é uma estrutura que cresce, vem da coroide, e ela se localiza embaixo do EPR ou entre o EPR e a retina neurossensorial. E aí ela pode começar a liberar fluido, e aí liberando fluido, ele pode ficar embaixo do EPR e pode ir pra dentro da retina, e isso que vai causar uma BAV severa, principalmente se for na macula, vai causar uma BAV súbita. Paciente tem aquela estrutura, ela sangra, e aí tem uma queda significativa da visão. 80% dos casos que evoluem com DMRI exsudativa vão apresentar cegueira legal em algum momento. Nessa fase que a gente tem uma quantidade maior de tratamento e você consegue não só impedir que piora, mas pode até melhorar a visão.
Dentro da neovascularização, a membrana neovascular subretiniana, ou neovascularização macular, tem a tipo 1, vindo de mais fora pra dentro. A tipo 1 é embaixo do EPR, mais perto da coroide. Existe uma subclassificação da tipo 1 que é a aneurismática, que é a antiga vasculopatia polipoidal, que é uma outra doença, que tem tendencia a ser unilateral, a alteração é mais perto do nervo, paciente não necessariamente é idoso. Atualmente tem se colocado na mesma classificação de neovascularização macular. A tipo 2 é entre o EPR e a retina neurossensorial, ela é a mais clássica, amis característica de DMRI, não a mais comum. A tipo 3 é dentro da retina. A origem do complexo é dentro da retina e ela faz anastomose com a coroide, é uma outra doença que é a angiomatose polipoidal (RAP). A localização é o mais fácil de ver no OCT.
A polipoidal você faz o diagnostico com marcadores do OCT, você tem um alto índice de especificidade. Quando você ver um DEP muito alto, mais estreito, chamado de DEP em polegar, ele é altamente especifico de polipoidal. Então paciente jovem, unilateral, lesão mais perto do disco e tem esse DEP em polegar, você pensa em polipoidal.Ela tem estrutura lá na coroide, o padrão ouro é a indocianina verde que vê bem as vasculaturas do coroide, é patognomônico! Você tem uma membrana, a coroide geralmente é mais espessa, juntando a espessura da coroide aumentada, o DEP em polegar, e tem uma alteração que é quando a membrana limitante externa cai. Esses sinais são altamente específicos de polipoidal, você não precisa da indocianina verde pra ter essa suspeita. 
A tipo 2 é a mais característica de DMRI. A tipo 3 que é a RAP, ela tem origem na retina, ele vai ter mais liquido dentro da retina, mas ele tem um complexo que vai migrando de dentro da retina pra coroide. Geralmente é um paciente bem mais idoso, o diagnostico é bem confuso com DMRI, mas a origem do processo na angio-OCT, a origem da neovascularização é dentro da retina. É um dos melhores exames pra você avaliar. 
Angiografia é um exame importante, está caindo um pouco em desuso. Ela te da uma informação incompleta. Te diz que a membrana está vazando, mas você não sabe quanto de liquido, aonde que está vazando, etc. pra DMRI ela não é um exame que eu prefiro fazer. Além dela dizer se tem ou não fluido, ela consegue quantificar quanto que está a espessura da retina, dizer aonde esta o fluido, isso o OCT. É um exame mais seguro porque não é contrastado. Quando só tinha a angiografia era o melhor que tinha. Você consegue classificar a localização da lesão, extra-foveal, justa-foveal e subfoveal. O padrão da alteração angiográfica você tem o padrão clássico e o oculto, e a delimitação bem definida ou mal definida. 
Sobre oculta e clássica pensa na localização. A oculta esta abaixo do EPR, pensa que a angiografia é um exame que avalia a vascularização da retina, você injeta o contraste lá e tudo que extravasa vai brilhar. Tudo que é bloqueado por alguma coisa vai ficar hipofluorescente. O EPR é uma monocamada de células pigmentares, quando ele é integro, ele bloqueia a fluorescência que vem da coroide, porque você injeta no vaso. Você vê melhor a retina exatamente por isso. então se tem uma estrutura que esta embaixo do EPR e você injeta contraste, essa estrutura não vai fluorescer porque tem o EPR na frente, ela é uma membrana oculta, você vê sinais indiretos de que possa ter uma membrana, mas você não vê a membrana. Quando a membrana está em cima do EPR, perto da retina externa, essa membrana brilha, você vê exatamente a delimitação dela, essa é a membrana clássica, mas não é a mais comum. PROVA! A oculta tipo 1 você tem os vasos embaixo do EPR e a clássica que é a tipo 2 que você tem os vasos entre o EPR e a retina neurossensorial, a oculta você vai ter sinais indiretos, você pode ter um DEP fibrovascular, você pode ter alterações da retina de origem indefinida, você nãos abe de onde está vindo o vazamento. E na clássica você vai ter uma hipofluoresência na lesão, então você consegue visualizar a lesão propriamente dita. E se ela lesão está em atividade você tem um aumento da fluorescência, então ao longo dos anos você vai tendo um aumento da fluorescência, em intensidade e tamanho. A lesão com 1 minuto, ela fluoresce, mas é pequena, a com 5, 6 minutos, é uma lesão que aumentou de tamanho e que brilha mais. 87% é oculta de DMRI, e 13% é a clássica. 
Sobre formas graves: a forma grave da DMRI seca é a atrofia que a gente chama de atrofia geográfica. Que é quando você tem perda parcial ou total da retina externa e do EPR. Você vai ver exposição dos vasos da coroide em alguns casos, e em outros casos você vê exposição escleral, em casos avançados. Você tem perda de fotorreceptores, perda da retina externa como um todo. Hiperpigmentação você vai ter lesão do EPR, e alteração pigmentar. E a forma grave da DMRI exsudativa é a presença da membrana. 
Você pode ter uma atrofia só da retina externa, que é mais precoce, e você pode ter uma atrofia da retina externa e do EPR que é mais tardia. E aí tem um nome pra isso. existe uma área de atrofia importante na região da fóvea. Existe um halo que é um tom diferente. Quando você faz a autofluorescência você avalia a vitalidade da célula. Tudo que é atrofia fica hipoautofluorescente. Tudo que é célula em sofrimento, que produz lipofuccina, vai ficar hiperfluorescente. Tudo que está preto é pigmento ou atrofia. 
Classificação de OCT temos a RORA e a ORA. A ORA é atrofia da retina externa, mais inicial. E aí pode ser completa e incompleta. Se foi toda a retina externa e só sobrou o EPR aí é completa. Se você vê que a retina externa vai e volta, tem área que tem e tem área que não tem, você chama de incompleta. E a RORA que é o EPR e a retina externa, tem atrofia de tudo. A RORA completa não tem mais nada de nada, e a RORA incompleta você vai ver áreas que tem um pouco mais de retina externa, o EPR é um pouco mais preservado, as vezes aquela hiper transmissão é mais heterogênea, quando ela é muito homogênea já não tem mais EPR, aí é RORA completa. Quando não tem tanta retina externa, mas a hiper transmissão é mais heterogênea aí você chama de RORA incompleta. Esse estudo foi feito mais pra tentar prever nas drogas alguma coisa a ser feita, mas é uma classificação que eles vão ter basicamente a mesma visão. 
Outros marcadores: a DMRI não é só feita de drusas, tem outros marcadores principalmente na OCT que podem determinar situações desfavoráveis. Nem drusa e nem membrana que vai dizer que o paciente vai evoluir de forma ruim. O primeiro marcador é SIRE (neovascularização macular não exsudativa). Que eles chamam como se fosse uma elevação regular superficial do EPR. É um EPR que não tem um descolamento, mas existe uma irregularidade dele. Você faz OCT, não tem fluido. Mas se você faz uma angio-OCT você encontra na coroide um complexo neovascular, é como se ele tivesse iniciando. Ela não foi pra baixo do EPR ainda, você não vai tratar esse paciente. Era chamada de quiescente. Você tratar uma lesão que não está causando edema você pode evoluir pra atrofia, então ninguém sabe, não há um consenso. 
As drusas cuticulares são outros tipos de drusas que a gente encontra em paciente mais jovem, e elas são drusas de lâmina basal. Você vai ver drusas verdadeiras, que estão embaixo do EPR e tem conteúdo mais hiporrefletivo. E elas fazem um aspecto em código de barra na retina externa. Onde você tem mais pigmento que é mais espesso você vai ter hipo, e onde o EPR é mais fino você vai ter hiper. No fundo de olho ou quando você injeta o contraste você vê um céu estrelado. 12% dos pacientes que apresentam drusas cuticulares vão evoluir com DMRI exsudativa na vida mais idosa. E também tem associação com glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II. 
SDD são depósitos drusenoides subretinianos, essas são drusas falsas. Porque elas estão em cima do EPR. Antigamente eram chamadas de drusas reticulares. São depósitos que estão acima do EPR. No fundo de olho você vai achar que é uma drusa, mas quando fizer o OCT você vê que esta acima. Elas somem na angiografia. Essas drusas são mais triangulares, apiculadas, e elas estão muito perto da retina externa. Quando elas crescem, elas cutucam a retina externa, por isso tem uma chance maior de desenvolver atrofia no futuro. Então esses pacientes com depósitos drusenoides tem 18% mais chance de evoluir pra DMRI atrófica. Você pode chamar de pseudodrusa reticular, drusa reticular ou depósitos drusenoides.
Drusas calcificadas são drusas com depósitos de hidroxiapatita, então estão mais relacionadas a atrofia e DMRI seca e no fundo de olho a coloração é bem mais branca, em paciente um pouco mais idoso. E esses focos hiperrefletivos intraretinianos as vezes acontecem de ter degeneração das células de Muller, elas são células de estrutura, então os núcleos dela estão na nuclear interna, mas elas mandam prolongamentos pra limitante interna, externa, e ela está em toda a retina. Quando você tem atrofia dessas células, a retina perde a estrutura, então ela desaba um pouco, e aí você consegue ver esses pontos hiperrefletivos que não tem correspondência anatomia no fundo de olho. É um prognostico bem mais reservado, principalmentese ele já tratou.
As tubulações são quando a membrana limitante externa se envolve nela mesma. Você pode confundir com cisto intraretiniano. Se você olhar em volta da tubulação você vê um halo hiperrefletivo que é a membrana limitante externa. Ela é uma lesão sequelar, você não trata. O prognostico é reservado. É bem comum em pacientes que já tratou muito, que as vezes tem uma atrofia de retina externa bem importante, porque você está achando que é cisto e vem tratando, mas não é.
E temos o complexo hiperrefletivo que nada mais é do que uma fibrose ou então um sangue que acumulou e se organizou embaixo da retina, ou a membrana que fibrosou, não é uma estrutura neovascular, é um processo cicatricial. não é essa estrutura que causou esse fluido, ele também é sequela, você não o trata. Essas alterações são no OCT. 
Sobre o tratamento existe uma forma que a gente trata mesmo que é a exsudativa, que tem uma medicação que vai mudar o percurso da doença, melhorar e manter a acuidade visual do paciente, e existe a forma seca que a gente tenta prevenir o olho que está melhor. Então nos pacientes com atrofia geográfica e neovascularização macular que tem forma grave, você tenta na DMRI seca melhorar o outro olho, impedir que ele piore. E na DMRI exsudativa, na neovascularização você tenta melhorar a acuidade visual do paciente. 
Na DMRI seca a gente vai ter os anti oxidantes, e na DMRI exsudativa os agentes antiangiogênicos e as injeções intravítreas. Pra DMRI seca foram feitos dois estudos: areds e areds dois. Eles avaliavam os pacientes com DMRI seca e foram ver se a reposição de anti oxidante vai fazer com que esses pacientes tenham uma evolução melhor. Eles avaliaram a vitamina A, C, E e o Zinco que tem função moduladora e ajuda na conversão da vitamina A em pigmentos fotossensíveis. Ele separou em 4 categorias de DMRI: sem DMRI, DMRI inicial, DMRI intermediaria e avançada, avaliando sempre alteração de fundo de olho e acuidade visual. A categoria 1 que ele chamou de sem DMRI você tinha drusas bem pequenas ou não tinha drusas nenhumas. Aí ele contou de 5 a 15. Sem anormalidade de pigmento, e o outro olho era igual ou melhor. Na categoria 2 que é DMRI leve, você vai ter varias drusas pequenas ou uma ou mais drusa intermediaria, ou drusa ausente com alteração de pigmento. Alteração de pigmento pode ou não ter, e o outro olho é igual ou categoria 1. A categoria 3 é dividida em 3A que é a moderada você vai ter 3 intermediarias ou 1 drusa grande. A alteração pigmentar você vai ter ou não, mas se tiver, ela não envolve o centro da macula. e o segundo olho vai ser categoria 1 ou 2. A 3b é igual só que o segundo olho tem uma acuidade visual menor do que 20/32, ou ele é olho único, ou ele teve um trauma, teve cicatriz de toxo, é qualquer coisa que não seja DMRI. E a 4A que é DMRI avançada, o outro olho vai ser categoria 1, 2 ou 3A e na B também. A questão é o segundo olho que vai ter DMRI avançada, seja ela atrofia geográfica com acometimento do centro da macula ou uma membrana neovascular. E o 4B ele vai ter o segundo olho com acuidade menor do que 20/32, mas não é DMRI avançada, não é atrofia geográfica e nem atrofia de coroide. Categorias 3 e 4 são pacientes que tem DMRI moderada com o outro olho com outro problema ou DMRI grave em um olho. Na categoria 2 você tem drusas intermediarias sem alterações pigmentares.
Isoladamente o anti oxidante e o zinco reduzem perda visual em categorias 3 e 4. Mas associados eles têm uma redução ainda maior. nos pacientes sem DMRI e DMRI inicial não teve associação do risco. Pensando nas contraindicações eles fizeram o areds 2. O primeiro objetivo dele era testar o ômega 3, se ele iria ter algum benefício e a adição de zeaxantina e luteína em substituição a vitamina A, e diminuíram as doses de zinco porque causavam muita anemia. Ômega 3 tem função de preservação dos vasos, função no filme lacrimal, etc. e aí os pacientes que tinham a luteína e a zeaxantina tiveram uma redução do risco. Essa formula reduziu o risco de progressão da DMRI em 20-25% em 5 anos e retardou a perda de visão dos pacientes categorias 3 e 4. Então os que tem benefício são pacientes com DMRI intermediaria em um ou dos olhos ou paciente categoria 4.
O tratamento da exsudativa são com os agentes anti angiogênicos que revolucionaram o tratamento da DMRI. Você conseguiu ter estabilização da acuidade visual e ate melhora em alguns casos. Você tem que avaliar a presença do fluido, se eu tolero ele, e aí você regula se continua injetando ou se você para. O fluido sub EPR ninguém sabe da onde vem, mas o intrarretiniano e supra retiniano tem papel bem definido. O subretiniano tem um papel mais bem definido na doença tipo 1, tem um fator protetor, atua como isolante da retina externa, pode estar levando a suporte trófico, levando a neuroproteção daquela retina. Ele é mais susceptível a VEGF, mas você deixar um pouco de fluido não está associado a visão ruim. Isso se a visão melhorou, se não melhorou, você vai continuar injetando. Já o intrarretiniano é mais da tipo 2 e 3, e ele é mais severo, mais grave. Está dentro da retina, você não tolera esse fluido, você trata pra eliminar completamente esse fluido. Tem mais associação com descolamento do epitélio pigmentado, e tem um prognostico um pouco pior, então ele é mais associado a perda severa da visão. Na duvida injeta ate secar. A angiogênese é um processo normal, mas existe a angiogênese patológica. Esse VEGF aumenta a permeabilidade vascular, faz com que o liquido extravase pra dentro ou pra baixo da retina. 
Protocolos de tratamento: você vai fazer a dose de carregamento, você injeta mensalmente ate secar ou até você julgar que não vai secar mais. As 3 primeiras doses a maioria dos pacientes seca, você faz 3 doses com intervalo de 4-5 semanas, sem nem examinar direito. Um mês depois da 3ª dose você avalia o paciente de novo, repete OCT, se ainda tem fluido, você injeta de novo mensal. Basicamente você injeta mensal até você secar todo fluido, ou então se ele vier 2 meses seguidos com a mesma quantidade de fluido, sem modificação nem na quantidade de fluido e nem na acuidade visual. Aí você considera que você terminou a dose de carregamento, aí você vai pra dose de manutenção. Nela você tem 3 protocolos: um é o reativo ou QRN que você só vai injetar quando você tiver fluido novamente, você vai aumentando os intervalos e vai esperando ele reclamar que está com a visão ruim, ou aparecer fluido na OCT. O treat and extend que é o padrão ouro, ele é proativo, você trata e expande, toda vez que ele vem ao consultório ele recebe uma injeção, independente se tem liquido ou não. É tratar e extender. Depois de 4 semanas da última injeção ele vem ao consultório, tem liquido? Não, eu injeto e mando ele voltar depois de 6 semanas. Ai depois de 6 semanas ele volta, faço outra OCT, tem liquido? Não, eu injeto e mando ele voltar daqui 8 semanas. Aí ele volta daqui 8 semanas, não tem liquido, eu injeto e mando ele voltar daqui 10 semanas. Ai depois de 10 semanas, não tem liquido ele volta em cada 12 semanas. Ai a cada 12 semanas ele vai receber uma injeção, tendo liquido ou não. Se no meio do caminho aparece o fluido você volta pra trás. O protocolo fixo é bimestral, ele vem a cada 2 meses e vai injetar. No pro RENATA você pode parar de injetar, você só vai injetar quando o fluido aparecer. Mas você vê o paciente a cada 8-12 semanas. 
Sobre as drogas disponíveis: em 2006 existia uma droga pra tratamento de CA colorretal intravenoso, aí foram estudar essa droga e viram que ela tinha beneficio intravítreo, mas nunca colocaram isso na bula, ela foi usada como off label, que é um anticorpo completo. Eles depois fizeram o ranibizumab que chama lucentis e aprovaram essa droga em bula pra tratamento intravítreo. O avachim é off label até hoje, então não tem interesse financeiro na liberação dessa droga porque é da mesma empresa. Em 2013 outro laboratório fez uma molécula sintética que chama VEGFtrap, ela é muito especifica pro VEGF A, B e fator de crescimento placentário. É uma moléculamais especifica. E em 2019 foi aprovado o brolucizumab. Ele é um fragmento de anticorpo de cadeia única, é muito mais leve. E aí ele consegue entregar mais moléculas por dose por ele ser mais leve. a vantagem do brolucizumab é que ele dura mais tempo, você fica mais tempo sem injeção. Enquanto o VEGFtrap é mais leve.