aula 1 CONTROLE DE QUALIDADE fisico quimico

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HISTÓRICO DO CONTROLE DE QUALIDADE
Síntese da uréia, em 1828 - Início da síntese de várias substâncias de ação farmacológica comprovada por experimentos em animais
Declínio do uso de extratos de plantas e de animais no tratamento das doenças
Início do desaparecimento das boticas
Transformação em indústrias, produzindo os medicamentos antes da prescrição
Surgimento das primeiras grandes empresas farmacêuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith Kline (meados do século XIX)
.Nascimento da Indústria Farmacêutica 
 (continuação)
2. Produção em escala semi-industrial
Identificação com um nome, rótulo e embalagem
Visita de promoção médica, exaltando as qualidades e benefícios dos medicamentos
Surgiram materiais impressos promocionais que deram origem aos dicionários de especialidades farmacêuticas 
Desenvolvimento de operações de fabricação novas e mais complexas, ausentes nas farmácias
Necessidade de maior duração dos medicamentos/ preparação não era única / aguardando prescrição na prateleira 
.Nascimento da Indústria Farmacêutica 
 (continuação)
Problemas: qualidade do produto não era a esperada; modificações em seu aspecto e propriedades em função do tempo e condições do armazenamento falta de estabilidade 
Realização de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de estabilidade
Exigências de desenvolvimento e produção cada vez mais rigorosas, pelas autoridades sanitárias e empresas fabricantes
1938, descoberta de vários antibióticos.
1940 a 1950 - aumento na produção de antibióticos, iniciada pela penicilina - eficácia comprovada em seres humanos em 1941. 
 São produzidos principalmente: 
 - Estreptomicina (tuberculose), 
 - Cloromicetina (febre tifóide), 
 - Aureomicina (pneumonia), 
 - Terramicina (bactérias gram positivas e gram negativas).
Fatos Mundiais sobre Medicamentos
.Nascimento da Indústria Farmacêutica 
 (continuação)
Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnológico do setor farmacêutico. 
 - Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o resto do mundo precisava ter a sua própria produção. 
 - Necessidade de medicamentos para tratar o grande número de feridos e manter as tropas em áreas onde poderiam existir doenças tropicais. 
Em apenas três anos as empresas norte-americanas, em consórcio com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em quantidade suficiente para atender a demanda militar.
.Nascimento da Indústria Farmacêutica 
 (continuação)
1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952 a Clorpromazina 
Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na posição ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral
Primeira metade do século XX - sintetizado um grande número de fármacos novos
À partir da década de 50 - grande desenvolvimento analítico - uso de instrumentos, dispondo-se de métodos analíticos suficientemente precisos, exatos, sensíveis, específicos e reprodutíveis para o controle físico, químico e microbiológico da qualidade de um produto.
CLORPROMAZINA
Antecedentes / Origem das Boas Práticas de Fabricação
Comprometimento da qualidade dos medicamentos que estavam no mercado, problemas que levaram a tragédias - responsável o fabricante, não garantiu a qualidade dos seus produtos
Fatos ocorridos relacionados a qualidade e segurança dos medicamentos:
1937 - 107 mortes por intoxicação em massa com um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos. Substituído na fórmula, a Glicerina que estava em falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que tenham sido realizados os testes de segurança e atoxicidade necessários. FDA considerou o fabricante responsável. 
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
1967 – intoxicação em massa em crianças que sofriam de epilepsia e eram controladas com cápsulas de 100 mg de Fenitoína em um hospital na Austrália. 
 - Fabricante havia substituído o diluente Sulfato de Cálcio por Lactose devido a falta no mercado. Níveis sangüíneos do medicamento voltaram ao normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o produto com o diluente original. 
 - Autópsias das vítimas revelou que os níveis sangüíneos do fármaco haviam subido para mais de 45 mcg por mililitro.
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
Os dois casos (1937 e 1967) mostram a importante relação entre a composição qualitativa e quantitativa de um produto e sua qualidade, segurança e eficácia.
A substituição dos excipientes deve ser precedida dos estudos necessários para não por em risco a saúde e a vida dos pacientes.
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras mudanças relacionadas com estrógenos. A investigação demonstrou que as cápsulas estavam contaminadas com estrógenos. 
 Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos fabricados alternados). 
 - O resultado da análise do controle da qualidade era satisfatório incluindo o teor de vitaminas.
 Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos para evitar a contaminação cruzada. 
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de tireóide, alguns deles hospitalizados. 
- As autoridades sanitárias constataram dois tipos de salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireóide importada
total de bactérias encontradas > que um milhão/g (coliformes)
fonte da contaminação - tireóide em pó desengordurada importada, com mais de 30 milhões de bactérias por grama, a maior parte delas da flora fecal
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um paciente perdeu a visão e outros mais sofreram graves lesões nos olhos que comprometeram seriamente a sua visão. 
A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica como responsável, porque este produto por conter antibióticos de amplo espectro e um esteróide, não continha conservantes. O fabricante considerou que a presença de antibióticos e o baixo conteúdo de água eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano. 
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que 47 apresentaram elevada contaminação por Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro abaixo: 
 
Quantidade de N.º de bactérias por
bisnagas	 grama
 
 9	 20 - 200	
 11	 200 - 2000	
 27	 > 2000
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação 
 1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa em um hospital nos EUA. 
- Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recém-nascidos continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias e Pseudomonas.
 
 1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de uma solução umidecedora para lentes de contato.
- Medicamentos no mercadorelacionados com esta linha de produtos, eram produzidos em condições precárias e por pessoal não capacitado. 
1959 / 61– Epidemia de focomelia por Talidomida (4.000 – 10.000 casos no mundo, com 15% de mortos) 
Marco Histórico da Farmacovigilância
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que estabelecia requisitos especiais para a fabricação de medicamentos e que pode ser considerada o início das intituladas GMP – Good Manufacturing Practices. 
Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o medicamento. 
1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços tecnológicos e científicos na área da indústria farmacêutica, ela foi denominada Current Good Manufacturing Practices
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 1969 - 22ª Assembléia da OMS, pela Resolução WHA 22.50, recomendada a primeira versão do Esquema de Certificação da Qualidade dos Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral do Esquema.
 1975 - foram aprovados pela Resolução WHA 28.65 uma versão revisada do Esquema de Certificação e do documento das Boas Práticas de Fabricação.
Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação)
 BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal pelos países do MERCOSUL, com a recomendação de que qualquer atualização da norma seria aceita pelos 4 países.
 - A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter adotado a última versão preparada pelo 32º Comitê de Peritos, aceita pela Assembléia Mundial da OMS. 
 
 Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e controle que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos de fabricação e de garantia da qualidade para cada produto fabricado. 
 Deveriam realizar um número suficiente de testes de controle para verificar se as operações de processamento, fabricação e embalagem permitiam alcançar os requisitos de qualidade.
Atividades do Controle de Qualidade
Controle de qualidade
é uma medida adotada por organizações de diferentes segmentos em todo mundo para definir padrões em procedimentos, políticas e ações, de maneira uniforme. É um sistema que considera o grau de satisfação do consumidor, acionistas, funcionários, fornecedores e sociedade, como um todo.
Gestão e infra-estrutura
O laboratório, ou a organização da qual faz parte, deve ser uma entidade legalmente autorizada a funcionar e possa ser considerada legalmente responsável.
Controle de documentos
O laboratório deve estabelecer e manter procedimentos para controlar e revisar todos os documentos ( tanto os gerados internamente como provenientes de origem externa ) que fazem parte da documentação da qualidade. Deve-se estabelecer e estar disponível facilmente, uma lista mestra para identificar o estado da versão atual e da distribuição de documentos.
Registros
O laboratório deve estabelecer e manter procedimentos para a identificação, coleção, indexação, recuperação, armazenamento, manutenção, eliminação e acesso a todos os registros da qualidade e técnico-científicos.
Pessoal
O laboratório deve ter pessoal suficiente com formação, treinamento, conhecimento técnico e experiência necessária para as funções atribuídas.
Instalações
As instalações do laboratório devem ser de tamanho, construção e localização adequados. 
Estas instalações devem ser projetadas para atender as funções e operações que são realizadas. As salas de repouso e descanso devem ser separadas das áreas de laboratório. Os vestiários e os banheiros devem ser de fácil acesso e adequados para o número de usuários.
Rastreabilidade
O resultado de uma análise deve ser rastreável, se for o caso, a uma substância de referência primária.
Todas as calibrações ou qualificações de instrumentos devem ser rastreáveis a materiais de referência certificados e a unidades SI (rastreabilidade metrológica)
Recebimento de Amostras
é importante que as amostras sejam de quantidade suficiente para permitir, se requerido, repetições dos ensaios
Registro de Análise
O registro de análise é um documento interno para ser usado pelo analista para registrar informações acerca da amostra, os procedimentos de ensaios, cálculos e os resultados das análises. Pode ser completado com os dados brutos obtidos na análise.
Validação de procedimentos analíticos
Todos os procedimentos analíticos empregados para análise devem ser adequados para o uso a que estão destinados. Isto é demonstrado pela validação. A validação também serve para estabelecer critérios de aceitação para os ensaios de proficiência do sistema que são empregados para a verificação do procedimento analítico antes da análise.
Ensaios
A amostra deve ser analisada de acordo com o plano de trabalho do laboratório depois de completar os procedimentos preliminares.
Avaliação de resultados dos ensaios
Os resultados dos ensaios devem ser revisados e avaliados estatisticamente depois de completar todos os ensaios para determinar se são mutuamente consistentes e se cumprem com as especificações usadas, quando aplicável.
Laudo de análise
Um laudo de análise deve ser preparado para cada lote de uma substância ou produto
Amostras retidas
As amostras devem ser retidas de acordo com o que estabelece a legislação ou por quem iniciou a solicitação de análise. Deve haver quantidade suficiente de amostras retidas para permitir que sejam feitas pelo menos duas re-análises. As amostras retidas devem ser mantidas em sua embalagem final.