Resumo Metabolismo energético cardíaco

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BBPM III – 20/03/21
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Metabolismo energético cardíaco
Digestão, mobilização e transporte de gorduras.
VIA METABÓLICA - β-Oxidação de ácidos graxos
· É preciso considerar o momento metabólico em que essa via é ativada
· A beta oxidação ocorre quando há a prevalência da insulina na circulação (no estado alimentado) sinalizando uma via imprescindível para o aporte energético 
Prevalece insulina
· Principais gorduras da dieta TAG (glicerol + 3AG
1. Sais biliares emulsificam as gorduras da dieta no intestino delgado formando micelas mistas facilita a ação de lipases
2. As lipases intestinais degradam os TAG
3. Os AG e outros produtos da digestão são absorvidos pela mucosa intestinal (enterócitos) e convertidos em TAG (ressintese de TAG)
4. Os TAG são incorporados com colesterol e apolipoproteinas, nos quilomicrons (são um tipo de lipoproteína que alcança o sistema linfático e circulatório sanguíneo)
5. Os quilomicrons (são recobertos por capa proteica de APOCII) movem-se pelo sistema linfático e pela corrente sanguínea para os tecidos 
6. A lipase lipoproteica (enzima ativa nas células endoteliais) ativada por apoC-II nos capilares converte TAG em AG e glicerol 
7. Os AG entram nas células 
8. Os AG são oxidados como combustíveis ou esterificados novamente para armazenamento 
Ao chegar nos capilares, a apoC-II faz a ligação entre o QM e a lipase lipoproteica (LPL) (enzima presente de forma constitutiva na parede dos vasos), ativando essa enzima, que converte os TAG em ácidos graxos livres (AGL) e glicerol. Esses lipídios simples são absorvidos pelas células de tecidos. No tecido muscular cardíaco, eles estimulam o metabolismo aeróbico. No tecido adiposo, são reesterificados, ou seja, formam-se novamente os TAG, que são estocados no citoplasma dos adipócitos
· AG livres são associados a albumina sérica (por serem gordura com cauda apolar) para transportar eles 
· TGL nunca circula livre na circulação, ele está sempre dentro de QM.
· O glicerol liberado a partir dos TAGs é utilizado pelo fígado para produzir glicerol-3-P que pode entrar tanto na glicólise como na gliconeogenese por oxidação da dihidroxicetona-P
· Os AG alcancam as células pela circulação e são internalizados por transportadores específicos nas mm celular 
· Os transportadores internalizam as gorduras 
· A insulina favorece o armazenamento dos AG livres 
· Conforme o tipo celular, temos que: adipócito (armazenamento dos AG ressintese de TAG). Miócito ou cardiomiocito (liberação de ATP + CO2 sinalizando que a molécula é destinada como combustível energético)
Prevalece glucagon
· Glucagon antagônico a insulina sinaliza que a beta oxidação também ocorre no jejum
· O tipo celular de adipócito – sensível (receptores proteicos de mm) a ação do glucagon e da adrenalina (sinalizam o jejum)
· Há resposta intracelular pela proteína Gs (estimulatória) gera eventos de transdução de sinais que é a adenilato ciclase
· AMPc é um segundo mensageiro que ativa a cascata de PKA que fosforila moléculas alvo (perilipina (forma uma barreira ao redor da gotícula de gordura) + HSL)
· Perilipina fosforilada desloca a CGI (ativação) e ela ativa a TAGlipase (ATGL) que tem como substrato o TAG
· Há liberação dos produtos: diacilglicerol e AG
· HSL concomitantemente. Ao ser fosforilada se associa a perilipina fazendo com que a proteína HSL (lipase sensível a hormônio) tenha acesso ao interior da gotícula de gordura. HSL se associa ao diaceilglicerol liberando MAG + AG livre 
· MAG (monoacilglicerol) é alvo da MGL (mag lipase). Tudo isso com intuito de otimizar a liberação de AG livres 
· AG possuem transportadores para que atravessem a mm lipídica e atinjam a corrente sanguínea
· AG associados a albumina são direcionados para as células alvo 
· O cardimiócito vai receber, por meio de um translocador de mm, os AG
· A beta oxidação alimenta o ciclo do acido cítrico e a cadeia respiratória liberando os produtos pobres em energia (CO2 + agua) e produzindo ATP
· Por meio da LIPOLÍSE são obtidos os produtos finais: glicerol + AG
· AG impulsionam o metabolismo cardíaco visando o suprimento energético 
Por que o coração prefere ácidos graxos se a via glicolítica é universal e também ocorre no coração?
O coração apesar de realizar a via glicolítica ou glicólise, a primeira enzima da via – a HEXOQUINASE – apresenta menor afinidade pelo açúcar.
A quebra dos ÁCIDOS GRAXOS – é mais “rentável” energeticamente, pois a cauda hidrocarbonada fornece mais moléculas de ACETIL-CoA e COENZIMAS direto para o ciclo de Krebs e cadeia respiratória.
· A BETA OXIDAÇÃO OCORRE NA MATRIZ MITOCONDRIAL!
ETAPAS DA BETA-OXIDAÇÃO: PROCESSAMENTO DOS AGL = LANÇADEIRA DE CARNITINA
Para o coração
Para o aporte energético do coração, os ácidos graxos mais importantes são aqueles de cadeia média e longa, ou seja, de 16 carbonos ou mais.
- Estimula a oxidação de ácidos graxos de cadeia longa (16C) e muito longa (18C).
LEHNINGER: Os ácidos graxos com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou menos entram na mitocôndria sem a ajuda de transportadores de membrana. Aqueles com 14 carbonos ou mais, que constituem a maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta ou liberados do tecido adiposo, não conseguem passar livremente através das membranas mitocondriais – primeiro, eles precisam passar pelas três reações enzimáticas do ciclo da carnitina.
· Após chegarem aos miócitos, os AG livres passam por processamento antes de serem lançados na mitocôndria, pois os AGL não consegue atravessar nenhuma das barreiras mitocondriais.
· A lançadeira é uma proteína que favorece a comunicação entre diferentes espaços celulares (citossólico/ intermembrana/ matriz mitocondrial)
· Os AGL ao adentrarem o citossol sofrem modificação adição de CoA-S isso faz com que a porção polar com a modificação favoreça a oxidação de AG de cadeias longas e muito longas 
· Então, precisamos de uma ativação de um pool de Coenzima A, que prepara o AGL para entrar na mitocôndria. Quando o AGL é ativado, ele se torna Acil-CoA, que é então reconhecida na primeira barreira da mitocôndria
· Para ser internalizado, o Acil-CoA precisa passar por um translocadora. O nome dessa proteína transmembrana na mitocôndria é CAT 1 (carnitina acil transferase, que é sinônimo de carnitina palmitoil transferase, CPT).
· Ao AGL é incorporado o SCoA
· O pool de coenzima-A faz com que as dispensas de ATP acabam modificando o AGL que vira acilCoA graxo 
· acilCoA graxo é o substrato para a enzima carnitina aciltrasnferase I (CAT-1 ou CPT-1) para AG de cadeia longa ou muito longa
· Ela reconhece o acilCoA graxo como substrato e adiciona o grupo CoaSH para o citossol e marcar esse AG com a carnitina
· Na mm mitocondrial interna há um transportador transmembrana que faz com que o complexo marcado com carnitina alcance a matriz e passe a ser alvo da CAT-2
· CAT-2 tem a função de regenerar a carnitina –ela marca novamente o AG com S-CoA fazendo com que ela seja reconhecida para passar pela via metabólica de beta oxidação 
· É uma forma molecular de internalização do AG que chega no citossol, sofre modificação por SCoA é reconhecido pela CAT-1 passa por processamento de marcação com carnitina e é reconhecido pela CAT-2 regenerando a carnitina no circuito. Ela fica livre para marcar outro AG
· a carnitina irá voltar para o citosol, primeiro passando pelo transportador da membrana mitocondrial interna e depois passando livremente pela membrana mitocondrial externa, ficando novamente disponível no citosol para iniciar um novo ciclo, chamando de circuito da carnitina.
O Acil-CoA é a molécula de AGL ativada, pois a mitocôndria só consegue internalizar esse tipo de molécula. Lá dentro, serão geradas futuramente várias moléculas de Acetil-CoA. Logo, podemos afirmar que o Acil-CoA é fonte de Acetil-CoA.
A CAT1 é a primeira barreira. Ela é um dos poucos translocadores com ação enzimática – a CAT1 incorpora o Acil-CoA, libera o CoA e fica só o Acilcarnitina, entrando no espaço intermembrana. Isso é importante pois a carnitina é uma moléculamóvel que transita facilmente pelas membranas mitocondriais. 
O segundo transportador CAT2 só reconhece a molécula quando está na forma de Acil-carnitina. Na mitocôndria, a carnitina já não tem mais papel, ou seja, ela só serve para marcar a molécula para a internalização. 
Então, dizemos que a CAT2 tem papel inverso em relação à CAT1, pois CAT2 é uma transferase que retira a carnitina e coloca o CoA, formando novamente o Acil-CoA, que gerará várias moléculas de Acetil-CoA.
Dentro da mitocôndria oxidação
LEHNINGER: Conforme observado anteriormente, a oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três etapas. Na primeira etapa (betaoxidação), os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetilCoA, começando pela extremidade carboxílica da cadeia acil-graxo.
Na beta oxidação, são removidos 2 carbonos de cada vez na forma de acetil-CoA. Para que ocorra essa remoção, são necessárias 4 enzimas, sendo que a primeira enzima (acil-CoA-desidrogenase) só irá exercer sua função se houver na molécula o grupo CoA e a última enzima (tiolase) é a responsável por marcar a molécula remanescente para continuar no ciclo e perder, novamente, 2 carbonos
PALMITOIL
O palmitoil-CoA (16C) um tipo de ácido graxo não essencial (organismo consegue sintetizar, não precisa de fonte exógena), e que, muito comumente, chega no coração para o aporte energético, por isso ele é um modelo de estudo.
· A palmitoil-CoA é um AG de cadeia longa (16C) que serve como fonte energética para diferentes tecidos e órgãos pool de AGL
· É o equivalente ao acilcoa graxo gerado na matriz mitocondrial finalizado pela CAT-2
· Essa molécula passa por 4 etapas enzimáticas 
· No ciclo do PALMITOIL: Já que são 16 carbonos, serão feitos 8 ciclos e, logo, serão formados 8 Acetil-CoA. Além disso, serão formadas 7 moléculas de FADH2 e 7 de NADH.
Importante
1. ACIL-COA DESIDROGENASE (1° ENZIMA)
2. ENOIL COA HIDRATASE 
3. B HIDROXIACIL-COA DESIDROGENASE 
4. TIOLASE 
A CoA é a forma ativa do ácido pantotênico. Esse ácido é a vitamina B5 que precisamos ingerir na dieta, uma vez que nosso organismo não tem rota de síntese nem meios de estocagem
O Ciclo de Lynen ou ciclo da beta oxidação circuito de 4 reações enzimáticas encurtando o acil-CoA graxo
Considerações sobre as enzimas
· Essas enzimas participam conjuntamente do ciclo da beta oxidação cuja finalidade é remover, ao final a acetil-coa e a molecula incurtada do AG que a originou
· Ao final teremos como produtos acetil-CoA e molécula de AG encurtada 
· 1° e 3° enzimas atuam em distúrbios da via do metabolismo de lipídios ao final dessas duas etapas coenzimas FAH2 e NADH são liberados, respectivamente.
· Para cada molécula de acetil coa gerada, há 1FAH2 + 1NADH sendo gerados
· O esqueleto carbônico de 16C vai para 14C (os pontos de clivagem são de 2C-2C)
· Se fosse um AG com 20C 10 Acetil CoA seriam liberadas
· NADH + FAH impulsionam a cadeia respiratória otimizando a obtenção de um saldo energético mais favorável para as funções cardíacas do que outro combustível energético 
OBS: No coração, a lançadeira malato-aspartato é a mais ativa. Relembre o mecanismo de funcionamento dessa lançadeira, pois se houver glicose circulante, o coração realiza tanto a beta oxidação de AGL quanto a respiração aeróbia. 
SALDO ENERGÉTICO DA BETA OXIDAÇÃO: 108 ATP (106 ATP!)
Explicação do saldo energético
· Houve gasto de 2ATP necessários para a ativação no citossol antes de iniciar o circuito da carnitina
· As coenzimas contribuem ao estimular a cadeia transportadora de elétrons. Para cada cadeia de FAH2 gerada há o equivalente a 1,5ATP formado durante a cadeia respiratória 
· Para cada NADH gerado no ciclo da beta oxidação há 2,5ATP que contribuem para a cadeia transportadora de elétrons 
· 4 ATPS são obtidos para o encurtamento a cada 2C na molécula de AG
· Para cada volta do ciclo de Krebs há 10ATPS gerados
· Para uma molécula com 16C há 7 ciclos de beta oxidação pra obter 8 moléculas de acetilCoA
A cada ciclo de beta-oxidação, tem-se a liberação de um Acetil-CoA. Ele é metabolizado no ciclo de Krebs, gerando três moléculas de NADH + H⁺, um FADH2 e um ATP. Tem-se como exemplo o ácido palmítico, o qual possui 16 carbonos e, como saldo energético, após beta-oxidação e ciclo de Krebs, apresenta 106 ATPs. Com suprimento energético grande e reservas abundantes no organismo, a via de beta-oxidação é, portanto, essencial ao funcionamento cardíaco
Importante considerar que:
Suplementação de L-Carnitina para queima de gordura: A suplementação para um indivíduo sedentário com maus hábitos alimentares não influencia em nada na queima de gordura. Por si só, a L-carnitina não promove lipólise (via que precisa ser acionada para queima), ela só facilita o aporte energético. Para indivíduos sedentários, ela não vai garantir nada. Para indivíduos com prática regular de atividade física, a suplementação pode estimular o metabolismo aeróbio, pois também está presente no músculo esquelético.
Exercícios
1. As células endoteliais contribuem para a digestão de gorduras 
2. O cérebro é capaz de realizar a beta oxidação para produção de energia no jejum
3. A apoC-II faz a ligação entre o QM e a lipase lipoproteica (LPL) ativando essa enzima, que converte os TAG em ácidos graxos livres (AGL) e glicerol
4. Acil-CoA é fonte de Acetil-CoA.
5. A formação de acil-CoA por meio da reação de AGL + CoenzimaA ocorre na matriz mitocondrial
6. A carnitina é importante por ser uma molécula móvel que transita facilmente pelas membranas mitocondriais, além de marcar o acil para a internalização na mitocôndria. Após isso ela perde seu papel.
7. CAT-2 tem o mesmo papel que a CAT-1 porém em locais diferentes da mitocôndria 
8. Para obtenção de Acil-CoA há gasto de ATP pela CAT-1 no citossol
9. A vit B12 é essencial para o ciclo da beta oxidação cardíaca 
10. Ao final das etapas regidas pelas enzimas 1 e 3 da beta oxidação FAH2 e NADH são liberados
	1. 
	v
	2. 
	f
	3. 
	v
	4. 
	v
	5. 
	f
	6. 
	v
	7. 
	f
	8. 
	f
	9. 
	f
	10. 
	v
	11. 
	
Justificativas
2. Cérebro é incapaz. Ele utiliza os corpos cetônicos, derivados da acetil-CoA e da acetoacetil-CoA produzidas pela beta-oxidação hepática dos ácidos graxos.
5. A reação ocorre antes de entrar na mitocôndria. Ela ocorre justamente para que o AGL possa entrar na mitocôndria passando pela barreira mitocondrial que só reconhece Acil-CoA
7. A CAT2 é uma transferase que retira a carnitina e coloca o CoA, formando novamente o Acil-CoA, que gerará várias moléculas de Acetil-CoA. Enquanto a CAT-1 coloca a carnitina no acil e retira o CoA.
8. A CAT-1 funciona na mm mitocondrial externa e serve para adicionar a carnitina para que a molécula de acil entre na mitocôndria. Ela não adiciona a CoA. A reação com AGL + Coenzima A ocorre no citossol antes de passar pela CAT-1
9. A vit B5 forma a CoA, que é a forma ativa do ácido pantotênico. Esse ácido é a vitamina B5 que precisamos ingerir na dieta, uma vez que nosso organismo não tem rota de síntese nem meios de estocagem. A CoA é a vitamina B5 ativada. 
Responda as questões:
I. Qual a importância dos sais biliares para a absorção de gordura?
Os sais biliares são produzidos no fígado, armazenados na vesícula biliar e liberados no intestino após uma refeição gordurosa. Esses sais biliares são compostos anfipáticos/anfifílicos (possuem uma parte hidrofílica e outra hidrofóbica) que atuam como detergentes biológicos, pois emulsificam as gorduras da dieta, convertendo-as em micelas mistas de sais biliares e TAG. As micelas são estruturas esféricas enriquecidas com gordura. Elas separam a gordura em pequenas partes e só com a formação dessas micelas é que as enzimas conseguem atuar (por exemplo, a enzima que atua no lúmen intestinal é a lipase pancreática, que desdobra as micelas mistas e faz com que o enterócito consiga ampliar a absorção dos ácidos graxos e das próprias micelas, pois existem translocadores que conseguem fazer com que as micelas adentrem no enterócito)II. CAT-1 está na mm mitocondrial externa e a CAT-2 na interna?
A CAT-1 está presente como proteína intermembranar da mm mitocondrial externa. CAT-2 é uma proteína dentro da matriz mitocondrial.
III. Explique o saldo energético da beta oxidação 
 
 
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Metabolismo energético cardíaco
 
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igestão, mobilização e transporte de gorduras.
 
VIA METABÓLICA 
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β
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Oxidaηγo de αcidos graxos
 
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É preciso considerar o momento metabólico 
em que essa via é 
ativada
 
·
 
A beta oxidação ocorre quando há a 
prevalência da insulina na circulação (no 
estado alimentado) sinalizando uma via 
imprescindível para o aporte energético 
 
 
 
Prevalece insulina
 
 
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Principais gorduras da dieta 
à
 
TAG (glicerol 
+ 3AG
 
 
1.
 
Sais biliares
 
emulsificam as gorduras da 
dieta no intestino delgado formando 
micelas 
mistas
 
à
 
facilita a ação de lipases
 
2.
 
As lipases intestinais degradam os TAG
 
3.
 
Os AG e outros produtos da digestão são 
absorvidos pela mucosa intestinal
 
(enterócitos)
 
e convertidos em TAG 
(ressintese de TAG)
 
4.
 
Os TAG são incorporados com colesterol e 
apolipoproteinas, nos 
quilomicrons
 
(são um 
tipo de lipoproteína que alcança o sistema 
linfático e circulatório sanguíneo)
 
5.
 
Os quilomicrons (são recobertos por capa 
proteica de 
APOCII)
 
movem
-
se pel
o sistema 
linfático e pela corrente sanguínea para os 
tecidos 
 
6.
 
A lipase lipoproteica
 
(enzima ativa nas 
células endoteliais
)
 
ativada por apoC
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II
 
 
nos capilares converte TAG em AG e glicerol 
 
7.
 
Os AG entram nas células 
 
8.
 
Os AG são oxidados como combustíveis ou 
esterificados novamente para 
armazenamento 
 
 
Ao chegar nos capilares, a apoC
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II faz a ligação 
entre o QM e a lipase lipoproteica (LPL) (enzima 
presente de forma constitutiva na parede dos 
vasos), ativando essa enzima
, que converte os TAG 
em ácidos graxos livres (AGL) e glicerol. Esses 
lipídios simples são absorvidos pelas células de 
tecidos. No tecido muscular cardíaco, eles 
estimulam o metabolismo aeróbico. No tecido 
adiposo, são reesterificados, ou seja, formam
-
se 
n
ovamente os TAG, que são estocados no 
citoplasma dos adipócitos
 
 
 
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AG livres são associados a albumina sérica 
(por serem gordura com cauda apolar) para 
transportar eles 
 
·
 
TGL nunca circula livre na circulação, ele está 
sempre dentro de QM.
 
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O glicerol 
liberado a partir dos TAGs é 
utilizado pelo fígado para produzir glicerol
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P que pode entrar tanto na glicólise como na 
gliconeogenese por oxidação da 
dihidroxicetona
-
P
 
·
 
Os 
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G alcancam as células pela circulação 
e são 
internalizados por transportadores 
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ecíficos nas mm celular
 
 
·
 
Os transportadores internalizam as gorduras 
 
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A insulina favore
ce
 
o armazenamento dos 
AG livres 
 
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Conforme o tipo celular, temos que: 
adipócito (armazenamento dos AG 
à
 
re
s
sintese de TAG). Miócito ou 
cardiomiocito (liberação de ATP + 
CO2 
sinalizando que a molécula é destinada 
como combustível energético)
 
 
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Metabolismo energético cardíaco 
Digestão, mobilização e transporte de gorduras. 
VIA METABÓLICA - β-Oxidação de ácidos graxos 
 É preciso considerar o momento metabólico 
em que essa via é ativada 
 A beta oxidação ocorre quando há a 
prevalência da insulina na circulação (no 
estado alimentado) sinalizando uma via 
imprescindível para o aporte energético 
 
 
Prevalece insulina 
 
 Principais gorduras da dieta  TAG (glicerol 
+ 3AG 
 
1. Sais biliares emulsificam as gorduras da 
dieta no intestino delgado formando micelas 
mistas  facilita a ação de lipases 
2. As lipases intestinais degradam os TAG 
3. Os AG e outros produtos da digestão são 
absorvidos pela mucosa intestinal 
(enterócitos) e convertidos em TAG 
(ressintese de TAG) 
4. Os TAG são incorporados com colesterol e 
apolipoproteinas, nos quilomicrons (são um 
tipo de lipoproteína que alcança o sistema 
linfático e circulatório sanguíneo) 
5. Os quilomicrons (são recobertos por capa 
proteica de APOCII) movem-se pelo sistema 
linfático e pela corrente sanguínea para os 
tecidos 
6. A lipase lipoproteica (enzima ativa nas 
células endoteliais) ativada por apoC-II 
nos capilares converte TAG em AG e glicerol 
7. Os AG entram nas células 
8. Os AG são oxidados como combustíveis ou 
esterificados novamente para 
armazenamento 
 
Ao chegar nos capilares, a apoC-II faz a ligação 
entre o QM e a lipase lipoproteica (LPL) (enzima 
presente de forma constitutiva na parede dos 
vasos), ativando essa enzima, que converte os TAG 
em ácidos graxos livres (AGL) e glicerol. Esses 
lipídios simples são absorvidos pelas células de 
tecidos. No tecido muscular cardíaco, eles 
estimulam o metabolismo aeróbico. No tecido 
adiposo, são reesterificados, ou seja, formam-se 
novamente os TAG, que são estocados no 
citoplasma dos adipócitos 
 
 
 AG livres são associados a albumina sérica 
(por serem gordura com cauda apolar) para 
transportar eles 
 TGL nunca circula livre na circulação, ele está 
sempre dentro de QM. 
 O glicerol liberado a partir dos TAGs é 
utilizado pelo fígado para produzir glicerol-3-
P que pode entrar tanto na glicólise como na 
gliconeogenese por oxidação da 
dihidroxicetona-P 
 Os AG alcancam as células pela circulação 
e são internalizados por transportadores 
específicos nas mm celular 
 Os transportadores internalizam as gorduras 
 A insulina favorece o armazenamento dos 
AG livres 
 Conforme o tipo celular, temos que: 
adipócito (armazenamento dos AG  
ressintese de TAG). Miócito ou 
cardiomiocito (liberação de ATP + CO2 
sinalizando que a molécula é destinada 
como combustível energético)