Parkinson - Quimica Farmaceutica

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Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
 
 
 
 
{Sintomas} 
Tem início quase imperceptível sensação de cansaço ou 
mal estar no fim do dia, caligrafia menos legível com 
tamanho diminuído, lapsos de memoria dificuldade de 
concentração e irritabilidade, dores musculares, 
diminuição dos movimentos e permanência de mais tempo 
na mesma posição, tremor apresenta-se de forma 
rítmica (4-6 ciclos por seg que desaparece durante o 
sono), rigidez muscular ao longo de toda a gama de 
amplitude de movimento e bradicinesia (dificuldade em 
levantar-se de uma cadeira baixa, sair de automóveis e 
virar-se na cama). 
20% dos pacientes desenvolvem tardiamente demência. 
 
{Fisiopatologia} 
Produção de movimentos -> circuito motor complexo 
entre os gânglios da base e o córtex cerebral. Dopamina 
é o principal neurotransmissor desse circuito. Na doença 
de Parkinson a produção de dopamina está reduzida. 
 
Dopamina é o principal neurotransmissor desse circuito, 
com a perda de 80% da dopamina no tecido estriado, os 
sintomas tornam-se aparentes. Desequilíbrio entre os 
níveis de dopamina e acetilcolina. 
Via nigroestriatal – muito importante para movimentação 
(cheia de neurônios dopaminérgicos), na doença de 
parkinkson ocorre a perda dessa vida dopaminérgica 
nigroestriada. 
 
 
 
 
 
Produção da dopamina 
Acontece dentro do neurônio, ela é produzida a partir da 
tirosina ou fenilalanina (que pode se transformar em 
tirosina) -> captada por via metabólica por hidroxilação -
> transformada em dopa -> enzima dopadexcarbosilase -
> então transforma dopa em dopamina -> a dopamina é 
armazenada na vesícula pelo transportador VMAT2 -> 
com o influxo de cálcio -> migração da vesícula 
dopaminérgica p/ superfície -> se funde -> libera 
dopamina na sinapse nervosa. 
Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
A dopamina liberada na sinapse ela pode ser recaptada 
para dentro do neurônio usando o transportador DAT ou 
também o transportador NET. A medida que é receptada 
é armazenada dentro da vesícula novamente (ou pode 
ser metabolizada) o metabolismo envolve a MAO e a 
COMT. Isso no que diz respeito ao neurônio pré sináptico. 
No neurônio pós sináptico (ideal) a dopamina liga-se ao 
receptor pós sináptico ocorrendo um efeito respectivo 
na célula. 
Existem também captações pós sinápticas onde a 
dopamina passa para dentro do neurônio sem auxilio de 
receptor (OCT1, OCT2, ENT e OCT3). 
A metabolização ocorre pela COMT ou MAO -> sendo 
destruída. 
Em um paciente que tem pouca dopamina, cada molécula 
que for destruída é uma molécula a menos. Ou seja a ideia 
a bloquear essa destruição. Mas em um paciente com 
Parkinson, a ideia é concentrar mais a dopamina na fenda 
sináptica e que ela consiga fazer a sua ação. 
{Etiologia} 
❃ Parkinsonismo primário: toxinas (MPTP-opioide), 
agrotóxicos, herbicidas, estresse oxidativo proveniente 
do metabolismo dadopamina, fatores genéticos. 
❃ Parkinsonismo secundário: medicamentos causados 
por antagonistas dopaminérgicos (são reversíveis), 
fenotiazinas, haloperidol, olanzapina, risperidona, 
metoclopramida, ariosclerótico (lesões vasculares e 
oclusão de pequenos vasos cerebrais profundos que 
irrigam os núcleos da base e pós encefalite viral. 
Estresse oxidativo – estresse crônico, problemas 
inflamatórios relacionados a flora intestinal, a própria 
produção e degradação da dopamina leva a uma 
progressiva perda neuronal (é esperada ao 
envelhecimento) a cada década de vida perde-se 13% dos 
neurônios dopaminérgicos. 
O extresse oxidativo pode acontecer por 2 vias, a química 
(A) e uma enzimática (B). 
A - dopamina quando é produzida depois é metabolizada, 
esse metabolismo pode ser químico – através de vias 
oxidativas transformar em semiquinonas -> as 
semiquinona se converte em quinona -> tudo a partir de 
radicais livres de oxigênio (ROS) -> quanto mais rápida a 
adegração da dopamina mais rápido o ROS -> formação 
de neuro melanina. 
B – na via enzimática, usando a MAO -> FAD + agua -> 
liberação de FSD reduzido e amônia o produto da reação 
é amônia *liberação de amônia no cérebro -> liberação 
também de peroxido de hidrogênio *cada dopamina 
produzida produz peroxido de hidrogênio* -> catalse é 
uma enzima para reduzir o peróxido, mas em um 
processo oxidativo há uma falta de catalase. 
 
{Tratamento} 
Não farmacológico: apoio de grupo, exercícios diários, 
nutrição adequada. 
Farmacológico: precursor da dopamina, agonistas 
dopaminérgicos, inibidores da MAO-B, inibidores da COMT, 
anticolinesterásicos. 
Cirurgia. 
O tratamento farmacológico para Parkinson consiste no 
controle sintomático via restituição de dopamina 
principalmente atraves da administração de seu 
precursos L-DOPA, do uso de inibidores da MAO ou 
COMT. 
Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
 
Dentro do SNC é possível inibir a degradação da dopamina 
que é formada através da inibição da MAO-B e da COMT, 
ainda usando agonistas para receptores D1 e D2. A maior 
parte dos receptores responsáveis pela coordenação 
motora, são receptores D2. Problema: não temos 
fármacos seletivos D2. 
❃ Terapia dopaminérgica: aumento da síntese de 
dopamina cerebral, estimulo da liberação de dopamina nas 
sinapses, agonistas dopaminérgicos, diminuição da 
recaptação de dopamina, diminuição do catabolismo. 
 
{AUMENTO DA SINTESE DE DOPAMINA 
CEREBRAL} 
Dopamina não atravessa a barreira hemato encefálica > 
precisa de precursor (tirosina ou levodopa). 
Dopa-descarboxilase: fígado, coração, pulmões e rins, 
então no cérebro. Com isso a levodopa é 
preferencialmente convertida a dopamina 
perifericamente. 
A levodopa no cérebro sofre descarboxilação > 
convertida em dopamina (necessário neurônio 
dopaminérgico suficiente para conversão) > é comum que 
a levodopa perca a sua eficácia devido a insuficiência de 
neurônios, não há conversão de levodopa e dopamina só 
no cérebro, tem também no sistema periférico, o 
problema é na administração da levodopa que é 
convertida em dopamina fora do cérebro. A conversão 
precisa ser central. 
A dopamina perifericamente ativa o sistema simpático 
levando a: 
Efeitos adversos: indisposição gástrica, taquicardia, 
arritmia, queda da PA, cefaleia, midríase, euforia, insônia, 
sensação de pressão no peito, tosse, rouquidão, coriza, 
etc. 
{INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE 
PERIFÉRICA} 
 
*falsos substratos da enzima 
Quando a levodopa é administrada, cerca de 99% são 
convertidos em dopamina perifericamente, causando 
náuseas e hipotensão. 
Funcionam como falsos substratos da enzima, na sua 
porção periférica permitindo maior entrada de L-dopa no 
SNC. Permitem diminuir até 75% da dose de L-dopa 
necessária.. 
 
Levodopa entra na BHE pelo transportador, encontra a 
dopa descarboxilase central e é convertida em dopamina.. 
Enquanto isso, a carbidopa é servida de isca para dopa 
descarboxilase periférica -> não tendo a conversão de 
dopamina periférica. 
O problema é que para converter levodopa em dopamina 
é necessário neurônios dopaminérgicos, chega um 
momento da doença em que a quantidade de neurônios é 
baixa -> conversão menos eficiente. É comum com a a 
evolução da doença perder essa eficácia. 
Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
❃ RENAME 2013: levodopa + bensezarida e levodopa + 
carbidopa. 
{INIBIDORES DA CATECOL O-
METILTRANSFERASE (COMT) PERIFÉRICA} 
Duas enzimas metabolizam levodopa e dopamia -> MAO e 
COMT. Quando a levodopa é administrada, cerca de 99% 
são convertidos em dopamina perifericamente. 
O uso dos inibidores da DCAA mínima o problema da 
conversão, porém existe a atividade da COMT. O objetivo 
é inibir a enzima para aumentar a ração de levodopa que 
chega ao cérebro. 
 
A inibição da COMT periférica impede o desvio de L-dopa 
para outros metabólicos. 
A inibição da COMT central impede a destruição da 
dopamina já formada (semelhante a inibição da MAO). 
 
A COMT gera a enzima catechol-O-methyl-transferase 
e é eliminada. 
Quando um catecol entra na enzima, ele é reconhecido 
peo magnésioe é alinhado para que a metila seja 
transferida. Descobriu-se que o grupo 3,5-DNC é um 
grupo inibidor dessas enzimas. Os inibidores da COMT 
precisam ter esse grupo funcional (3,5-DNC). 
{Fármacos} 
Essas estruturas são reconhecidas nas enzimas, pela 
presença de catecol e estruturas parecidas com a 
dopamina. 
❃ Entacapona: meia vida curta, administrado junto com 
levodopa. É um fármaco periférico, é associada para 
impedir a destruição da levodopa perifericamente. 
 
❃ Tolcapona: meia vida linga (2/3x dia). Inibição central 
e periférica. Impede a destruição da dopamina no 
cérebro. Uso mais restrito a pacientes que toleram mais 
os sinais psiquiátricos e é preciso fazer um 
monitoramento hepático. 
 
EAS: náuseas, hipotensão, sonhos vívidos, confusão e 
alucinações. 
RENAME: entacapona 200mg cp e tolcapona 100mg cp. 
 
{AGONISTAS DOS RECEPTORES DA DOPAMINA} 
São agonistas dos receptores dopaminérgicos. A 
dopamina diferencia os receptores entre si pela rotação 
das cadeias laterais. 
❃ Agonistas tipo-aporfina (derivado opioide): agonista D1 
e D2. Sua estrutura possui a estrutura da dopamina junto. 
Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
❃ Agonista tipo-ergot (derivados indólicos): 
bromocriptina, agonista parcial D2 e D3. Usado também 
como inibidor da prolactina, doses de 10 a 20mg; 
cabergolina, agonista total D2 e parcial D3 e D4. 
 
Pramipexol (estrutura sintética): inibidor de prolactina, 
aumento da dopamina inibe a produção de prolactina. 
 
Limitação: falta de seletividade! 
 
Podem ser uteis no tratamento avançado com L-dopa; 
fármacos atualmente disponíveis não são seletivos; tem 
meia vida maior que a levodopa, porem mais EAS 
psiquiátricos e náuseas, uteis em população jovem que 
melhor tolera os EAS, usualmente administrado em co-
terapia com baixas doses de levodopa. 
 
❃ Amantadina: antiviral usado para influenza, parece 
alterar a liberação de dopamina no estriadp; tem 
propriedades anticolinérgicas e bloqueia os receptores do 
glutamato (NMDA); efeitos modestos e tratamento 
realizado no inicio da doença como co-adjuvante. 
 
{INIBIDORES DA MAO-B} 
Impedir a destruição da dopamina já formada. A MAO-B 
é uma enzima contendo cofator flavina-adenosina-
dinucleotídeo (FAD) localizada na membrana mitocondrial 
externa. Substratos principais: dopamina, serotonina, 
norepinefrina, tiramina e triptamina. 
 
O FAD é composto por uma cisteina, riboflavida (vitamina) 
e ADP. A parte da flavina é importante para que a enzima 
funcione, ativando o grupo amina para que ele possa ser 
atacado pela água. 
 
O nitrogênio reage com o núcleo tricíclico do FAD e fica 
temporariamente ligado, essa ligação é desfeita e o N sai 
na forma de imino (carbono dupla N), essa forma é muito 
mais reativa em relação ao NH2, então quando o grupo 
nitrogenado deixa o FAD é nesse momento que a água 
ataca o C do grupo imino > formando um dipolo. O que era 
nitrogenado passou a ser carbonilado. 
{MAO-A & MAO-B} 
A MAO-A e MAO-B são semelhantes, porém o poro de 
entrada da MAO-B é um pouco maior e comporta mais 
substratos. 
Basicamente a estrutura da MAO-B comporta um pouco 
mais de substratos do que a MAO-A. 
MAO-A: relacionada com depressão e ansiedade; 
MAO-B: relacionada com Parkinson e Alzheimer. 
❃ Clorgilina: seletiva a MAO-A, ação irreversível, 
atividade antidepressiva, aumenta níveis de noradrenalina 
e serotonina, efeito colateral – hipertensão. 
❃ Moclobemida: seletiva a MAO-A, ação reversível, 
atividade antidepressiva, não causa hipertensão, efeitos 
antissintomaticos suaves em DP. 
❃ Selegilina: seletiva a MAO-B, ação irreversível, 
utilizada na terapia de PD, inibição de MAO-A e atividade 
Acadêmica Maria Beatriz @biawtiful 
 
antidepressiva em altas doses, não causa hipotensão, 
neuroproteção frente ao MPTP, efeitos 
simpatomiméticos relacionados a metabólitos de 
metanfetamina. 
❃ Resagilina: seletiva a MAO-B, ação irreversível, 
utilizada na terapia de DP, IMAO-B mais potente que 
selegilina, não apresenta efeitos simpatomiméticos. 
{INIBIDORES IRREVERSIVEIS DA MAO-B} 
IMAO irreversíveis podem apresentar uma serie de 
efeitos colaterais indesejáveis no sistema nervoso 
central como: insônia, irritabilidade, agitação, hipomania, 
supressão do sono. Tabem disfunções cardiovasculares 
(hipotensão ortostática) ou distúrbios sexuais. 
Os fármacos são: selegilina, pargilina, ladostigil e rasagilina. 
A ligação tripla impede que o nitrogênio ao reagir com o 
FAD desligue a estrutura posteriormente da sua 
estrutura. 
{TERAPIA ANTICOLINÉRGICA} 
Presença de 5 subtipos de receptores muscarínicos no 
estriado. Atividade não esclarecida totalmente. Possuem 
atividade modesta na DP, usados em inicio de tratamento 
ou como co-adjuvantes na terapia dopaminérgica. 
Antagonistas muscarínicos