14 β-lactâmicos farmaco

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Laís Sena e Thaís – Medicina FTC 2020.2 
 
 
 
 
Existem inúmeros alvos nas bactérias que são 
susceptíveis aos fármacos com o objetivo de: 
 Impedir sua multiplicação, como os 
bacteriostáticos; 
 Destruir as bactérias, como os 
bactericidas. 
 
Antibióticos β–lactâmicos 
Existem 04 classes desses antibióticos e muitos 
medicamentos dentro dessas classes. São 
elas: penicilinas, cefalosporinas, 
carbapenemos e monobactâmicos. Essas 
classes têm em comum a presença de um 
anel beta-lactâmico. 
Penicilinas 
Em 1928, Alexander Fleming descobriu a 
penicilina. 
 
 
 
Os fármacos dessa classe apresentam o 
ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em 
comum. Em cima dessa molécula são feitas 
as alterações que geram as penicilinas de 
outras gerações. 
 
 O anel β–lactâmico é essencial para a 
atividade de todos os antibióticos β–
lactâmicos. Contudo, algumas bactérias 
apresentam a penicilinase, o que as torna 
resistentes a maioria das penicilinas. Essa 
enzima quebra o anel penicilinico e sem ele 
a molécula não tem quase nenhuma 
atividade antibiótica. 
 Evolução das penicilinas 
 
As primeiras penicilinas (G e V) não 
apresentavam resistência a penicilinase, o 
que as deixava sem efetividade com 
relação as bactérias que apresentassem 
essa enzima. Além disso, a penicilina G tinha 
baixa absorção via oral. 
Anel penicilinico 
 
 
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As penicilinas desenvolvidas posteriormente, 
como a meticilina, oxacilina, cloxacilina e 
dicloxacilina eram resistentes a ação 
enzimática da penicilinase. 
 Classificação da penicilinase 
 
 
 
 
 
 
 
Quando se fala de fármacos de 2ª, 3ª e 
ademais gerações estamos falando 
literalmente sobre fármacos que foram 
desenvolvidos depois de outros (o de 
terceira foi desenvolvido depois do de 
segunda e etc). Só que para ser considerado 
um fármaco de uma nova geração ele tem 
que acrescentar alguma característica a 
classe. 
As primeiras penicilinas 
Elas eram sensíveis ao ácido, o que não 
permitia que elas fossem administradas via 
oral. No ambiente ácido do estômago, o 
próton do HCl atacava a carbonila e abria o 
anel. 
 
Elas não são ativas em bactérias gram-
negativas porque não conseguiam 
atravessar a dupla camada desses 
micróbios. Além disso, as bactérias resistentes 
possuíam β-lactamase que agia como o 
ácido atacando a carbonila e abrindo o 
anel. 
 
Nesse sentido, com o objetivo de melhorar 
esse fármaco os pesquisadores foram 
fazendo alterações na molécula. 
 
 Penicilinas ácido-resistentes 
Importantes para o tratamento por via oral. 
Eles adicionaram na cadeia lateral um grupo 
eletrofílico (que atrai elétrons), assim o 
elétron da carbonila, que antes era atacado 
pelo ácido, foge pra região eletrofílica 
deixando essa carbonila desinteressante 
para o ácido estomacal intergair. Assim foi 
reduzida a afinidade química do ácido pela 
carbonila. 
 
 
 Penicilina β-lactamase resistente 
(antiestafilocócica) 
 
Antes 
Depois 
 
 
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Os pesquisadores adicionaram ao radical da 
molécula grupamentos químicos volumosos, 
porque assim a enzima não consegue ter 
acesso (literalmente) ao anel β-lactamico. 
 Penicilina β-lactamase e ácido 
resistente 
Foram adicionados grupamentos volumosos 
e eletrofílicos (juntaram as duas ideias). 
 
 Penicilinas de amplo espectro 
(aminopenicillinas) 
Os pesquisadores descobriram que as 
penicilinas, até então, não tinham 
hidrofilicidade suficiente para atravessar as 
membranas dessas bactérias. Dessa forma, 
eles adicionaram grupamentos químicos 
capazes de aumentar o caráter hidrofílico 
da cadeia lateral. 
 
 Associação das penicilinas com 
inibidores da β-lactamase 
 
Os pesquisadores juntaram duas moléculas: 
uma que tinha efeito antibiótico e outro que 
era inibidor da β-lactamase. Assim, eles 
aumentavam a sobrevida química dos 
antibióticos que seriam degradados pela 
enzima anteriormente. 
 
Como podemos perceber, as estruturas 
químicas das penicilinas são parecidas com 
as dos inibidores da β-lactamase. Isso ocorre 
porque como a enzima cliva o anel β-
lactâmico, os cientistas desenvolveram uma 
molécula com essa característica mas que 
funcionasse como inibidor. Assim, quando a 
enzima se liga a essa molécula para clivar, a 
molécula trava a enzima inibindo-a (eles 
possuem uma afinidade maior com a enzima 
que a penicilina). 
 
Dúvida: Se o ácido clavulônico é apenas um 
inibidor da β-lactamase e não um 
antibiótico, porque foi observado esse efeito 
de redução pequena do nº de bactérias? 
Resposta: Por conta da semelhança 
estrutural e química. Embora ele não seja um 
antibiótico, sua estrutura é bastante 
parecida com a das penicilinas, essa 
 
 
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semelhança química é suficiente para que a 
β-lactamase confunda as duas moléculas, 
mas não é suficiente para que o ácido 
clavulânico atue na enzima alvo da 
penicilina (transpeptidase) porque sua 
afinidade com ela é baixíssima, então 
acaba com muitas poucas bactérias. 
 Ação antibiótica prolongada: Sais de 
penicilina de baixa solubilidade 
 
Esses sais se solubilizam com dificuldade no 
tecido intramuscular, de modo a formar 
reservas que vão sendo liberados 
lentamente. 
 
Cefalosporina 
Descoberto em 1945 pelo profº Giuseppe 
Brotzu, isolado da Cephalosporium 
acremonium. Cefalosporina C (Newton e 
Abraham, 1953) possuíam um amplo 
espectro de ação e eram resistentes à ação 
da pinicilinase estafilocócica. A partir de 
1961 a molécula base da cefalosporina foi 
descoberta - ácido 7-aminocefalosporâmico 
(7-ACA). 
Ao longo dos anos os pesquisadores 
realizaram modificações em alguns radicais: 
Modificações em R1: Espectro de ação, 
Estabilidade às β-lactamases, Afinidade da 
molécula pelo alvo 
Modificações em R2: Aumento da meia vida 
 
Exemplos 
 Cefalosporinas de primeira geração 
 
 Cefalosporina de segunda geração 
 
(Penicilina pura) 
 
 
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 Cefalosporina de terceira geração 
 
 Cefalosporina de quarta geração 
 
 
Resumo da evolução das gerações. Na 
quarta geração conseguiu estabilizar 
 Cefalosporina de quinta geração 
 
(ceftobiprole) 
 
 
Evolução das gerações. Cefasolin tem 
excelente atividade antibactericida contra 
estafilococus áureos sensível a meticilina. 
Conforme as gereções foram aumentando 
foi-se acrescentando algumas coisas, até 
que a quinta geração consegue ter ação 
antibiótica nas bactérias mais comuns, e são 
as únicas com capacidade antimicrobiana 
contra Staphylus áureos resistentes à insulina. 
*quanto mais retardamos a introdução de 
antibióticos de uma geração nova, mais 
tempo de garantia a gente tem. 
Monobactâmicos e Carbapenemos 
 Carbapenemos 
Produzido por Streptomyces cattleya. Possui 
espectro de atividade mais amplo que os 
outros β lactâmicos. P principal 
representante: Imipenem (administrado em 
combinação com a cilastatina - Inibidor de 
desidropeptidase tubular renal). Atividade 
contra microorganismos aeróbios e 
anaeróbios (Estreptococos, Enterococos, 
Estafilococos e Listeria). 
 Monobactâmicos 
Produzido por Chromobacterium violaceum. 
A principal representante: Aztreonam 
Atividade apenas contra gram negativos 
(semelhante aos aminoglicosídeos). 
Atividade contra enterobacterias e 
pseudômonas. Útil em pacientes alérgicos a 
penicilina. 
 Mecanismo de ação dos β lactâmicos 
 
 
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 Parede celular bacteriana 
 
Nas gram+ as β-lactâmicos estão na 
superfície da parede celular, nas gram-
negativas elas estão entre as duas 
membranas isso é importante porque 
quando o β-lactâmicos acessa o local de 
ação, esse local tem uma grande 
concentração de β-lactâmicos e isso 
dificulta sua passagem nas gram negativas.Outra coisa importante: a mureina é um 
polímero de peptídeoglicano, os monômeros 
se ligam de duas formas, uma ligação linear 
para aumentar a extensão da camada e 
uma ligação angular para aumentar a altura 
da camada. 
A síntese da parede celular das bactérias se 
inicia com a formação do monômero (um 
glicopeptídeo) que tem um açúcar e 
aminoácidos. Uma vez formado, ele precisa 
ser acoplado ao outro, o acoplamento linear 
acontece através de uma ligação entre 
carboidratos por meio da trasnglicosilação. 
Os resíduos de peptídeo contem 5 
aminoácidos de glicina, os últimos dois 
aminoácidos dessa ligação é a D-alanina. 
 
Transglicosilação: etapa que vai ligar um 
monômero e outro pelos açúcares 
 Biossíntese da parede celular 
bacteriana 
 
Transpepidação: vai ligar um peptídeo ao 
outro, essa ligação ocorre entre a glicina 5 
de um monômero com a D-alanina 4 de 
outro 
 
 
 
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Estrutura química de uma D-Ala D-Ala 
(estrutura parecida com a da penicilina). Um 
fármaco β-lactâmicos é similar à ligação de 
dois aminoácidos. 
 Reações adversas aos β-lactâmicos 
 Hipersensibilidade 
 Diarreia 
 Nefrite 
 Neurotoxidade 
 Toxicidade hematológica 
 Toxicidade catiônica 
 
Quando uma proteína humana se liga à esse 
betalactamico o nosso corpo vai entender 
que essa proteína está modificada e os 
anticorpos vão começar a atacar. 
 Mecanismos de resistencia aos 
antibioticos 
1. Bloqueio da entrada de antibióticos, 
alguns precisam de transportadores. 
2. Produção de enzimas que inativam os 
antibioticos 
3. Alteração do alvo molecular. 
4. Elas podem aentar a expressão de 
bombam de efluxo, que são os 
transportadores que jogam o 
antibiotico de dentro pra fora da 
célula. 
 
 Tipos de betalactamases 
 Classe A: Espectro ampliado – Destroem 
as penicilinas, algumas cefalosporinas e 
carbapenens 
 Classe B: Destroem todos os β-lactâmicos 
exceto Aztreonam 
 Classe C: Destroem as cefalosporinas 
 Classe D: Destroem a cloxacilina