Módulo 1 - Microbioma e Eixo intestino-cérebro - Dra. Maria do Carmo Passos

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Eixo Cérebro Intestino 
Microbiota nas Doenças 
Funcionais Intestinais
A importância do eixo 
Cérebro-Intestino-Microbiota
nas Doenças Funcionais
intestinais
Maria do Carmo Friche Passos
Curso Microbiota
Declaração de Conflitos de Interesse
Maria do Carmo Friche Passos
Prof. Associada Doutora FM/UFMG 
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a 
Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
- Sou conferencista e/ou consultor dos Laboratórios Aché, EMS, FQM, 
Mantecorp, Nestlé, Takeda, 
As doenças funcionais intestinais são muito prevalentes
Difícil entendimento de sua conceituação
O diagnóstico se baseia em critérios clínicos bem 
estabelecidos (Critérios de Roma + sinais de alarme)
A fisiopatologia ainda é desconhecida e muito 
provavelmente é multifatorial
 O tratamento é sintomático e os medicamentos utilizados 
são pouco superiores ao placebo.
ACG. Am J Gastroenterol 2017;97(Suppl.):S1
Introdução
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
Consensos de ROMA
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Estresse afeta a 
função GI
Motilidade
Refeições
Dor/Motilidade
Marcadores 
mioelétricos
Interação Cérebro/SNE
Hipersensiblidade Visceral
Mecanismos
Dor 
sensibilidade
Motilidade
SNC /SNE
Reatividade
autonômica
Hipersensibilidade 
visceral
19701950 1960 1980 2000
SII
Pós-infecção
2020
Marcadores
inflamatórios
SNC /SNE
Reatividade
autonômica
Estresse
Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais
H. pylori
1990
Hipersensibilidade 
visceral
Alteração 
da barreira 
epitelial 
l
Dismotilidade
SNE
Sinalização
Imune-
neural
Alteração da 
Microbiota
(Disbiose)
Fatores psicossociais
Estresse
Fatores 
GenéticosFisiopatologia dos 
DFGI
Dieta
Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, 2016
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Definição – Consenso Roma IV
Grupo de doenças classificadas por sintomas 
gastrointestinais relacionados com alguma combinação de:
• Distúrbio de motilidade
• Hipersensibilidade visceral
• Fatores psicossociais 
• Alteração da função imune da mucosa
• Alteração da microbiota do TGI
• Alteração do processamento do SNC
• Distúrbios Motores TGI
• Neuropatia entérica
• Alteração da microbiota
• Disbiose
•  permeabilIdade da 
mucosa
• Hipersensibilidade 
visceral
• Processamento alterado 
da percepção do SNC
• Distúrbios psicológicos
Gastroenterite 
aguda
História de abuso
Ev. Adv. Inicio da Vida
Alimentos
Estresse
Sintomas
Consultas
Outros fatores precipitantes:
Inflamação, alergia, bile
Mastócitos na SII Controle
Drogas
antibióticos
Lacy BE, et al. Gastroenterology 2016;150:1393-407
Síndrome do Intestino irritável
Fisiopatologia
Até que ponto funcionais?
Eixo
Cérebro intestino
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO
“Segundo Cérebro”
Conhecido desde o século XIX
* Bayliss y Starling 1899: Lei do Intestino
* Trendelemburg 1917: Peristaltismo in vitro
* Gershon 1967: Enteraminas ou 5-HT
produzida e dirigida ao TGI
* Anos 80: dezenas de mensageiros foram 
reconhecidos (neurotransmissores)
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Sistema Nervoso Entérico
Circuitos Neurais 
Integrados
 Biblioteca de 
programas
 Controle de Feedback 
 Reflexos
 Processamento da
informação 
Plexo Mioentérico (SNE)
rede de microprocessadores 
periféricos 
SNC = “computador central”
Sistema Nervoso Central
Drossman et al. Dig Dis Sci, 2001
Córtex pré-frontal
a- comportamento
frente aos sintomas;
b- memória da dor;
c- preocupações
Córtex víscero-sensitivo:
Percepção da dor
Giro cingulado anterior:
a- integração afetiva da dor;
b- relação com SNA
Tálamo:
Distribuição da informação
a- sistema límbico
b- córtex víscero-sensitivoEstímulos sensitivos
Periféricos
Neurotransmissores
Centros Cerebrais 
relacionados 
com DFGIs
Controle da Atividade Gastrointestinal
Neurotransmissores
(+) ACh
estimula a contração do mm liso
aumenta secreção
dilata os vasos
(-) NE
quase sempre é inibidora e oposta a ACh
(+/-) 5-HT (Serotonina)
95% da 5-HT corporal está no TGI. 
Existe 15 tipos de receptores 5-HT
Doenças Funcionais Gastrointestinais
CONTROLE DFGI
Mertz et al, Gastroenterology, 2006
Córtex frontal
Tálamo
Giro 
cingulado
anterior
Córtex
da
insula
Ativação do Giro Cingulado Anterior 
Doenças Funcionais Gastrointestinais
Dismotilidade
Hipersensibilidade
Visceral
M
i
c
r
o
b
i
o
t
a
DFGI
Eixo Cérebro-intestino
Fatores 
Genéticos
Neurotransmissores
Evolução dos conhecimentos
Dieta
Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais
ll
Lita Proctor
HMP
• A microbiota intestinal é complexa, diversa e ainda 
pouco compreendida.
• 40 trilhões de microrganismos - maioria bactérias –
cerca de 1000 diferentes espécies bacterianas.
• Vírus, archaeas, fungos e protozoários também estão 
presentes.
... Estas comunidades residem em delicada e 
mutualística correlação com as células epiteliais 
intestinais. 
A Microbiota Intestinal Humana 
Lacy EB, Spiegel B. Am J Gastroenterol 2019;14:1013.
Microbioma Hospedeiro
Ruan W. et al. Dig Dis Sci. 2020;65:695-705. 
Relação do microbioma com o hospedeiro
• O SNC está conectado ao intestino 
através de sistema nervoso 
entérico (200 a 600 milhões de 
neurônios).
• A microbiota intestinal parece capaz 
de interferir diretamente na 
estimulação da plasticidade 
cerebral/atividade motora e 
comportamental.
Microbiota Intestinal:
Desenvolvimento Cerebral
Douglas-Escobar M et al. JAM Pediatr 2013;176:374-9.
“Um órgão vital que interage com alimentos (fermentação...), com 
as células do sistema nervoso e com as célular imunológicas, nos 
protegendo contra patógenos (função de barreira)...”
“Um verdadeiro órgão, que se revela importante e fundamental no 
desencadeamento de inúmeras doenças...”
”As doenças funcionais gastrointestinais representam um excelente 
modelo para se estudar a microbiota intestinal.
Doré J. 5th World Congress on targeting Microbiota 2017
A Microbiota Intestinal Humana 
Eixo
Cérebro intestino
Microbiota
Kennedy PJ et al. World J Gastroenterol 2014;20:14105-25
Fisiopatologia das doenças Funcionais Gastrointestinais
Eixo Cérebro Intestino Microbiota
 Inflamação Intestinal
 Aumento do estresse oxidativo
 Aumento da produção de endotoxinas e outras biotoxinas
 Disfunção no metabolismo energético, síntese de 
nutrientes, atividade enzimática
 Aumento da permeabilidade intestinal 
 Alteração da motilidade digestiva
 Produção/síntese alterada de neurotransmissores
 Ativação imune
Mecanismos postulados
Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?
Clinical Gastroenterol Hepatol 2019;17:256-74.
Eixo Cérebro Intestino Microbiota
Alteração do eixo-cérebro 
intestino
Alteração da 
composição e da 
atividade metabólica da 
microbiota intestinal 
Ativação da 
imunidade da 
mucosa 
e inflamação
Aumento da 
permeabilidade 
intestinal e disfunção 
da barreira 
epitelial
Distúrbios 
sensoriais e 
motores
Distúrbios Funcionais GI
Dieta
Sais biliares
Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?
. Lee KN et al. World J Gastroenterol 2014; 20: 8886-97 
.
Barbara G. et al. Gastroenterology 2016:150:1205-18.
Como a microbiota intestinal poderia desencadear as DFGIs?
Microbiota humana modula a serotonina intestinal 
e a motilidade digestiva
Reigstad CS, et al. Neurogastroenterol Motil. 2016;28:1443-8.
Alteração da colonização após o nascimento: 
anormalidades do SNE e da motilidade intestinal
Uma alteração na colonização bacterianapode alterar 
definitivamente o SNE
 Anormalidade estrutural da rede mioentérica
 Alteração da função dos neurônios mioentéricos
 Alteração do padrão da motilidade do intestino 
delgado
Nezami et al. Gastroenterology. 2014;146:473-83.e3 
Bifidobacterium Dentium regula o transportador de serotonina intestinal 
via JNK e estimula a liberação de serotonina.
Melinda A. Gastroenterology 2018 - DDW 
• Vários produtos e metabólitos dos microrganismos parecem 
interferir/alterar a motilidade gastrointestinal através da 
modulação das vias serotoninérgicas (neurotransmissores?)
• Mudança nas vias da serotonina através da manipulação da 
microbiota intestinal representa um potencial tratamento 
futuro dos distúrbios da motilidade digestiva.
Disbiose e anormalidades do SNE 
e da motilidade intestinal
Guarner F et al. Nat Biotechnol. 2017 ;11:1511-8
Metabólitos bacterianos são potenciais ativadores das
células enterocromafins
Bellono NW, ey al. Cell 2017; 170:185-198
Microbiota provoca ativação imune em pacientes com SII 
De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379. 
Microbiota induz aceleração do trânsito 
e aumento da permeabilidade intestinal em pacientes com SII
De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379. 
Microbiota de pacientes com SII e ansiedade induz 
comportamento ansioso-like em camundongos
De Palma G et al. Sci Transl Med 2017; 9:379. 
Carroll IM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2012;24:521-30
Tap J et al. DDW, 2017; Gastroenterology. 2017;152:111-1
Microbioma intestinal de pacientes com constipação 
funcional e controles sadios
Lixin Zhu et al. Physiol. Genomics 2014;46:679-86
Willing BP et al. 2011 NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY 
Rome Foundation Committee. Gut. 2013; 62:159-76. 
Card T, et al. United European Gastroenterol J. 2018 ;6:1245-53. 
DFGIs Pós Infecciosas
DFGIs Pós Infecciosas
Eventos 
estressantes
(Disfunção HAP)
Infecção
Alteração da 
microbiota
intestinal
Predisposição
Genética
Fatores 
Psicossociais
(Abuso sexual, 
ansiedade)
Desinibição
SNC
Disfunção imune
Alteração da motilidade
Inflamação da mucosa
Cél. EC 5HT
Linf T Citotoxinas
inflamatórias
Doenças 
Funcionais 
Gastrointestinais
Patógenos relacionados às DFGIs-Pós Infecciosas
Spileer RC et al. Gastroenterology 2010;138: 1660-3
Barbara G, UEGW, Viena, 2019
Microbiota nas DFGI Pós Infecciosas
Barbara G, UEGW, Viena, 2019
Modelos animais das DFGI Pós Infecciosas
Aumento da permeabilidade intestinal na mucosa 
colônica de pacientes com SII-PI
A disbiose intestinal tem sido alvo de 
pesquisas em inúmeras doenças 
neuropsiquiátricas
• Autismo
• Depressão/Ansiedade
• TDAH
• Transtorno bipolar
• Esquizofrenia
• Doença de Parkinson
• Esclerose Múltipla 
• Alzheimer 
Como modular a microbiota intestinal?
Disbiose Eubiose
Dieta
Probióticos
Prebióticos
Simbióticos
Antibióticos
Transplante
fecal
Efeito da dieta com alto e baixo teor de fibras na 
composição, diversidade e função da microbiota
Gut Microbiota for Health, World Summit 2019
Makki K, et al. Cell Host Microbe. 2018;23:705-15.
Efeito da dieta com alto e baixo teor de fibras na 
composição, diversidade e função da microbiota
Como modular a microbiota intestinal?
Probióticos
Quigley EMM. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:333-44.
Efeito dos probióticos nas DFGIs
• Metanálises: estudos heterogêneos, utilização de 
diferentes cepas probióticas, quantidades administradas 
e duração do tratamento 
• Ford A, et al.: 35 estudos controlados avaliaram a eficácia dos 
probióticos versus placebo em 3.452 pacientes com SII. Resultados 
favoráveis aos probióticos (73,1% x 55,8%) NNT de 7. 
• Hod K, et al.: 11 estudos controlados e randomizados mostram que 
a curto prazo (entre 10 a 28 dias) a terapia probiótica é capaz de 
reduzir o tempo do trânsito intestinal.
Probióticos na SII
Ford AC, et al. Am J Gastroenterol 2014;109: S2-S6.
Hod K, Ringel Y. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30:89-97.
Dale HF, et al Nutrients. 2019;11(9).
• Cepas probióticas específicas de Lactobacilos e 
Bifidobacterim são capazes de promover a saúde 
humana. 
• Efeito comprovado na modulação da microbiota 
intestinal de pacientes com diversas doenças 
intestinais.
• Superior ao placebo em várias revisões sistemáticas.
Obrigada pela atenção
mcpassos@medicina.ufmg.br